Optimális kezelés a trastuzumab kombinált oxaliplatin /kapecitabin elsővonalbeli kezelésére HER2-pozitív előrehaladott gyomorrák (CGOG1001): Egy multicentrikus, fázis II trial

optimális kezelés a trastuzumab kombinált oxaliplatin /kapecitabin elsővonalbeli kezelésére HER2- pozitív előrehaladott gyomorrák (CGOG1001): egy multicentrikus, fázis II vizsgálat katalógusa Abstract katalógusa Háttér katalógusa A ToGA tanulmány kimutatta, hogy a trastuzumab plusz kemoterápia elhúzódó medián betegek túlélésének humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) pozitív előrehaladott gyomorrákban. Között kemoterápia lehetőségek, oxaliplatin lehet olyan hatékony, mint a ciszplatin, de azt mutatja, hogy még elfogadható. Ahhoz, hogy tovább javítsa a kezelési lehetőségeit betegek előrehaladott gyomorrák, általunk kezdeményezett vizsgálatban, hatásosságát és biztonságosságát a trastuzumab oxaliplatin /kapecitabin betegek HER2-pozitív előrehaladott gyomorrákban. Katalógusa módszerek katalógusa CGOG1001 volt nyitott , multicentrikus, fázis-II prospektív vizsgálatban. Betegek kemoterápiája naiv HER2-pozitív előrehaladott gyomorrák voltak jogosultak. Trastuzumab adtuk telítő adag 8 mg /kg, majd 6 mg /kg infúzióban 3 hetente (q3w). Oxaliplatint adminisztrátora, mint 130 mg /m 2 infúziót, q3w, maximum 6 cikluson keresztül. A kapecitabin 1000 mg /m 2 orálisan adták napokon naponta kétszer 1-14 utána 7-napos szünet intervallum. Trastuzumab és kapecitabin addig folytattuk, amíg a betegség progressziója vagy elviselhetetlen toxicitás. Az elsődleges végpont az objektív válaszarány. Simon kétfokozatú kivitel (H 0 = 40%, H 1 = 60%, α = 0,05, β = 0,2) a Response Evaluation Criteria szolid tumorok 1,0 alkalmazták. Katalógusa Eredmények katalógusa ötvenegy beteget vontunk be. Megerősített választ rögzíteni 46 beteg. Egy beteg ért el teljes választ, és 33 beteg ért részleges választ (válaszadási arány 34/51 [66,7%] a szándék-to-treat). Medián követési idő 28,6 hónap, a medián progressziómentes túlélés 9,2 hónap (95% -os konfidencia intervallum [CI]: 6,5-11,6) és a medián teljes túlélés (OS) 19,5 hónap volt (95% CI: 15.5- 26,0). A betegek, akiknek a HER2 /CEP17 arány nagyobb, mint öt elért javított OS (20,9 vs 19,5 hónap, p
= 0,001). A leggyakoribb mellékhatások a 3. vagy magasabb fokozatú volt thrombocytopenia (21,6%), neutropenia (13,7%), anaemia (5,9%) és leukopenia (3,9%). Katalógusa Következtetés
hozzáadásával trastuzumab az oxaliplatin /kapecitabin jól tolerálható volt és az eredmények azt mutatták, biztató hatékonyságát. katalógusa Trial regisztrációs katalógusa ClinicalTrials.gov NCT01364493.
Kulcsszavak katalógusa Előrehaladott gyomorrák HER2-pozitív oxaliplatin Trastuzumab kapecitabin Háttér katalógusa A ToGA vizsgálat egy fázis III, nyílt, randomizált, kontrollált vizsgálat, amely megállapította, hogy a betegek a humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) - pozitív előrehaladott gyomor- vagy gastrooesophagealis rák kapó trastuzumab kapecitabin (fluoropirimidinnel) és ciszplatin, jobb eredményeket összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik a csak kemoterápiával [1]. Medián progressziómentes túlélés (PFS) a trastuzumab plusz kemoterápia csoport 6,7 hónap volt szemben a 5,5 hónappal a kemoterápia egyetlen csoport. Medián teljes túlélés (OS) is javult a trastuzumab-csoportban (13,8 vs 11,1 hónap volt a kemoterápia csak csoport). Feltáró elemzése a betegek, akiknek a daganata volt a magas HER2 fehérje bizonyította medián OS 16 hónapos kezeltek trastuzumab kemoterápiás 11,8 hónap azoknak a csak kemoterápiával kezelt.
