Mécanisme clé identifié pour la façon dont les réponses immunitaires antivirales reprogramment le métabolisme hépatique

Des chercheurs du Centre de recherche CeMM pour la médecine moléculaire de l'Académie autrichienne des sciences ont identifié un mécanisme clé expliquant comment les réponses immunitaires antivirales reprogramment le métabolisme hépatique. Leur récente étude, qui a été publié dans la célèbre revue scientifique Immunité , ont étudié la communication entre l'inflammation et le métabolisme hépatique au cours d'une infection virale chronique. Étonnamment, l'interféron antiviral cytokine de type I (IFN-I) s'est avéré être un régulateur principal des voies métaboliques dans les cellules hépatiques. Les chercheurs se sont concentrés sur le cycle de l'urée, un nœud métabolique central, et a trouvé qu'il est perturbé par l'IFN-I pendant l'infection virale. Cela a conduit à des concentrations de métabolites sériques modifiées qui ont régulé l'immunité antivirale et réduit la pathologie hépatique.

Le foie est un organe crucial pour le métabolisme systémique de notre corps. Outre le renouvellement des biomolécules et le métabolisme des médicaments, la fonction principale du foie est l'élimination des substances toxiques de l'organisme. Hépatocytes, ou des cellules hépatiques, sont le type cellulaire et l'unité fonctionnelle les plus abondants du foie. Ce sont des centrales métaboliques dans l'organisme sain, mais ils servent également d'importantes plateformes de signalisation immunitaire lors d'infections. En tant que tel, ils ont le potentiel de réagir à une gamme de cytokines - de petites molécules essentielles à la coordination des réponses immunitaires.

Études antérieures dans le domaine de l'immunologie et du métabolisme, ou immunométabolisme, a dévoilé des mécanismes révolutionnaires sur la façon dont les cellules du système immunitaire doivent ajuster leur métabolisme pour remplir leurs fonctions de lutte contre les agents pathogènes et le cancer. En s'appuyant sur cela, Andreas Bergthaler et son groupe au CeMM visaient à étudier les changements immunométaboliques qui se produisent dans l'organisme entier pendant l'infection. Ils se sont particulièrement concentrés sur le foie en raison de son rôle important dans le contrôle du métabolisme systémique.

Pour disséquer les processus complexes impliqués, les auteurs ont profité du modèle de référence de l'infection chronique, le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV). La recherche avec le LCMV avait déjà conduit à des connaissances fondamentales en immunologie au cours des 80 dernières années, et a notamment contribué à trois prix Nobel. Parmi eux, le prix Nobel 2018 de physiologie ou médecine, qui a été décerné à James Allison et Tasuku Honjo pour leurs découvertes relatives aux nouvelles immunothérapies révolutionnaires contre le cancer qui exploitent les propres cellules tueuses immunitaires du corps, ou des cellules T CD8.

La présente étude d'Alexander Lercher, Anannya Bhattacharya et al. est le résultat de collaborations interdisciplinaires avec des chercheurs de l'Université de médecine de Vienne et de l'Université de médecine vétérinaire de Vienne (Autriche), ainsi que de la faculté de médecine de Hanovre (Allemagne), l'Hôpital cantonal de Saint-Gall (Suisse) et la société Bio-Cancer Treatment International Ltd (Chine). L'étude a été conçue comme une approche intégrative impartiale pour étudier les changements moléculaires dans le foie au cours d'une infection chronique. À côté des changements inflammatoires attendus, les auteurs ont identifié des changements intrigants dans le métabolisme des hépatocytes. De nombreuses voies métaboliques centrales, parmi eux le cycle de l'urée, se sont avérés réprimés lors de l'infection. Le cycle de l'urée est essentiel pour éliminer l'ammoniac toxique du corps afin de prévenir les lésions cérébrales. Étonnamment, les chercheurs ont identifié la voie de signalisation antivirale des cytokines des interférons de type I (IFN-I) comme régulateur du cycle de l'urée. Cela a entraîné une modification des concentrations sanguines des acides aminés arginine et ornithine. "Une expérience clé pour nous était que lorsque nous avons retiré le récepteur de l'IFN-I à la surface des hépatocytes, nous ne voyions plus ces changements métaboliques", dit Alexandre Lercher, premier auteur de l'étude et doctorant dans le laboratoire du chercheur principal du CeMM Andreas Bergthaler. Les modifications systémiques de l'arginine et de l'ornithine inhibent les réponses antivirales des lymphocytes T CD8 et réduisent les dommages au foie.

L'une des révélations les plus importantes de cette étude a été l'identification de la signalisation IFN-I en tant que régulateur principal pour la répression des processus métaboliques dans les hépatocytes lors de l'infection. "Nous avons été vraiment surpris qu'une molécule antivirale affecte des processus biologiques aussi vitaux que le cycle de l'urée pendant l'infection", dit Michael Trauner, co-auteur de l'étude et chef du département de gastro-entérologie et d'hépatologie à l'Université de médecine de Vienne. Ensemble, ces découvertes jettent un nouvel éclairage sur la façon dont le système immunitaire du corps a évolué pour réguler le métabolisme du foie qui module les réponses des lymphocytes T CD8 et réduit les dommages collatéraux aux tissus pendant l'infection. Andreas Bergthaler :« Nous considérons cette étude comme une contribution importante au domaine de l'immunométabolisme systémique. Elle met également en évidence le rôle central du foie pour notre système immunitaire et la façon dont les organes du corps communiquent via les métabolites. À l'avenir, ces découvertes peuvent être exploitées pour intervenir thérapeutiquement dans la régulation des processus métaboliques afin de moduler les réponses des lymphocytes T CD8 dans diverses maladies telles que l'infection, cancer et auto-immunité.

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