Genomske promjene i molekularnih podtipova želučanog karcinoma u Asians

genomske izmjenama i molekularnih podtipova želučanog karcinoma u Azijata
apstraktne pregled, rak želuca (GC) je vrlo heterogena bolest, a to je drugi vodeći uzrok smrti od raka u svijet. Zajednička kemoterapije nisu vrlo učinkovit za GC, koje se često predstavlja kao uznapredovalim ili metastatskim bolesti pri dijagnozi. Mogućnosti liječenja su ograničene, a prognoza za napredno GCS je loša. Krajolik genomskih promjena u GCS je nedavno obilježena nekoliko međunarodnih programa rak genoma, uključujući i studije koji su bili usredotočeni isključivo na GCS u Azijata. Ove studije identificirati glavne ponavljaju vozač mutacija i pod uvjetom da novi uvid u mutacije heterogenosti i genetskog profila GCS. Analiza ekspresije gena podataka od strane azijske Cancer Research Group (ACRG) dalje nepokriveni četiri različita molekularne podtipova s ​​dobro definiranim kliničkim značajkama i njihovih križanja s djelotvoran genetskim promjenama na koje se ciljano terapijska sredstva su ili već postoje ili se klinički razvoj. U ovom članku ćemo pregledati projekt ACRG GC. Također ističemo implikacije genetskih i molekularnih nalaza iz raznih GC genomskih istraživanja s obzirom na razvoj preciznije dijagnoze i liječenja pristupi GCS.
Ključne riječi
rak želuca rak genoma Molekularna subtyping Heterogenost Onkogeni vozači Ciljana terapija Pozadina
rak želuca (GC) je četvrti najčešći karcinom i drugi vodeći uzrok smrti od raka u svijetu [1, 2]. Iako je incidencija GC je smanjen u razvijenom svijetu u posljednjih nekoliko desetljeća incidencija u zemljama u razvoju, posebno u azijskim zemljama, i dalje raste. Svake godine, gotovo milijun novih slučajeva dijagnosticira, a 72.000 ljudi umire od GC. Rak želuca u Kini sama račune za više od 40% svih novih slučajeva u svijetu, a smrtnost u Kini je nekoliko puta veći od svjetskog prosjeka [3-5]. Učestalost GC Predviđa se kontinuirano povećavati u sljedećih 40 godina u Kini kao stanovništvo stari.
Želučani karcinom pokazuju veliku heterogenost i drugačiji patobiologije preko zemljopisnim regijama, nacionalnosti i spola, koje će vjerojatno odražavaju različite etiologije koji dovode do razvoja GC [6, 7]. GC tradicionalno klasificira u dvije glavne histoloških podtipova, difuznu i crijeva, na temelju anatomskih lokacija na proksimalnom i distalnom želuca regijama, respektivno. Crijevna GCS su često povezane s Helicobacter pylori pregled infekcije, nezdrave prehrane i pušenja duhana, koji su uobičajeni u azijske zemlje u razvoju [7]. S druge strane, difuzna GCS obično je povezan s genetskih abnormalnosti [6]. Većina GC slučajeva u razvijenim zemljama dijagnosticira kao difuzne podtip, dok je u većini slučajeva u azijskim zemljama pripadaju probavnom podtip [6]. Heterogenost GCS dodatno se očituje nedostatkom univerzalno prihvaćenim mogućnosti liječenja u svijetu. Različite zemlje obično usvajaju različiti načini liječenja, a nekoliko klasifikacijske sheme za GCS su predložene [6, 7]. Pregled Tijekom posljednjih nekoliko desetljeća, napore na poboljšanju kliničkih ishoda za GC pacijenata, kao što su rano otkrivanje putem nacionalnog programa probira i radikalna kirurgija, poboljšali prognozu GC u Japanu i Koreji, gdje je učestalost visoka GC jamči da širom zemlje screening programa [6]. Trenutno, kompletna kirurška resekcija predstavlja jedini mogući ljekovito za liječenje u ranoj fazi GCS. Međutim, većina GC bolesnika dolazi s naprednim bolesti u vrijeme postavljanja dijagnoze u Kini i drugim zemljama u razvoju koje nemaju napredan zdravstvene infrastrukture, posebno u ruralnim područjima. Unatoč naporima u standardizaciji liječenja, kemoterapije i radioterapije nisu značajno poboljšana stopa preživljavanja od 5 godina za pacijente s naprednim (faze III i IV) bolesti [1, 8]. Ovaj nedostatak značajnog napretka u kemoterapije i radioterapije nije posve iznenađujuće što ove terapije su obično prave razliku u svojoj aktivnosti protiv proliferacije stanica; Također, ove terapije su razvijeni bez razmatranja heterogenosti tumora. Pojedinačni GCS Pokazali heterogenost, kako na histološke i molekularnoj razini u genomske studije. Ta različitost nesumnjivo igra važnu ulogu ne samo u napredovanju bolesti nego i na odgovor na terapiju i naknadne pojave otpornosti. Na primjer, u subpopulacija pacijenata s GC Erb-B2 receptor tirozin kinaze 2 (erbB2
) amplifikaciju, dodatak trastuzumaba standardne 5-fluorouracila i platina kemoterapijom značajno poboljšao ukupno preživljavanje [9]. Ovo otkriće naglašava važnost, kao i potrebu za, molekularne karakterizacije i subtyping od GCS za razvoj sigurnijih i učinkovitijih mogućnosti liječenja.