A klinikai gyakorlatban a ciszplatin alkalmazása megköveteli hidratáció , és a hatások a vese és a gyomor-bél traktus, ami tolerálhatóságtól különösen nagy kihívást jelent a gyomorrákos betegek. A REAL2 vizsgálat demonstrálta, hogy az oxaliplatin legalább egyenértékű hatásosságát és jobban tolerálható, mint a ciszplatin előrehaladott gyomorrákban [2]. A meta-analízis a ML17032 és REAL2 vizsgálatok kimutatták, hogy a kapecitabin-alapú terápia volt kiváló OS előnyeit összehasonlítva az 5-FU kombináció elôrehaladott gastrooesophagealis rák [3, 4]. A ToGA vizsgálatban a betegek többsége kapott kapecitabin helyett 5-FU [1]. Továbbá, capecitabine orálisan, és így sokkal kényelmesebb, mint az intravénás 5-FU. Az erőforrás-rétegzett kezelésére vonatkozó iránymutatásokat a gyomorrák az ázsiai Onkológia Summit 2013 kapecitabin /oxaliplatin előnyös elsővonalbeli kezelésére előrehaladott gyomorrák Kelet-ázsiai országban. [5] Jing és munkatársai. Kimutattuk, hogy hozzáadásával trastuzumab az oxaliplatin növeli tumorellenes hatást in vitro
[6]. Vannak azonban nincs kialakult pozitív eredményeket ért doublet rend kombinált trastuzumab előrehaladott gyomorrákban. Ezért a kínai Emésztőrendszeri Oncology Group (CGOG) kezdeményezte ezt multicentrikus, fázis II prospektív klinikai vizsgálatban (CGOG1001), hogy értékelje a hatásosságát és biztonságosságát a trastuzumab oxaliplatin /kapecitabin elsővonalbeli kezelésére HER2-pozitív előrehaladott gyomorrákban.
módszerek
Páciensek alkalmassági katalógusa, korábban nem kezelt, HER2-pozitív (immunhisztokémiai [IHC] 2 + /dual ezüst in situ hibridizáció katalógusa [DSISH]-pozitív vagy IHC 3+ értékelte a központi laboratórium a Fudan Egyetem Shanghai Cancer Center), szövettanilag igazolt adenocarcinoma a gyomor vagy gastrooesophagealis csomópont áttétes /irresectable lézió (k) jogosult volt. Mérhető betegséggel rendelkező betegeknél szerint Response Evaluation Criteria szolid tumorok (RECIST) 1.0, életkor ≥18 év, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pontszám 0-2, és a megfelelő szervi működések csontvelő, máj és a vese is. Bevont betegek kellett lenniük a szájon át szedett gyógyszert, és el kellett teljesen felépült minden műtét (kivéve diagnosztikai biopszia) végzett 4 héten belül a vizsgálat kezdete előtt. A betegeket kizártuk azokat kapott korábban oxaliplatin vagy korábbi szisztémás kezelés az előrehaladott betegség (kivéve adjuváns /neoadjuváns kemoterápia befejezése legalább 6 hónappal megelőzően beiratkozás). A szívelégtelenségben szenvedő betegek, koszorúér-betegség vagy szívinfarktus a megelőző 6 hónapban (alapvonal bal kamrai ejekciós frakció [BKEF] < 50% mért echokardiográfia), a többi korábbi malignus 5 éven belül (kivéve a nem melanoma bőrrák) és az agy metasztázis (ismert vagy feltételezett), szintén kizárták. Tanuld az összes beteg kitöltötte tájékozott beleegyező nyilatkozatot a vizsgálat kezdete előtt. A tanulmány által jóváhagyott etikai bizottságok 11 központok (részletek a listán az etikai bizottságok), és minden eljárás összhangban voltak az etikai normák az illetékes bizottság az emberi kísérletezés (intézményi és nemzeti) és a Helsinki Nyilatkozat 1964 és újabb verziói. katalógusa kezelés katalógusa trastuzumab (Herceptin®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) adtuk telítő adag 8 mg /kg, majd 6 mg /kg infúzióban 3 hetente (q3w). Az oxaliplatin (Eloxatin® Sanofi Ltd.) adminisztrátora, mint 130 mg /m 2 infúzió q3w, maximum 6 cikluson keresztül. A kapecitabin 1000 mg /m 2 (Xeloda®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) szájon át adták napokon naponta