Выявлен ключевой механизм того, как противовирусные иммунные реакции перепрограммируют метаболизм печени

Исследователи из Исследовательского центра молекулярной медицины CeMM Австрийской академии наук определили ключевой механизм того, как противовирусные иммунные реакции перепрограммируют метаболизм печени. Их недавнее исследование, который был опубликован в известном научном журнале Иммунитет , исследовали связь между воспалением и метаболизмом печени при хронической вирусной инфекции. Удивительно, антивирусный цитокин интерферон I типа (IFN-I) оказался главным регулятором метаболических путей в клетках печени. Исследователи сосредоточились на цикле мочевины, центральный метаболический узел, и обнаружили, что он нарушается IFN-I во время вирусной инфекции. Это привело к изменению концентрации метаболитов в сыворотке, которые регулировали противовирусный иммунитет и уменьшали патологию печени.

Печень - важнейший орган системного обмена веществ в нашем организме. Помимо оборота биомолекул и метаболизма лекарств, Основная функция печени - выведение токсичных веществ из организма. Гепатоциты, или клетки печени, являются наиболее распространенным типом клеток и функциональной единицей печени. Они - метаболические электростанции в здоровом организме, но они также служат важными платформами передачи иммунных сигналов во время инфекций. Как таковой, они обладают потенциалом реагировать на ряд цитокинов - небольших молекул, которые необходимы для координации иммунных ответов.

Предыдущие исследования в области иммунологии и метаболизма, или иммунометаболизм, раскрыли новаторские механизмы того, как клетки иммунной системы должны регулировать свой метаболизм, чтобы выполнять свои функции по борьбе с патогенами и раком. Основываясь на этом, Андреас Бергталер и его группа в CeMM стремились изучить иммунометаболические изменения, которые происходят во всем организме во время инфекции. Особое внимание они уделяли печени из-за ее важной роли в контроле системного метаболизма.

Чтобы проанализировать вовлеченные сложные процессы, авторы воспользовались эталонной моделью хронической инфекции, вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV). Исследования LCMV уже привели к фундаментальным открытиям в иммунологии за последние 80 лет. и, в частности, способствовал получению трех Нобелевских премий. Среди них Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года, который был присужден Джеймсу Эллисону и Тасуку Хондзё за их открытия, касающиеся революционных новых методов иммунотерапии рака, которые используют собственные иммунные клетки-киллеры организма, или CD8 Т-клетки.

Настоящее исследование Александра Лерчера, Ананья Бхаттачарья и др. является результатом междисциплинарного сотрудничества с исследователями из Венского медицинского университета и Университета ветеринарной медицины в Вене (Австрия), а также из Ганноверской медицинской школы (Германия), Кантональная больница Санкт-Галлен (Швейцария) и компания Bio-Cancer Treatment International Ltd (Китай). Исследование было разработано как интегративный беспристрастный подход к изучению молекулярных изменений в печени во время хронической инфекции. Рядом с ожидаемыми воспалительными изменениями, авторы выявили интригующие изменения в метаболизме гепатоцитов. Многие центральные метаболические пути, среди них цикл мочевины, были обнаружены подавленные при заражении. Цикл мочевины необходим для удаления токсичного аммиака из организма и предотвращения повреждения мозга. Удивительно, исследователи идентифицировали сигнальный путь противовирусных цитокинов интерферонов типа I (IFN-I) как регулятор цикла мочевины. Это привело к изменению концентрации в крови аминокислот аргинина и орнитина. «Ключевым экспериментом для нас было то, что, когда мы удалили рецептор IFN-I на поверхности гепатоцитов, мы больше не видели этих метаболических изменений », говорит Александр Лерчер, первый автор исследования и аспирант в лаборатории главного исследователя CeMM Андреаса Бергталера. Было обнаружено, что системные изменения аргинина и орнитина ингибируют противовирусные ответы Т-лимфоцитов CD8 и уменьшают повреждение печени.

Одним из наиболее важных открытий этого исследования было определение передачи сигналов IFN-I в качестве главного регулятора репрессии метаболических процессов в гепатоцитах при инфекции. «Мы были очень удивлены, что антивирусная молекула влияет на такие жизненно важные биологические процессы, как цикл мочевины во время инфекции», говорит Майкл Траунер, соавтор исследования и заведующий отделением гастроэнтерологии и гепатологии Венского медицинского университета. Вместе, Эти результаты проливают новый свет на то, как иммунная система организма эволюционировала, чтобы регулировать метаболизм печени, который модулирует ответы Т-лимфоцитов CD8 и снижает повреждение коллатеральных тканей во время инфекции. Андреас Бергталер:«Мы считаем это исследование важным вкладом в область системного иммунометаболизма. Оно также подчеркивает центральную роль печени для нашей иммунной системы и то, как органы тела взаимодействуют через метаболиты». В будущем, такие результаты могут быть использованы для терапевтического вмешательства в регуляцию метаболических процессов, чтобы модулировать ответы Т-лимфоцитов CD8 при различных заболеваниях, таких как инфекции, рак и аутоиммунитет.

• Космические путешествия могут повлиять на работу кишечника космонавтов
• Исследователи нашли новый способ защиты от болезней в модели рассеянного склероза.