Nedavna sljedeće generacije sekvenciranje i profila genske ekspresije studije o GC počele uspostaviti sveobuhvatan krajolik genomskih promjena. Također su identificirali niz djelotvoran genetskih vozača kao ciljanih lijekova ili dijagnostičkim biomarkera. Osim toga, kombinacija globalnog profila genske ekspresije s uzdužnim kliničkih podataka je definirao klinički relevantne molekularne podtipova GC. U ovom članku ćemo raspravljati o Cancer azijski Research Group (ACRG) GC projekt i istaknuti značajne rezultate i molekularne uvide koje se mogu koristiti za razvoj učinkovitijih ciljane terapije i precizne dijagnostičke pristupe za GC.
Genomske promjene u GCS u Azijata
secirati genomske osnove i temeljne genetske heterogenost GCS je ACRG odabrani difuzno GC-obogaćena četu iz Samsung Medical Center, Koreja. ACRG zatim izveo cijelog genoma sekvenciranje (WGS) na 49 slučajeva uznapredovalih tumora fazi (stadiju IV, 19 predmeta, stadij III, 29 slučajeva, a stage II, 1 slučaj) s visokim sadržajem tumorskih stanica i odgovarajućih uzoraka periferne krvi [10 ]. Trideset jedan uzorci tumora su difuzne, a 18 su crijevni, mikrosatelitne stabilna (MSS) GC. Pregled Deep WGS identificirati genetske promjene i dalje pokazala mutacije heterogenost i razlika između difuznih i crijevne podtipova GC, pružajući molekularna osnova za njihovo različite patobiologije i prognozu. Broj somatskih varijanti u pojedinačnom genoma raka uvelike varira u rasponu od 172 do 38,328 s medijanom od 9036 varijanti po tumora. Ukupno 4528 somatske mutacije u genima 2553 otkrivene su sa 384 gena mutiranih u najmanje dva tumora. Analiza značajno mutiranih gena potvrđeno poznate mutacije u GCS koji su prethodno bili identificirani kao što su tumor proteina 53 (TP53 Netlogu), AT-bogata 1A interaktivni domene (ARID1A
), transformirajući čimbenik rasta beta receptora 2 (TGFβR2 pregled) i kadherina 1 (CDH1 pregled). Analiza je također otkrivena nova značajno mutiranih gena, uključujući spektrin ponoviti sadržava, nuklearni omotač 1 (SYNE1 pregled n pregled = 10, 20%), a transmembranski proteaze serina 2 (TMPRSS2 pregled n pregled = 3, 6%) u ovoj skupini korejskom [10]. ostaje da se istraži eksperimentalno i klinički Biološki značaj SYNE1 Netlogu i TMPRSS2 pregled mutacija u GCS. Rekurentne SYNE1 pregled, mutacije su prvi put identificiran u multiformni glioblastom (GBM) tumorima [11]. SYNE1 pregled polimorfizam povezan je s invazivnom epitelnih rizik jajnika [12]. Zanimljivo je da je naknadna analiza udruga somatskih mutacija i promjene ekspresije gena u GBM identificirati SYNE1
kao glavni čvor; SYNE1 pregled mutacije imati drastične posljedice na izražavanje 543 gena, uključujući i neslaganje popravak gena mutS homologa 6 (MSH6
) i mutL homologa 1 (MLH1