kétszer 1-14 utána 7 napos szünet. Trastuzumab és kapecitabin addig folytattuk, amíg a betegség progressziója vagy elviselhetetlen toxicitás. Dózismódosítások kemoterápia és trastuzumab-kezelés megszakítását hagytuk kezelni toxicitás. Ha az LVEF csökkent 10 pont a kiindulási értékhez képest, és 50% alá, trastuzumab visszatartott, és ismételt LVEF értékelését belül körülbelül 3 hét. Ha az LVEF nem javult vagy romlott, vagy ha klinikailag jelentős szívelégtelenség kifejlesztett abbahagyása trastuzumab erősen megfontolandó, kivéve, ha az előnyök a beteg egyéni ítélt meghaladják a kockázatokat. Katalógusa értékelések katalógusa tumor válasz szerint értékeltük a RECIST 1.0. Kiindulási összes daganatos felméréseket végeztek megelőző 21 napon belül, hogy a kezelés megkezdése egy alkalmas reprodukálható módszer (akár komputertomográfia [CT] vagy mágneses rezonancia [MR] scan) minden betegnél. A nyomon követés tumor értékelést végeztünk 6-hetes időközönként (± 7 nap) az első évben. Az intervallum kiterjesztették 12 hét alatt a következő években. CT vagy MRI a mellkas, a has és a kismedence végeztünk a vizsgálat kezdetén és benne vizsgál az áttétes elváltozások. Ha nem sérülések voltak láthatók a mellkas röntgen, használtunk CT vizsgálat későbbi látogatások alkalmával. CT /MRI használták a has és medence a vizsgálat kezdetén és a későbbi látogatások minden beteg esetében. Ha a beteg arról számolt be romló tünetek, értékelése volt ütemezve a lehető leghamarabb. Központi felülvizsgálata CT és MRI eredmények is tenni annak érdekében, válaszadási arányok értékeltük pontosan.
A National Cancer Institute általános terminológiai kritériumai Mellékhatások 4.0 verzió volt, hogy értékelje a klinikai biztonságosságát kezelések ebben a vizsgálatban. Az alanyokat értékelték a nemkívánatos események minden egyes klinikai látogatás és még 6 hónapig az utolsó bevitel a vizsgált gyógyszert. Ultrahang végeztük 12 hetente, hogy értékelje a szívműködést. Ha az LVEF csökkent ≥10%, az ultrahang megismételtük 1 hónapon belül.
Statisztikai analízis katalógusa CGOG1001 volt egy nyílt, multicentrikus, fázis-II prospektív vizsgálatban. Az elsődleges végpont az objektív válaszarány (ORR). A másodlagos végpontok közé tolerálhatóságtól PFS és OS. Ahhoz, hogy korlátozza a minta mérete az első szakaszban, és ugyanakkor csökkenti a kockázatát, hogy a nem reagálók ebben a vizsgálatban, úgy döntöttünk, Simon kétlépcsős kialakítás, hogy értékelje a hatékonyságát ez az adagolási rend [7]. Mivel egyetlen kar beállítás lenne pontosabb mérése és összehasonlítása ORR mint PFS. A minta mérete az alábbiak szerint határozzuk hipotézis, feltételezve H 0 = 0,40 (null hipotézis) és H 1 = 0,60 (alternatív hipotézis) szignifikancia szint 0,05 és az erő 80%. Az eredmény megadott minta mérete 46 beteg elosztott két szakaszban történik. Ha hét vagy több megerősítést részleges választ (PR) sikerült elérni az első 16 beteg, a toborzás-ig meghosszabbított 46 beteg. Feltételezve, hogy a 10% -os lemorzsolódás, összesen 51 beteget szükség. Katalógusa PFS számítható az első kemoterápiás kezelés időpontjáig progresszív betegség (PD), vagy halál időpontjától, amelyik történt először. A cenzúrázza dátum volt az utolsó napja utánkövetés vagy az utolsó tumor mérés. Az OS-t attól a naptól számítják a beteg írásos beleegyezését adta a halál időpontját vagy dátumát utolsó felmérés, ha a halál időpontját ismeretlen volt. A válasz időtartamát (DOR) definiálták a közötti időszakban az első megerősített objektív válasz (teljes válasz [CR] vagy PR) és a PD vagy az utolsó utólagos értékelésére. PFS, DOR és OS görbéket a Kaplan-Meier-módszerrel. A statisztikai szignifikancia szintjét állapították meg a P katalógusa < 0.05. SPSS 16.0 verzióját alkalmaztuk az összes elemzést. Katalógusa Eredmények
