Optimalus režimas trastuzumabo deriniu su oksaliplatina /kapecitabinu pirmos eilės gydymo HER2 teigiamas išplitusiu skrandžio vėžiu (CGOG1001): a daugiacentrėse, II etapas trial

Optimalus režimas trastuzumabo deriniu su oksaliplatina /kapecitabinu pirmos eilės gydymo HER2- teigiamas Išplėstinė skrandžio vėžys (CGOG1001): ± daugiacentrinį, II fazės tyrimu
tezės
Background Viesbutis The TOGA tyrimas parodė, kad trastuzumabo plius chemoterapija ilgai išgyvenamumo mediana pacientams, sergantiems žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptoriaus 2 (HER2) -positive Išplėstinė skrandžio vėžys. Tarp chemoterapijos variantų, oksaliplatina gali būti tokia pat veiksminga, kaip cisplatinos, tačiau įrodyta, kad būti tolerantiškais. Siekiant dar labiau pagerinti gydymo galimybes pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu, mes inicijavo tyrimą, skirtą įvertinti veiksmingumą ir saugumą trastuzumabo plius oksaliplatinos /kapecitabino pacientams, sergantiems HER2 teigiamas išplitusiu skrandžio vėžiu.
Metodai
CGOG1001 buvo atvirojo etiketės, daugiacentrinį, būsimasis II fazės tyrimas. Pacientams, sergantiems chemoterapija naivus HER2 teigiamas išplitusiu skrandžio vėžiu, buvo tinkamos. Trastuzumabu buvo vartojama doze 8 mg /kg po 6 mg /kg infuzija kas 3 savaites (q3w). Oksaliplatina buvo administruojama kaip 130 mg /m 2 infuzijos, q3w, iki 6 ciklų. Kapecitabino po 1000 mg /m 2 buvo suteiktas du kartus per parą dienomis 1-14 paskui darant 7 dienų poilsio pertraukos. Trastuzumabu ir kapecitabino buvo tęsiamas iki ligos progresavimo ar netoleruotiną toksiškumą. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo Objektyvus atsako dažnis. Simonas dviejų pakopų dizainas (H 0 = 40% H 1 = 60%, a = 0,05, ß = 0,2) reaguojant į vertinimo kriterijus solidinių navikų buvo taikomas 1,0.
Rezultatai
penkiasdešimt vienas pacientas mokosi. Patvirtino atsakas buvo užfiksuotas 46 pacientų. Vienas pacientas, pasiekti visišką remisiją ir 33 pacientų pasiekė dalinį atsakymą (atsako dažnis 34/51 [66,7%] į Intent-to-treat gyventojų). Stebėjimo trukmės mediana laikas buvo 28,6 mėnesių, su ligos progresavimo mediana išlikimo 9.2 mėnesio (95% pasikliautinasis intervalas [PI]: 6.5-11.6) ir mediana bendrajam išgyvenamumui (OS) ir 19,5 mėnesio (95% PI: 15.5- 26,0). Pacientams, kurių HER2 /CEP17 santykis didesnis nei penkios pasiekti geresnį OS (20,9 vs 19,5 mėnesių, p
= 0,001). Dažniausi nepageidaujami reiškiniai 3 lygio arba virš buvo trombocitopenija (21,6%), neutropenija (13,7%), anemija (5,9%) ir leukopenija (3,9%).
Išvada
trastuzumabo papildymą oksaliplatinos /kapecitabinu buvo gerai toleruojamas, o rezultatai parodė, skatinant efektyvumą.
bandomąją registracijos
ClinicalTrials.gov NCT01364493.
Raktiniai žodžiai
Išplėstinė skrandžio vėžio HER2 teigiamas oksaliplatina Trastuzumabas kapecitabino faktai
TOGA teismą buvo III fazės atviru atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas, kad nustatyta, kad pacientams, sergantiems žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptoriaus 2 (HER2) - teigiamas Išplėstinė skrandžio arba gastroezofaginio vėžys, kuris gavo trastuzumabu kartu su kapecitabinu (fluoropirimidinas) ir cisplatina turėjo geresnių rezultatų, palyginti su pacientais, kurie vartojo chemoterapija vien [1]. Iki ligos progresavimo mediana išgyvenamumas (IBP) ir trastuzumabo plius chemoterapijos grupėje buvo 6,7 mėnesio, palyginti su 5,5 mėnesius tik chemoterapija grupei. Vidutinis bendrasis išgyvenamumas (BI), taip pat buvo pagerintas trastuzumabo grupėje (13,8 vs 11,1 mėnesių chemoterapijos-vienintelė grupė). Tiriamoji analizė pacientams, kurių navikai buvo didelis HER2 baltymo parodė BI mediana 16 mėn tiems gydytos trastuzumabu plius chemoterapijos, palyginti su 11,8 mėnesių gydytų vien chemoterapija.