). Njihovi učinci na učinke izocitrat dehidrogenaza 1 (IDH1 pregled) mutacija [13] samo drugi. Klonska analiza somatskih varijacija je otkrila da je crijevna podvrsta GC ima značajno veću ploidiju i clonality nego difuzne podtip [10]. Niska clonality promatrana u difuznom podtip GC ukazuje na prisustvo znatne unutar tumora heterogenosti, koja je klinički utjecaj na pojave rezistencije na lijekove. Rezultati također daju uvjerljivo objašnjenje za loše prognoze difuznog podtip GC. Heterogenost unutar tumora i clonality u GCS također su prikazani u genomske profiliranje proučavanje GC bolesnika u sjevernoj Kini koja je uključivala WGS podatke dva GC pacijenata, svaki s tri primarne tumore i dva podudaranja metastatskih limfnih čvorova [14]. Pregled probavni podvrsta GC pokazuje više strukturnih varijacija nego difuzne podtip [10]. Te promjene uključuju gensku fuziju, premještanjem, i broj kopija varijacije (CNVs). Acil-CoA-vezne domene sadrži 5-cink prst E-box-binding homeobox 1 (ACBD5 pregled -ZEB1 pregled), WD protein ponoviti sadržava 52 (WDR52 pregled) -TGFβR2 pregled, sine oculis-vezujući protein homologa-mezenhimalne-epitelni faktor prijelaza (SOBP pregled -MET pregled), i dojenje-povišen protein 1 (LACE1 pregled) -MET pregled fuzije su potvrđeni obrnutim lančanom reakcijom polimeraze transkripcijom (RT-PCR) i Sanger sekvenciranje. Unosom receptor epidermalnog čimbenika rasta (EGFR pregled), sastali su se
i erbB2
povećavanje potvrđene od strane fluorescentne in situ hibridizacije i imunohistokemijski. Te genetske promjene su uglavnom promatraju u TP53 pregled -mutant pozadini, a oni se međusobno isključuju. Općenito, stanice raka iz difuznog podtipa imaju manje genetske promjene i uglavnom su diploidna. Mutacije u CDH1
, katenina alfa-1 (CTNNA1 pregled) ili fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfata 3-kinaze, katalitička podjedinica alfa (PIK3CA pregled) također je poznato da su povezani s difuznom podtip nasljedna GC [10]. Visoka mutacija opterećenja i dobiveni neo-antigeni umiješan u imunološkom odgovoru tumora [15]. U dogovoru, rekurentne programirana smrt-ligand (PD pregled -I pregled) 1 pregled i PD pregled -L2 pregled genske amplifikacije su identificirani, osobito u Epstein-Barrov virus-pozitivnih (EBV +) crijevne GCS [16]. Ova mogućnost je vrlo zanimljiva iz medicinske perspektive, a to ima značajne implikacije za razvoj učinkovite imunoterapija za GCS. Međutim, nedavna retrospektivna analiza više od 1000 GC Gene Expression profiliranje podataka pokazala je da GCS u zapadnim i azijskim zemljama razlikuju u svojim imunološkim potpisa odgovora. GCS u zapadnim zemljama, koje su češće difuznog podtip, su povezane s obogaćivanjem tumorom infiltracije T stanica [17]. Iako rezultati ovog velikog retrospektivnoj analizi su intrigantni, oni moraju biti potvrđene putem budućih studija koje su posebno dizajnirane za usporedbu geografske učinke. U tijeku razvoj imunološkog sustava inhibitora na kontrolnoj točki, programirana smrt stanice 1 (PD-1) i PD-L1 monoklonska protutijela, u GCS će pomoći odrediti koliko genomske promjene utjecati na tumor imunološki odgovor.