betegek demográfiai és kiindulási
től 2011. június 2012. augusztus 362 betegek 13 központ átvizsgálták. Hetvenkét betegek IHC 3+ és IHC 2 + /DSISH-pozitív és 51 beteget vontak be (szándék-to-treat [ITT] populáció). A cut-off időpontja adatelemzés volt február 28., 2014. 1. ábra mutatja az oka passzív választójog és a betegek száma tartalmazza az elemzés. Egy beteg kizárták amiatt, hogy nem mérhető betegség a RECIST 1.0. A medián életkor 57 év (27-78). Harmincegy beteg (60,8%) bemutatva máj áttétek. Harmincnégy beteg (66,7%) volt bél típusú betegség alapján Lauren osztályozás [8]. A betegek kiindulási jellemzőit az 1. táblázat mutatja ábrán. 1. vizsgálat folyamatábra mutatja az összes beteg átvizsgáljuk a vizsgálatba való bevonás és okait jogosulatlanságára katalógusa 1. táblázat A betegek jellemzői a vizsgálat megkezdésekor (N katalógusa = 51) hotelben betegek jellemzői
Medián
katalógusa% Matton medián életkor, év () hotelben 57 (27-78) hotelben szex katalógusa Férfi katalógusa 36 katalógusa 70,6 fiatal női katalógusa 15 katalógusa 29,4 katalógusa ECOG pontszám katalógusa 0-1 katalógusa 48 katalógusa 94,1 katalógusa 2 | 3 katalógusa 5.9 katalógusa elsődleges daganat területéhez katalógusa gyomor katalógusa 33
64,7
gastrooesophagealis csomópont
18 katalógusa 35,3 katalógusa típusa gyomorrák (értékelik központi laboratórium) hotelben intestinalis típusú katalógusa 34 katalógusa 66,7 katalógusa diffúz típusú
10 katalógusa 19,6 katalógusa Mix típusú
7 katalógusa 13,7 katalógusa HER2 státusz katalógusa IHC 3+ katalógusa 38 katalógusa 74,5 katalógusa IHC 2 + Dual SISH +
13 katalógusa 25,5 katalógusa HER2 /CEP17 arány dc-SISH
2,01-5,0 katalógusa 15 katalógusa 29,4 katalógusa 5,1-50 katalógusa 32 katalógusa 62,7 katalógusa sikerült
4 katalógusa 7.8 katalógusa Szövet- katalógusa Jól mérsékelten differenciált katalógusa 24 katalógusa 47,1 katalógusa rosszul differenciált (pecsétgyűrű sejt, meghatározatlan) hotelben 27 katalógusa 52,9 katalógusa terjedelme a betegség katalógusa lokálisan előrehaladott katalógusa 7 katalógusa 13,7 katalógusa áttétes katalógusa 44 katalógusa 86,3 katalógusa metasztatikus betegség katalógusa Liver katalógusa 31 katalógusa 60,8 katalógusa Lung
13 katalógusa 25,5 katalógusa Bone
2 | 3,9 katalógusa Petefészek katalógusa 1 katalógusa 1.9 katalógusa nyirokcsomók katalógusa 44 katalógusa 86,3 katalógusa előzetes gasztrektómiának katalógusa nem katalógusa 45 katalógusa 88,2 katalógusa Igen
6 katalógusa 11,8 katalógusa korábbi adjuváns kemoterápia katalógusa No katalógusa 50 katalógusa 98,1 katalógusa Igen
1 katalógusa 1.9 katalógusa Hatékonyság
medián kezelési ciklusok száma adott volt, 8 (tartomány 1-32, összesen 558 ciklus) és a medián követési idő 28,6 hónap. Megerősített választ rögzített 46 beteg (egy CR, 1,9%; 33 PR, 64,7%, 10 stabil betegség, 19,6% -os, két PD, 3,9%, ábra. 2.) Két betegnél nincs válasz értékelése és két betegnél korai visszavonása kezelést, mert a súlyos nemkívánatos események. Egy eset elveszett a követés, 44 ügy előrehaladt, és 32 esetben meghalt a végén ez a tanulmány. Medián PFS 9,2 hónap (95% -os konfidencia intervallum [CI]: 6,5-11,6 mutatja be. 3) és a várható medián OS 19.5 hónap volt (95% CI: 15,5-26,0). DOR 10,9 hónap volt (95% CI: 8,2-12,6). Ábra. 2 Vízesés telek teljes válasz a cél elváltozások mért RECIST 1,0 katalógusa ábra. 3 Kaplan-Meier görbék progresszió-mentes túlélés (a) és a teljes túlélés (b) hotelben Sikerült egy további elemzés megkülönböztetni a csoport, amely potenciálisan jobban profitálnak trastuzumab oxaliplatin /kapecitabin. Találtunk egy statisztikailag szignifikáns összefüggést HER2 /CEP17 arányt és jobb OS. Medián HER2 /CEP17 arány 20 (tartomány 2,01-50,0). Betegeket, akiknek az a HER2 /CEP17 aránya > 5 tapasztalt elhúzódó OS (20,9 versus 19,5 hónap; p
