Identificiran ključni mehanizam za to kako antivirusni imunološki odgovori reprogramiraju metabolizam jetre

Istraživači u CeMM istraživačkom centru za molekularnu medicinu Austrijske akademije znanosti identificirali su ključni mehanizam za to kako antivirusni imunološki odgovori reprogramiraju metabolizam jetre. Njihova nedavna studija, koji je objavljen u renomiranom znanstvenom časopisu Imunitet , istraživao je komunikaciju između upale i metabolizma jetre tijekom kronične virusne infekcije. Iznenađujuče, utvrđeno je da je antivirusni citokin interferon tipa I (IFN-I) glavni regulator metaboličkih puteva u stanicama jetre. Istraživači su se usredotočili na ciklus ureje, središnji metabolički čvor, i otkrili da ga tijekom virusne infekcije ometa IFN-I. To je dovelo do promijenjenih koncentracija metabolita u serumu koji su regulirali antivirusni imunitet i smanjili patologiju jetre.

Jetra je ključan organ za sustavni metabolizam u našem tijelu. Osim prometa biomolekula i metabolizma lijekova, glavna funkcija jetre je uklanjanje otrovnih tvari iz organizma. Hepatociti, ili stanice jetre, su najrasprostranjeniji stanični tip i funkcionalna jedinica jetre. One su metaboličke snage u zdravom organizmu, ali također služe i kao važne imunološke signalne platforme tijekom infekcija. Kao takav, imaju potencijal reagirati na niz citokina - malih molekula koje su bitne za koordinaciju imunoloških odgovora.

Prethodne studije iz područja imunologije i metabolizma, ili imunometabolizam, otkrili su revolucionarne mehanizme o tome kako stanice imunološkog sustava trebaju prilagoditi svoj metabolizam kako bi obavljale svoje funkcije u borbi protiv patogena i raka. Nadovezujući se na ovo, Andreas Bergthaler i njegova grupa na CeMM -u imali su za cilj proučavanje imunometaboličkih promjena koje se događaju u cijelom organizmu tijekom infekcije. Posebno su se usredotočili na jetru zbog njene važne uloge u kontroli sustavnog metabolizma.

Za seciranje uključenih složenih procesa, autori su iskoristili referentni model kronične infekcije, virus limfocitnog koriomeningitisa (LCMV). Istraživanje s LCMV -om već je dovelo do temeljnih uvida u imunologiju u posljednjih 80 godina, i značajno pridonio tri Nobelove nagrade. Među njima je Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu 2018. koja je dodijeljena Jamesu Allisonu i Tasuku Honjo za njihova otkrića u vezi s revolucionarnom novom imunoterapijom protiv raka koja iskorištava tjelesne stanice imunosne ubojice, ili CD8 T stanice.

Ova studija Aleksandra Lerchera, Anannya Bhattacharya i sur. rezultat je interdisciplinarne suradnje s istraživačima s Medicinskog sveučilišta u Beču i Sveučilišta veterinarske medicine u Beču (Austrija), kao i sa Medicinskog fakulteta u Hannoveru (Njemačka), kantonalna bolnica St. Gallen (Švicarska) i tvrtka Bio-Cancer Treatment International Ltd (Kina). Studija je zamišljena kao integrativni nepristrani pristup za istraživanje molekularnih promjena u jetri tijekom kronične infekcije. Uz očekivane upalne promjene, autori su identificirali intrigantne promjene u metabolizmu hepatocita. Mnogi središnji metabolički putevi, među njima ciklus uree, Utvrđeno je da su potisnuti nakon infekcije. Ciklus uree bitan je za uklanjanje otrovnog amonijaka iz tijela kako bi se spriječilo oštećenje mozga. Iznenađujuče, istraživači su identificirali antivirusni signalni put citokina interferona tipa I (IFN-I) kao regulator ciklusa uree. To je rezultiralo promjenom koncentracije aminokiselina arginina i ornitina u krvi. "Ključni eksperiment za nas bio je taj da smo, kad smo uklonili receptor za IFN-I na površini hepatocita, više nismo vidjeli te metaboličke promjene ", kaže Alexander Lercher, prvi autor studije i doktorand u laboratoriju CeMM -ovog glavnog istražitelja Andreasa Bergthalera. Utvrđeno je da sustavne promjene arginina i ornitina inhibiraju antivirusne odgovore CD8 T stanica i smanjuju oštećenje jetre.

Jedno od najvažnijih otkrića ove studije bila je identifikacija IFN-I signaliziranja kao glavnog regulatora za potiskivanje metaboličkih procesa u hepatocitima nakon infekcije. "Zaista smo bili iznenađeni što antivirusna molekula utječe na tako vitalne biološke procese kao što je ciklus uree tijekom infekcije", kaže Michael Trauner, koautor studije i voditelj Odjela za gastroenterologiju i hepatologiju na Medicinskom sveučilištu u Beču. Zajedno, ti su nalazi bacili novo svjetlo na to kako se imunološki sustav tijela razvio kako bi regulirao metabolizam jetre koji modulira reakcije CD8 T stanica i smanjuje oštećenje kolateralnog tkiva tijekom infekcije. Andreas Bergthaler:"Smatramo da je ova studija važan doprinos području sustavnog imunometabolizma. Također naglašava središnju ulogu jetre za naš imunološki sustav i način na koji tjelesni organi komuniciraju putem metabolita." U budućnosti, takvi se nalazi mogu iskoristiti za terapeutski zahvat u regulaciji metaboličkih procesa za moduliranje odgovora CD8 T -stanica u različitim bolestima, poput infekcija, raka i autoimunosti.

• Svemirska putovanja mogu utjecati na crijevnu funkciju astronauta
• Istraživači pronalaze novi način zaštite od bolesti u MS modelu