Analizu put bazi pokazuje da se javljaju rekurentnih mutacija u raznim stanične adhezije, aksona smjernice i transformirajući faktor rasta β (TGF-beta) putova [10]. TGF-beta signaliziranje regulira proliferaciju stanice i smanjuje imunološki odgovor, kao i mutacije u ovom putu koji su identificirani u drugim GC genomic studija [14, 18]. Zanimljivo je da TGFβR2 pregled mutacije identificirane od strane ACRG nisu deaktivaciju mutacije [10]. Značaj rekurentne TGFβR2 pregled genetskih promjena u kontekstu imunoterapije treba dalje ocjenjivati. Molekule Axon smjernice su uključene u regulaciju stanične migracije i apoptozu kod raka [19]. Mutacije tih molekula ranije uočene su gušterače duktalni adenokarcinom [20]. U ovom korejskom GC skupini, Put aksona smjernice mutacije u ephrins, netrins, semaphorins i otvori su vrlo česta, a zabilježen je u 59% (n = 29) pregled analiziranih tumora [10]. Međusobno isključuju mutacije u ephrins i prerezao glikoproteine ​​/kružni tok receptora (SLIT /ROBO) puta prijenosa gena pokazuju da su vozač mutacije u razvoju raka. Inaktivacija raspora homologa 2 (SLIT2
) pomoću RNA interferencije (RNAi) potiče GC rast stanica koji je posredovan aktivacijom protein kinaze B /katenina, beta 1 (AKT /CTNNB1) signalizacija [21]. Akson signalizacija smjernice put je potencijalni karcinom novi terapijski cilj. Pregled Ostale genomske studije GC
Kao što je sažeto u tablici 1, rastući popis genomskih studija, uključujući i projekt ACRG, provedene su neovisno [10, 14, 16-18, 22-31]. Većina tih istraživanja usredotočila na GCS u Koreji [10, 17, 22-25], Kina [14, 17, 18, 26], Singapur [17, 22, 27], i Japanu [28], što je odraz medicinski značaj GCS u tim zemljama. Molekularni nalazi iz ove studije potvrđuju genetsku raznolikost GCS. Oni također utvrditi zajednički skup genetskih promjena, kao što su CDH1 Netlogu i Ras član A homologni obitelji (RhoA
) mutacije, koje su povezane s difuznim podtip GCS iz različitih geografskih područja, što ukazuje da su karcinomi dijele zajednička genetskog podrijetla. Kao CDH1 Netlogu i RhoA
reguliraju pokretljivost stanica, mutacije kojih nude mehanicističko osnovu za visoko maligni fenotip slabo diferenciranih stanica, uključujući i istaknutog infiltracije i indukcija strome u difuznih GCS. Ove genomske su rezultati u skladu s promatranjima da je difuzna podvrsta GC je povezana s genetskim poremećajima, a neke od njih su nasljedne. S druge strane, crijevni podvrsta GC je više povezan s factors.Table okoliša 1 Sažetak genomskih istraživanja o rakom želuca (GC) pregled referentni
veličina uzorka
pregled Etnička pripadnost
pregled, histologiju (Lauren je tip)
tehnološku platformu
molekularnu podtip
crijeva
difuznim
Mješoviti pregled
Nije navedeno
WES
WGS
RNAseq
SNP /kopirati broj mikropostrojima
Ciljano sekvenciranje
genska ekspresija mikropostrojima

metilacije DNA profiliranje
[10]
49 (MSS samo) pregled Korean pregled 18 pregled, 31
0 pregled 0
√ pregled NA pregled [14] pregled 294 pregled Northern kineski
139 pregled 155
0
0 pregled √ pregled √ √ pregled pregled Visoka clonality i niske clonality pregled [16]
75 pregled azijski pregled 196 pregled 69 pregled, 19 pregled, 11 pregled √ pregled √ √ pregled pregled √ pregled √ pregled EBV +, MSI, GS, i CIN
220
Non-azijski
[17] pregled 890
azijske pregled 0
0 pregled 0 pregled 1016 pregled √ pregled NA pregled 126 pregled Non-azijski pregled [18] pregled 100 pregled Kineski (Hong Kong)
57
29 pregled, 14
0 pregled √ pregled √ pregled √ pregled √ pregled NA pregled [22] pregled 386 pregled Singapurska pregled 253
183 pregled 82 pregled 3
√ pregled genomske crijevne i genomske diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
NA pregled, [24] pregled 300 pregled Korean pregled 150 pregled 142 pregled 8