= 0,001, az adatokat nem mutatjuk). Alcsoportelemzései kor, ECOG pontszám, elsődleges betegség helyét, a betegség kiterjedése, májáttétek és előzetes gastrectomián nem észleltünk lényeges különbséget a túlélésben. Katalógusa Biztonsági
frekvenciák hematológiai és nem hematológiai nemkívánatos események láthatók 2. táblázat A leggyakrabban jelentett nemkívánatos események (minden fokozat) volt leukopenia (66,7%), neutropenia (64,7%), thrombocytopenia (56,9%), hányinger /hányás (54,9%) és a májműködési zavar (45,1%). A leggyakoribb 3/4 fokozatú hematológiai toxicitás volt thrombocytopenia (21,6%), neutropenia (13,7%), anaemia (5,9%) és leukopenia (3,9%). Hányinger /hányás (3,9%), hasmenés (3,9%), kéz-láb szindróma (3,9%) és a neurotoxicitást (3,9%) volt közös 3/4 fokozatú nem hematológiai toxicitás. Nyolc betegnél súlyos mellékhatásokat, beleértve a szeptikus sokk, TBC, hányás, felső gasztrointesztinális vérzés, nyombélfekély papilláris lézió (nem erősítette meg patológia), a gyomor-anastomosis szivárgás, thrombocytopenia és a pylorus elzáródást. A nyombél papilláris elváltozás nem volt összefüggésben a vizsgálati kezelés; Ezért a kezelés után ismét bevezették átmeneti megszakítását. Tuberkulózis és anastomosis szivárgás volt potenciálisan kezeléssel összefüggő és a kezelés felfüggesztették. Felsőgastrointestinalis vérzés és a pylorus elzáródást abból fakad, hogy a PD. Hányás és thrombocytopenia voltak potenciálisan kemoterápiával kapcsolatos, ami a korai kezelés leállítása. Egy beteg halt meg a szeptikus sokk a második ciklus kemoterápia. A beteg a vizsgálat kezdetén a máj áttétek, rossz állapotú, hypoproteinemia és hypoglycemia.Table 2 toxicitás esetleg, valószínűleg vagy biztosan tudható, hogy a kemoterápia (n = 51 katalógusa) hotelben nemkívánatos események
Grade 1 Matton Grade 2 Matton Grade 3 Matton 4. fokozatú Matton Összesen Matton No. A betegek Matton (%) Matton No. A betegek Matton (%) Matton No. A betegek Matton (%) Matton No. A betegek Matton (%) Matton No. A betegek Matton (%) Matton Hematológiai katalógusa Leucopenia katalógusa 15 katalógusa 29,4 katalógusa 17 katalógusa 33,3 katalógusa 1 katalógusa 1,96 katalógusa 1
1,96 katalógusa 34 katalógusa 66,7 katalógusa neutropeniát katalógusa 13
25,5 katalógusa 13
25,5 katalógusa 5 katalógusa 9.8 katalógusa 2 | 3,9
33 katalógusa 64,7 katalógusa vérszegénység katalógusa 12 katalógusa 23,5 katalógusa 10 katalógusa 19,6 katalógusa 3 katalógusa 5.9 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 25 katalógusa 49,0 katalógusa Thrombocytopenia
7
13.7
11
21.6
7
13.7
4
7.8
29
56.9
Non-hematological
Májműködési zavar katalógusa 19 katalógusa 37,3 katalógusa 3 katalógusa 5.9 katalógusa 1 katalógusa 1.9 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 23 katalógusa 45,1 katalógusa hányinger /hányás
15 katalógusa 29,3 katalógusa 11
21,6 katalógusa 2 | 3,9 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 28
54,9 katalógusa Neurotoxicitási katalógusa 12 katalógusa 23.5
3
5,9 katalógusa 2 | 3,9 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 17 katalógusa 13,7 katalógusa Kézzel élelmiszer-szindróma katalógusa 12 katalógusa 23,5 katalógusa 5 katalógusa 9.8 katalógusa 2 | 3,9 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 19 katalógusa 37,3 katalógusa Anorexia katalógusa 8 katalógusa 15,7 katalógusa 0 katalógusa 0