Klinikinėje praktikoje cisplatinos naudojimas reikalauja hidrataciją ir poveikis inkstams ir virškinimo trakto, todėl toleruoja ypač sudėtinga skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Real2 bandymus įrodė, kad oksaliplatina turi bent lygiavertės veiksmingumą ir geriau toleruojamas nei cisplatina išplitusiu skrandžio [2] vėžiu. Meta-analizė ML17032 ir Real2 tyrimų parodė, kad kapecitabinas pagrindu terapija turėjo aukščiausios OS naudos lyginant su 5-FU derinius pacientams, sergantiems progresavusia gastroezofaginio vėžiu [3, 4]. Į TOGA teismą, dauguma pacientų gavo kapecitabinu, o ne 5-FU [1]. Be to, kapecitabinas yra geriama ir tokiu būdu, patogiau nei į veną 5-FU. Pagal išteklių sluoksninė gaires dėl skrandžio vėžio valdymą iš Azijos onkologijos viršūnių susitikime 2013 kapecitabinas /oksaliplatina pageidaujamą pirmos eilės gydymas išplitusiu skrandžio vėžiu Rytų Azijos šalių [5]. Jing ir kt. parodė, kad pridedant trastuzumabu oksaliplatinai padidina priešvėžiniai poveikį in vitro
[6]. Tačiau nėra įsisteigę teigiamų rezultatų Doublet režimą kartu su trastuzumabu išplitusiu skrandžio vėžiu. Todėl Kinijos Virškinimo onkologijos grupės (CGOG) inicijavo šį Daugiacentriame II etapas, būsimasis klinikinio tyrimo (CGOG1001) įvertinti veiksmingumą ir saugumą trastuzumabo plius oksaliplatinos /kapecitabinu kaip pirmos eilės gydymo HER2 teigiamas išplitusiu skrandžio vėžiu.
metodai
paciento tinkamumą
poveikiu pacientams, negydytiems, HER2 teigiamas (Imunohistocheminiais [IHC] 2 + /dvigubas sidabro in situ hibridizacijos
[DSISH] -positive arba IHC 3+ įvertino centrinėje laboratorijoje Fudan universiteto Šanchajus Cancer Center), histologiškai patvirtinta adenokarcinoma skrandžio arba gastroezofaginio sankryžos su metastazavusiu /neoperējamas galūnių pažeidimo (-ų) buvo tinkami. Pacientai, sergantys išmatuojami ligos Pasak reagavimo vertinimo kriterijus solidinių navikų (RECIST) 1,0, amžiaus ≥ 18 metų, Rytų kooperatinės onkologijos grupės (ECOG) Rezultatas tapo 0-2 ir buvo įtrauktos tinkamos organų funkciją kaulų čiulpų, kepenų ir inkstų. Įtraukti pacientai turėjo būti pajėgi imtis geriamus vaistus ir turėjo būti visiškai susigrąžinta iš bet operacijos (išskyrus diagnostikos biopsija) atliktas per 4 savaites iki tyrimo pradžios. Pacientai buvo atmesti, jeigu jie gavo ankstesnę oksaliplatina arba ankstesnę sisteminę terapiją progresavusia liga (išskyrus pagalbinį /neoadjuvantas chemoterapijos baigtas bent 6 mėnesius iki įtraukimo). Pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, vainikinių arterijų liga ar miokardo infarkto per paskutinius 6 mėnesius (pradinis kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija [KSIF] < 50% matuojamas echokardiografija), Kiti Ankstesnis piktybinis navikas per 5 metus (išskyrus ne melanomos odos vėžio) ir smegenų metastazės (žinoma arba įtariama), taip pat buvo atmesti.
Visi pacientai baigė informuoto sutikimo formą iki įtraukimo į tyrimą. Tyrimas buvo patvirtinti etikos komitetų 11 centrų (išsamesnė informacija pateikta etikos komitetų sąrašą), o visos procedūros buvo laikantis etinių standartų atsakingam komitetui žmonių eksperimentavimo (institucinis ir nacionalinės) ir Helsinkio deklaracijoje 1964 ir vėlesnės versijos.
gydymo
Trastuzumabas (Herceptin®, Šanchajus Roche Pharmaceuticals Limited) buvo vartojama įsotinamoji dozė 8 mg /kg kūno svorio, po to 6 mg /kg infuzija kas 3 savaites (q3w). Oksaliplatina (Eloxatin®, "Sanofi Ltd) buvo administruojama kaip 130 mg /m 2 infuzijos, q3w, iki 6 ciklų. Kapecitabino po 1000 mg /m 2 (Xeloda®, Šanchajus Roche Pharmaceuticals Limited) buvo suteiktas du kartus per parą dienomis 1-14 paskui darant 7 dienų pertrauką. Trastuzumabu ir kapecitabino buvo tęsiamas iki ligos progresavimo ar netoleruotiną toksiškumą. Dozės koregavimas chemoterapijos ir trastuzumabo terapijos nutraukimo buvo leista valdyti toksiškumą. Jei KSIF sumažėjo 10 punktų nuo pradinio ir mažesnis nei 50%, trastuzumabu buvo sulaikyti ir pakartotinai įvertinti KSIKF maždaug per 3 savaites. Jei KSIF nepagerėjo arba pablogėjo, arba jei kliniškai reikšmingas stazinis širdies nepakankamumas sukūrė, buvo stipriai rekomenduojama nutraukti trastuzumabu, nebent konkrečiam pacientui nauda buvo laikoma, kad nusveria riziką.