0 pregled √ pregled √ pregled √ pregled MSS /TP53- , MSS /TP53 +, MSS /EMT i MSI pregled [25]
103 pregled Korean pregled 61 pregled, 36 pregled 5
1 pregled √ pregled √
NA pregled [26]
22 pregled, kineski (Hong Kong)
18 pregled 2 pregled, 2 pregled, 0 pregled √ pregled NA pregled [27 ] pregled 15 pregled Singapurska pregled 11 pregled 3
1 pregled 0 pregled √ pregled √ pregled √ pregled NA pregled [28] pregled 87 pregled Japanski
0 pregled 87
0
0 pregled √ pregled √ pregled NA pregled [29]
36 pregled Non-azijski
12 pregled, 10 pregled, 14
0 pregled √ pregled aproksimalnim non-difuzna, difuzna, a distalni ne-difuzna pregled [30]
17 pregled non-azijski pregled, 0
0
0 pregled 51 pregled √ pregled √ pregled √ pregled NA pregled 34 pregled Vijetnamski pregled [31] pregled 116 pregled Non-azijski pregled 12 pregled, 24
0 pregled 80 pregled √ pregled NA
Wes pregled cijelog exome sekvenciranje, WGS
cijelog genoma sekvenciranje , RNAseq pregled RNA sekvenciranje, SNP pregled jednog nukleotida polimorfizam, MSS pregled mikrosatelitni stabilna, NA
nije dostupan, EBV pregled, Epstein-Barr virus, MSI pregled mikrosatelitne nestabilnost, GS
Genomski stabilan, CIN pregled kromosomske nestabilnosti, TP53 pregled, tumor protein 53, EMT pregled epitelnih za mczcnhimnog prijelaznom Netlogu Međutim, genomske studije o GCS iz Kine, Koreje, Japana i Rusije također identificirali ne preklapaju, što je znatno mutirane gene ili mijenjati putova u različitim skupinama. Na primjer, studije ACRG identificiran SYNE1 pregled mutacije u 20% GCS kao značajno mutirani gen raka [10], koji je interesantne biološke učinke kao što je opisano gore. Studija drugog korejskog kohorte otkrio B stanica limfom 2 kao 1 (BCL2L1
) pojačanje u 18,4% i brisanja u raka jetre 1 (DLC1
) mutacije u 10,9% slučajeva GC [25]. Genomske promjene u BCL2L1 Netlogu i DLC1 pregled, utjecaj droga osjetljivosti u GCS. BCL2L1 pregled pojačanje prenosi osjetljivost inhibitora BLC2L1 kada se koriste u kombinaciji s kemoterapeutskim sredstvima. DLC1 pregled mutacije promicanje aktivaciju Rho /Rho-povezane kinaze (rock) aktivnost kinaze proteina i čine stanice osjetljive na ROCK kinaze inhibitora [25]. Osim toga, studija izvedena na skupini iz Sjeverne Kine prepoznaje česte mutacije neuregulina 1 (NRG1
) i erbB4 pregled gena [14]. Nove genomske promjene, identificirani različitih studija dodatno pokazati složenost i heterogenost GCS, koji također potiče nagađanja da dodatne genomske promjene tek treba identificirati. Treba primijetiti da je veličina uzorka u tim GC genomic studije su male; uzorci obično uključuju manje od 100 slučajeva. Samo je projekt Cancer Genome Atlas (TCGA) profilirao veću skupinu bolesnika (n = 295 pregled); 75% pacijenata su bili bijelci (Rusi, Amerikanci, Poljaci, Ukrajinci i Nijemci), a ostali pacijenti bili Azijati (Južnokorejanca i vijetnamski) [16]. Osim poteškoća s malom veličinom uzorka, razlike u genomska tehnoloških platformi i bioinformatiku cjevovodi su mogle utjecati na razlike u genomskih promjena utvrđenim među studijama. Doista, Li i sur. [32] provedena retrospektivnu, integrirani analizu 544 GC genomske uzoraka podataka iz prethodnih genomskih istraživanja koristeći poboljšanu bioinformatičkih plinovoda identificirati značajno mutiranih gena. Ova analiza identificirali šest prethodno neobjavljena značajno mutirane gene i 12 ponavljane mutirane gene koji pokazuju veću prevalenciju od ranije shvatio. Ovi rezultati ukazuju na to da sve više profiliranje studija koje se procjenjuje velike veličine uzoraka za svaku populaciju pacijenata koji koriste istu naprednu genomska profiliranje platforme i bioinformatiku cjevovoda mogu biti potrebne za cjelovito određivanje i karakterizaciju genomske promjene u različitim GC skupinama.