1 katalógusa 1.9 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 9 katalógusa 17,6 katalógusa Hasmenés katalógusa 5 katalógusa 9.8 katalógusa 4 katalógusa 7.8 katalógusa 2 | 3.9 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 11 katalógusa 21,6 katalógusa infúziós reakció
3 katalógusa 5.9 katalógusa 2 | 3,9 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 0
0
5 katalógusa 9.8 katalógusa Fáradtság katalógusa 1 katalógusa 1.9 katalógusa 3 katalógusa 5.9 katalógusa 1 katalógusa 1.9 katalógusa 0 katalógusa 0
5 katalógusa 9.8 katalógusa aritmia
2 | 3,9 katalógusa 3 katalógusa 5.9 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 5 katalógusa 9.8
Hat betegnél tünetmentes LVEF csökken ≥10% a kiindulási értékhez képest; Öt ilyen volt BKEF szintje nagyobb, mint 60% (három héten 12, 24 és 36, valamint két során a nyomon követési időszak). A hatodik beteg megszűnt trastuzumab miatt tünetmentes LVEF 50% alatti hetében 12. A trastuzumab megszakadt ideiglenesen két betegnél miatt arrhythmia során a 13. ciklusban, de jól tolerálták az egész fennmaradó kúrát. Nem szívelégtelenség jelentették.
Adag oxaliplatin kellett csökkenteni a nemkívánatos események miatt 12 betegnél: kilenc beteg hematológiai toxicitás (főleg thrombocytopenia és neutropenia) és két betegnél nem hematológiai toxicitás. A legtöbb kapecitabin dózis csökkentése miatt nem hematológiai toxicitás (15 beteg), míg a két volt köszönhető hematológiai toxicitás, vagyis a vérszegénység. Katalógusa Vita katalógusa Trastuzumab, egy anti-HER2 receptor monoklonális antitest alakult ki, mint az első célzott hatóanyag javítására OS kombinálva kemoterápia az előrehaladott HER2-pozitív gyomorrák [1]. Alapján az ígéretes eredményei ToGA próba, új, cisplatin-mentes, kevésbé toxikus, kényelmesebb, trastuzumab-alapú első vonalbeli kezelések tesztelnek fázisú vizsgálat (NCT01359397, NCT01191697, NCT01503983, NCT01228045, NCT01461057) [9] . A vizsgálat eredményei hasonlóak tanulmánya Ryu és mtsai, ami azt mutatta, hogy a trastuzumab + oxaliplatin /kapecitabin volt jó a hatékonysága, mint első vonalbeli kemoterápia HER2-pozitív előrehaladott gyomorrákban [10]. Az ITT populációban, az ORR a tanulmányban észlelt 66,7%, a medián PFS 9,2 hónap, és a várható medián OS 19.5 hónap; Az ígéretes eredmények nem rosszabb, mint a ToGA vizsgálat [1].
Kemoterápia kapcsolatos megfigyelt toxikus vizsgálatunkban hasonló volt megfigyelhető más klinikai vizsgálatok [1, 2, 11], a thrombocytopenia (21,6%) és a neutropenia (13,7%) számolt be a leggyakoribb 3/4 fokozatú hematológiai toxicitás. Bár a leggyakoribb nem hematológiai toxicitás vizsgálatunkban volt májműködési zavar és hányinger /hányás, a legtöbb eset enyhe és reverzibilis. Az oxaliplatin kapcsolatos thrombocytopenia és májműködési zavar lehet kezelni könnyen dózismódosítással. Súlyos mellékhatások ebben a vizsgálatban kissé magasabb, mint Ryu és mtsai számoltak be. A legtöbb ilyen események nem voltak összefüggésben a kezeléssel. Egy beteg rossz általános állapotú halt szeptikus sokk, ami kiemeli a óvintézkedések és aktív támogató terápia. A túl trastuzumab nem volt hatással a kemoterápia toleranciát. Habár hat betegnél tünetmentes LVEF csökken ≥10% a kiindulási állapothoz viszonyított rendszeres ellenőrzés, csak egy beteg megszűnt trastuzumab miatt BKEF 50% alatti. Két beteg felépült ritmuszavar után átmeneti megszakítását trastuzumab. Rendszeres monitorozása szívműködés elengedhetetlen része a betegellátás adása alatt trastuzumab.