Molekularnu subtyping od GCS u Azijata
visoke molekularne heterogenost GCS, kao što je pokazano u genomskih istraživanja, dodatno naglašava potrebu za molekularnu subtyping od GCS za poboljšanje ishoda prognoze, dijagnoze i liječenja. Molekularna subtyping heterogenih tumora, kao što su rak dojke i pluća, pokazala ogromne kliničkih prednosti i redefinirao način tretiranja. raka dojke u početku klasificirana u četiri glavne podtipa luminalnih, ljudski epidermalni čimbenik rasta 2 (HER2) obogaćena, bazalni kao što su, i normalno dojke, kao što su, na temelju uzoraka ekspresije gena prema cDNA microarrays [33]. Podtipovi su nakon toga dodatno profinjen, a trenutno su poznati kao lumena A, B, lumena HER2-obogaćena i bazalnih nalik podtipova [34]. U posljednjih nekoliko godina, razvijeni su pet romana ekspresije gena prognostički testovi za karcinom dojke. Ovi testovi pružaju pouzdanije i ponovljivi rezultati od imunohistokemijske pokusima koji se temelje s obzirom na izbor opcija liječenja [34]. Značajno mutirani geni i putevi u podtipova dodatno vođena razvoj terapije koje su usmjerene protiv ovih genetskih promjena.
Uz spomenute WGS proučavanje 49 tumorskih uzoraka želučane koji ocijenjena mutacijskih krajobraza GC je ACRG naznačen 251 dodatni primarni želučanih tumora pomoću genske ekspresije profiliranje, Genome-wide broj kopija microarrays i ciljanog gena sekvenciranje prepoznati i definirati klinički relevantne molekularne podtipova putem integrirane analize genomske promjene, ishod preživljavanja i ponavljanja podataka [24]. ACRG dobiva 300 primarnog tumora GC uzoraka iz Samsung Medical Center, koji su izabrani na temelju više od 60% histološki čistoće i dostupnost dugoročnih follow-up podataka. Princip komponenta (PC1-3) Analiza je provedena na podacima ekspresije, a rezultati su uspoređeni s malim unaprijed definiran skup ekspresije gena potpisa za epitelnih-to-mczcnhimnog tranzicije (EMT), mikrosatelitne nestabilnosti (MSI), citokina signalizacija, stanica, DNA metilacije, aktivnost TP53 i normalno tkivo želuca [35]. Analiza klasificirali 300 želučanog tumorskih uzoraka u sljedeće četiri molekularnih podtipova: MSI (n pregled = 68), MSS /EMT (n pregled = 46), MSS /TP53 + (n pregled = 79), a MSS /TP53 - (n pregled = 107). The TCGA također klasificirani GCS u četiri podvrste, uključujući EBV +, MSI, Genomski stabilna (GS) i kromosomske nestabilnosti (CIN). Važno je napomenuti da ACRG podtip klasifikacija je također prikazan na genske ekspresije skupovima podataka u TCGA skupine [16] i Singapuru skupine [36], iako je udio svake molekularne podtipa mijenjati preko bazama podataka. Ova varijacija može odražavati poznat geografsku raznolikost GCS.
ACRG molekularnih podtipova su povezane s različitim kliničkim obilježjima GC [24]. Većina MSS /EMT podtip GC slučajevima (> 80%) su dijagnosticirana kao difuznog tipa u fazi III /IV, a dogodio se znatno mlađe dobi u odnosu na druge podtipove. S druge strane, MSI podtip dogodila pretežno na antruma (75%), a više od 60% je dijagnosticirano kao crijevna podtip a već u ranoj fazi (I /II). Osim toga, EBV infekcije pojavile češće u MSS /TP53 - skupinu nego u drugim skupinama. Preživljavanje analiza pokazala je značajnu razliku među četiri molekularnih podtipova; MS-/EMT podtip je pokazao najgoru prognozu, a MSS podtip je pokazao najbolju prognozu, koja je uslijedila MSS /TP53 + i MSS /TP53 - podtipova. Nadalje, MSS /EMT grupa također je pokazala višu stopu recidiva nego MSI grupu. MS-/EMT grupa imala veći postotak (64%) prvog mjesta ponovnog javljanja s peritonealnu klice i manji postotak metastaze jetre (4,6%) u odnosu na druge skupine. Usporedba podtipova ACRG [24] s podtipova TCGA [16] pokazali su sličnosti u tumorima s MSI i obogaćivanju TCGA GS, EBV + i CIN podtipovi u ACRG MSS /EMT, MSS /TP53 + i MSS /TP53 - podtipova, kada se primjenjuju na oba skupa podataka. Međutim, TCGA CIN i GS podtipovi su prisutni u svim ACRG podtipova u ACRG podataka. TCGA kohorta imala manji postotak difuznih predmeta podtipu nego ACRG skupini (24% u TCGA nasuprot 45% u ACRG). Zanimljivo je da je većina TCGA difuzna podtipu slučajeva (57%) bili su prisutni u TCGA GS podtip, ali samo 27% slučajeva su bili prisutni u ACRG MSS /EMT podtip, što sugerira da TCGA difuzne podtipa slučajevi su manje heterogena. Analiza pokazuje da je ACRG molekularna klasifikacija GCS je jedinstvena i klinički relevantni.
Ciljano sekvenciranje i CNV analiza pokazala je da su molekularna podtipova povezane s prevladavajućim somatskim promjenama, od kojih su mnogi klinički relevantni i korisnija [24]. MSI podtip izlagao hiper-mutacija sa prevladava mutacija u Kirsten sarkom rat virusnih onkogena homologa (Kraš pregled; 23,3%), fosfoinozitidnu 3 kinaze-fosfataza i tensin homologa-mehaničko cilj rapamicina (PI3K-PTEN-mTOR) put prolazi geni (50,6%), kinaze anaplastičnog limfoma (ALK pregled, 16.3%), a ARID1A pregled (44.2%). Nasuprot tome, MSS /EMT podtip pokazuju manji broj mutacija. MS-/TP53 - podtip imao više CNVs i bio je povezan s rekurentnim žarišne pojačanje u erbB2 Netlogu, EGFR pregled, ciklin E1 (CCNE1 pregled), ciklin D1 (CCND1
), mišji dvaput minute 2 (MDM2 pregled) kružnom homologni 2 (ROBO2 pregled) Gata-vezujući protein 6 (GATA6 pregled) i v-myc ptičji myelocytomatosis virusnih onkogena homolog (myc pregled). Važno je, erbB2 pregled, EGFR pregled, CCNE1 pregled i CCND1 pregled pojačanja se međusobno isključuju, što znači da su vozač promjene. Identifikacija genomskih promjena i molekularnih podtipova, što je izvedena u genomskih istraživanja spominju u ovom članku, daje važnu biološku uvid u biologiji GCS. Uvid zatim pomaže voditi razvoj ciljane terapije koja može učinkovito liječiti podtipova GC (Tablica 2) .table 2 Sažetak klinički relevantnim i korisnim genomskih promjena i molekularnih podtipova GC pregled podgrupe pregled pregled ključnih mutacija
pregled, ključ CNV događanja pregled pregled Lijekovi u razvoju

MSI pregled, KRAS, PIK3CA (H1047R), PTEN, mTOR, ARID1A pregled Vrlo malo promjene
MEK- ERK i PI3K-mTOR inhibitori puta, imunoterapija pregled MSS /EMT pregled PIK3CA, RhoA pregled CCNE1 pregled PI3K-mTOR, CDK2 i inhibitora ROCK pregled MSS /TP53- pregled TP53
CCND1, CCNE1, erbB2, EGFR, KRAS, myc
RTK-usredotočene sredstva, MEK-ERK, CDK4 /6, a inhibitori CDK2
MSS /TP53 +
ARID1A, PIK3CA (E542 /545K)
CCNE1, Kraš pregled MEK-ERK, CDK2 i PI3K-mTOR inhibitori put prolazi
CNV Netlogu kopirati broj varijacija, Kras pregled Kirsten sarkom rat virusnih onkogena homologni, PIK3CA pregled fosfatidilinozitol-4,5 -bisphosphate 3-kinaze, katalitička podjedinica alfa, PTEN pregled fosfatazom i tensin homolog, mTOR pregled mehaničko meta rapamicinu ARID1A pregled AT-bogata domena interaktivni 1A MEK pregled mitogenski aktivirane protein kinaze kinaze, ERK pregled izvanstanični signal regulirana kinaza, PI3K pregled fosfoinozitid 3-kinaze, RhoA pregled Ras homologni član obitelji A, CCNE1 pregled ciklin E1, CDK pregled ciklin ovisne kinaze, ROCK pregled Rho- povezan protein kinaze, CCND1 pregled ciklin D1, erbB2 pregled Erb-B2 receptor tirozin kinaza 2, eGFR pregled receptora epidermalnog faktora rasta, myc pregled v-myc ptičji myelocytomatosis virusnih onkogena homolog, RTK pregled receptor tirozin kinaze. Ostale kratice su u tablici 1 pregled Zaključci
ACRG GC genomike projekta sveobuhvatno karakterizira 300 tumora pacijenata s uzdužno follow-up kliničkih podataka kombinacijom WGS, cijelo exome sekvenciranje CNV analiza, ciljano sekvenciranje i ekspresiju gena profiliranje pristupi [10, 24]. Zajedno, Studija je nadalje pokazala heterogenost GCS na molekularnoj i genetskoj razini, osnovana sveobuhvatan mutacije krajolik, i definira klinički relevantne molekularne podtipova GC s djelotvoran onkogena vozača. U stvari, otkrili smo da je oko 80% GCS u ovom korejskom kohortnog luku najmanje jedan klinički relevantan genomske promjene [10]. Najčešće, klinički značajne promjene utječu na stanični ciklus /rast (p53