Bár trastuzumab-alapú kezelés jelenti a standard kezelési HER2-pozitív gyomorrákos betegek előnyt élveznek ebből rend nem lehet olyan nagy, hogy bizonyos alcsoportok a betegek. Átfogó elemzés végeztek azon betegek, akik a legnagyobb hasznot anti-HER2 célzott terápia. Gomez-Martin et al. alkalmazásáról számoltak HER2 gén erősítést prediktív tényezője válasz trastuzumab-alapú kezelés és túlélési előny [12]. Ebben a vizsgálatban 50 beteg, akik a HER2 /CEP17 arány ≥4.45 túlélt több mint 12 hónap. Medián OS szignifikánsan javult betegekhez képest az arány ≤4.45 (medián 21,3 vs. 13,6 hónap, p = 0,005 katalógusa). Végeztünk feltáró elemzést HER2 /CEP17 arány azon betegek, akik a legnagyobb valószínűséggel részesülnek trastuzumab oxaliplatin /kapecitabin és megállapította, hogy a betegek a HER2 /CEP17 arány > 5 elért jelentősen javított az OS, mint a HER2 /CEP17 arány ≤5 (20,9 versus 19,5 hónap; katalógusa = 0,001). A HER2-amplifikáció szintjét figyelembe kell venni a jelentős prediktív biomarker kiválasztására betegek, akik a legnagyobb valószínűséggel részesülnek trastuzumab-alapú kezelést.
A diagnózis idején, 4-14% gyomorrák betegek máj áttétek [13-15 ] és a hosszú távú túlélés általában nehéz elérni ezeknél a betegeknél. Li és mtsai. elemezte a túlélés 162 kínai gyomorrákos betegek máj áttétek átesett szisztémás kemoterápia vagy helyi kezelés [16]. A medián OS 9,5 hónap volt. Egy- és 2 éves túlélési arány 28,4, illetve 4,3% volt. Továbbá, az alcsoport elemzése ToGA vizsgálatban a betegek a zsigeri (tüdő- vagy máj) áttétek részesült kevesebbet trastuzumab kemoterápiával kombinálva, mint az általános populációban [1]. Az eredmény a tanulmány kimutatta, hasonló medián PFS (278 nap) a betegek, akiknél a máj áttétek. Ezért meg kell érdemes felfedezni az optimális kezelés a trastuzumab kemoterápiával kombinálva olyan gyomorrákos betegek szinkron májmetasztázissal. Nemrégiben egy randomizált, fázis III klinikai vizsgálatban (NCT01450696, BO27798) kezdeményezte kérésére az amerikai Food and Drug Administration, hogy értékelje a hatékonyságát növelni trasztuzumab adag betegek számára előrehaladott gyomorrák áttétes betegség dokumentált máj vagy tüdő bevonásával.
Fenntartó kezelés kimutatta több hasznot képest megszakítását kemoterápia colorectalis rák és tüdőrák [17-19]. Azonban az a kérdés marad, hogy e kezelési stratégia javíthatja a túlélési előrehaladott gyomorrákos betegek. Az onkológusok "preferált kezelési stratégia célja, hogy előírja elegendő kemoterápia fenntartása válasz progresszió vagy intolerancia. Azonban ez kihívást jelent, hogy továbbra is kombinációs kemoterápia jó tolerancia a klinikai gyakorlatban. Emellett gyomorrákos betegek, akik diagnosztizáltak az előrehaladott állapotban általában rossz állapotú [5]. A ToGA vizsgálatban trastuzumab úgy tervezték, hogy kell beadni, amíg PD maximalizálni klinikai haszon anélkül, hogy negatívan befolyásolja az életminőséget [1]. Alapján a közzétett előzetes eredmények egy fázis II vizsgálat azt mutatta, ígéretes hatásossági elsővonalbeli paclitaxel + kapecitabin gyomorrákban [20], valamint azért, mert a kényelmes kapecitabin orális adása optimalizáltuk a rend a jelenlegi vizsgálatban a folytatáshoz trastuzumab plusz kapecitabin amíg a PD és bizonyította nagyobb javulást a PFS, mint amit a ToGA tárgyalás. Csökkentettük oxaliplatin feltárása kevesebb 3-4 fokozatú perifériás neuropátia események (4%), mint a bejelentett Ryu és mtsai. (11%). Ezért további feltárása ez a kezelés modell előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegek érdemes. Alapján a klasszikus vizsgálat [11], az adjuváns kemoterápia oxaliplatin /kapecitabin ajánlott stádiumban II-III gyomorrák átesett R0 reszekció. Eredményeink nyújthatnak indokolja további vizsgálatok a trastuzumab kemoterápia adjuváns kezelés HER2-pozitív gyomorrákos betegek. Katalógusa Következtetés
hozzáadásával trastuzumab az oxaliplatin /kapecitabin kezelés naív HER2-pozitív gyomorrákos betegek jól tolerálható, és az eredmények azt mutatták, biztató hatékonyságát. További nagyszabású vizsgálatok szükségesek annak megállapítására, túlélési előny.