, ciklin ovisne kinaze inhibitora 2A [lokusu CDKN2A
], CCND1 pregled, CCNE1 pregled, Aurora kinaze [AURKA
] ciklin ovisne kinaze 6. [CDK6 pregled] c pregled -Myc pregled i pregled TGFβR2); receptora tirozin kinaze (RTK) signalizacija (KRAS pregled, neuroblastoma RAS virusnih onkogena homologni [nacionalna regulatorna tijela pregled], MET pregled, receptor za faktor rasta fibroblasta [FGFR pregled], EGFR pregled, erbB2 pregled , PTEN pregled, PIK3CA pregled i BRAF pregled); popravak DNA (rak dojke [BRCA pregled] 1/2 pregled, ataksija teleangiektazija mutirani [ATM pregled] i MDM2 pregled); i epigenetika (ARID1A pregled, mješovite loza leukemije proteina 2 [MLL2 pregled] i DNA-metiltransferaze 2A [DNMT2A pregled]). Identifikacija povratnih onkogena vozača kod raka omogućio razvoj nove generacije ciljane terapije protiv raka kao što su inhibitori EGFR tirozin kinaze, koje dramatično su promijenili način tretiranja za nekoliko vrsta raka [34, 37]. Mnogi ciljane terapije raka koje su usmjerene na ove puteve, su dostupni za druge indikacije ili ispod napredni klinički razvoj. Genomske rezultati ovih studija će informirati i ubrzati razvoj učinkovitih ciljane terapije za GCS. Ove genomske studije također se očekuje da će promicati sveobuhvatne pretkliničkih istraživanja o molekularnim mehanizmima koji patobiologije GC u relevantnim modelima bolesti, kao što su pacijenta-izvedeni ksenografta (PDX) modela [38]. Ove pretkliničkih i kliničkih studija dodatno će unaprijediti naše razumijevanje GC i ubrzati razvoj preciznijih dijagnostičkih pristupa i sigurnije, učinkovitije mogućnosti liječenja. U konačnici, personalizirana medicina će se koristiti za poboljšanje ishoda pojedinih bolesnika GC. Trenutno smo u novom, uzbudljivom ere GC istraživanja, uključujući i razvoju lijekova, zbog brzog napretka u genomske tehnologije. Pregled Izjave pregled doprinos autora pregled XSY pridonijeli konceptualni okvir i doveli u pripremi rukopis; CY pridonijeli konceptualni okvir rukopisa i pripremljenog tablica 1 i popis literature; AA pridonijeli konceptualni okvir rukopisa i pripremljenog tablici 2; CR pridonijeli konceptualni okvir rukopisa; svi autori sudjelovali su u pripremi i reviziji rukopisa. Svi autori pročitali i odobrili konačnu rukopis.
Zahvale pregled željeli bismo zahvaliti dr Laura Benjamin i dr Sheng-Bin Peng za pažljivo čitanje rukopis i na korisnim komentara.
Suprotstavljenih interesa
autori izjavljuju da nemaju suprotstavljenih interesa pregled Otvoreno AccessThis članak se distribuira pod uvjetima Creative Commons Imenovanje 4.0 Međunarodne License (http:.. //creativecommons org /dozvole /po /4. 0 /), koji omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da daju odgovarajući bonus na originalni autor (i) i izvora, daju link na Creative Commons licence, te navesti ako su napravili promjene , Creative Commons Public Domain Posveta odricanje (http:. //Creativecommons org /javno vlasništvo /zero /1. 0 /) odnosi se na podatke dostupne u ovom članku, osim ako nije drugačije navedeno pregled.

• Izražavanje višestruke otpornosti na lijekove povezane proteina i njihov odnos prema postoperativnog individualiziranog kemoterapije kod raka želuca
• Odsustvo Helicobacter pylori visoke tetraciklina otporan 16S rDNA AGA926-928TTC genotip u želučanim uzorka biopsije od dispeptičkih bolesnika grada u unutrašnjosti São Paulo, Brazil