Listája etikai bizottságok
jóváhagyta a vizsgálatot az etikai bizottság a pekingi egyetem Cancer Kórház; Az etikai bizottság a Zhongshan Kórház; Az etikai bizottság az Első Kapcsolt Kórház Zhengzhou Egyetem; Az etikai bizottság a General Hospital a Kínai Népi Felszabadító Hadsereg; Az etikai bizottság a West China Kórház 81 Kórház Népi Felszabadító Hadsereg; Az etikai bizottság a Cancer Kórház Kínai Orvostudományi Akadémia; Az etikai bizottság az Első Kapcsolt Kórház Orvosi Egyetem Zhejiang Egyetem; Az etikai bizottság Jilin tartományi Cancer Kórház; Az etikai bizottság a Cancer Kórház Harbin Orvostudományi Egyetem; Az etikai bizottság a Hebei Medical University Hospital negyedik; Az etikai bizottság a Shanghai Először Népi Kórház. katalógusa rövidítések katalógusa CGOG:
Kínai Emésztőrendszeri Oncology Group
CI: konfidencia intervallum katalógusa katalógusa Matton CR:
teljes válasz
CT: katalógusa komputertomográfiás
DOR:
a válasz időtartamának
DSISH: katalógusa kettős ezüst in situ hibridizáció katalógusa
ECOG: katalógusa Eastern Cooperative Oncology Csoport
HER2: katalógusa humán epidermális növekedési faktor receptor 2
IHC: katalógusa immunhisztokémiai Matton
ITT: katalógusa szándék-to-treat
BKEF: katalógusa bal kamrai ejekciós frakció
MRI:
mágneses rezonancia
ORR: katalógusa objektív válaszarány
OS: teljes túlélés katalógusa Matton
PD: katalógusa progresszív betegség
PFS: katalógusa progressziómentes túlélés
PR:
részleges választ
q3w: katalógusa háromhetente
RECIST: katalógusa Response Evaluation Criteria szolid tumorok katalógusa
SD: katalógusa stabil betegség
nyilatkozatok katalógusa Köszönetnyilvánítás katalógusa elismerjük Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited biztosító Herceptin® /Xeloda® és Sanofi nyújtó eioxatin ® e tanulmány költség nélkül. Köszönetet mondunk professzor Weiqi Sheng a Shanghai Cancer Center, Fudan Egyetem szolgáló patológiai elemzése ebben a vizsgálatban. Mi is köszönjük Rundo nemzetközi gyógyszeripari kutatás & fejlesztési Co. Ltd adatgyűjtésre, tanulmány monitor, és a statisztikai elemzést. Köszönetet mondunk Abigale Miller Mudskipper Business Consulting Shanghai Ltd, aki biztosított lektorálás és angol nyelvű szerkesztési szolgáltatások nevében Shanghai Roche Pharmaceuticals Ltd. katalógusa Ezt a munkát támogatott Nemzeti Természettudományi Alapítvány Kína (No. 81172110), National High Technology kutatási és Fejlesztési Program (No. 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), és a pekingi Városi Science & Technológiai Bizottság Program (No. Z11110706730000). Katalógusa Nyitott AccessThis cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! 4.0 International License (http: //creativecommons. Org /engedélyeket /által /4 0 /), amely lehetővé teszi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, ha kellő hitelt az eredeti szerző (k), és a forrás, egy linket a Creative Commons licenc, és jelzi, ha változások történtek. A Creative Commons Public Domain Dedication lemondás (http: //creativecommons. Org /közkincs /zero /1 0 /) vonatkozik a rendelkezésre bocsátott adatok ebben a cikkben, ha másképp nem jeleztük.
Versengő

• Jelentősége csali receptor 3 (DcR3) és külső jel szabályozott kináz 1/2 (Erk1 /2) a gyomorrák
• Aegle marmelos gyümölcs kivonata csillapítja Helicobacter pylori lipopoliszacharidot által indukált oxidatív stressz Sprague-Dawley patkányokat