Vertinimus
naviko atsakas buvo vertinamas pagal į RECIST 1.0. Pradinė bendras naviko vertinimai buvo atlikti per 21 dienų iki gydymo pradžios tinkamu atkuriami technika (arba kompiuterinė tomografija [CT] arba magnetinio rezonanso [MRT] SCAN) visiems pacientams. Tolesnės naviko vertinimai pirmaisiais buvo atlikti 6-kas savaitę (± 7 dienos). Intervalas buvo pratęstas iki 12 savaičių per vėlesnius metus. KT ar MRT nuskaito krūtinės, pilvo ir dubens buvo atlikti prieš gydymą ir įtraukti nuskaito metastazavusio pažeidimų. Jei nėra pažeidimų buvo matomas krūtinės, rentgeno buvo naudojamas vietoj kompiuterinę tomografiją dėl vėlesnių vizitų. Ct /MRT buvo naudojamas ant pilvo ir dubens gydymo pradžioje ir vėlesnių vizitų visiems pacientams. Jei pacientas pranešė blogėja simptomus, vertinimas buvo planuojama kaip įmanoma greičiau. Centrinė peržiūra KT ir MRT rezultatus buvo padaryta siekiant užtikrinti, atsako dažnis buvo įvertintas tiksliai.
Nacionalinio vėžio instituto bendrą terminologiją kriterijai nepageidaujamų reiškinių versija 4.0 buvo naudojamas įvertinti klinikinį saugumą gydymo šiame tyrime. Tiriamieji buvo vertinami nepageidaujamų reiškinių kiekvienoje klinikoje apsilankymo ir 6 mėnesius po paskutinės suvartojamų studijų narkotikų. Ultragarso buvo atliekamas kas 12 savaičių įvertinti širdies funkciją. Jei KSIF sumažėjimas ≥10%, ultragarsu buvo pakartotas per 1 mėnesį.
Statistinė analizė
CGOG1001 buvo atviras, daugiacentrinį, būsimasis II fazės tyrimas. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo objektyvus atsako dažnis (Orr). Antrinės vertinamosios baigtys toleravimą, PFS ir OS. Siekiant apriboti imties dydį už pirmojo etapo ir tuo pačiu metu sumažinti ne gelbėtojams rizika šiame tyrime, mes pasirinkome Simon dviejų etapų dizainą įvertinti šio gydymo veiksmingumą [7]. Dėl vieno peties, tada jis būtų tiksliau įvertinti ir palyginti BAS nei PFS. Imties dydis buvo nustatomas kaip tolesnių hipotezę, darant prielaidą, H 0 = 0,40 (nulinė hipotezė) ir H 1 = 0,60 (alternatyva hipotezė) su reikšmingumo lygmeniu 0,05 ir 80% galios. Rezultatas nurodyta mėginio dydis 46 pacientų platinamas dviem etapais. Jei septynis ar daugiau patvirtinti dalinių atsakymai (PRS), buvo pasiektas po pirmųjų 16 pacientų, įdarbinimas buvo pratęstas iki 46 pacientų. Darant prielaidą, kad 10% nebaigusių norma, buvo reikalaujama iš viso 51 pacientams.
PFS buvo skaičiuojamas nuo pirmos dienos Chemoterapija iki ligos progresavimo (PD) dienos arba nuo mirties dienos, priklausomai nuo to įvyko pirmasis. Cenzūros data buvo paskutinis data tolesnių arba paskutinės naviko matavimo. OS buvo skaičiuojamas nuo tos dienos, kai pacientas davė informuotą sutikimą mirties dieną ar dienos paskutinio vertinimo, jei mirties data nežinoma. Atsako trukmė (DOR) buvo apibrėžta kaip intervalas tarp pirmojo patvirtino objektyvus atsakas (visiškas atsakas [CR] arba PR) ir PD ar paskutinis tolesnių vertinimo. IBP DOR ir OS kreivės buvo sukurtas naudojant Kaplan-Meier metodu. Statistinio reikšmingumo lygis buvo nustatytas P
< 0,05. SPSS versija 16.0 buvo naudojamas visų tyrimų rezultatus.

Pacientų demografiniai ir pradiniai duomenys
Nuo 2011 birželio iki 2012 balandžio, 362 pacientai iš 13 centrų buvo tikrinami. Septyniasdešimt du pacientai IHC 3+ arba IHC 2 + /DSISH-teigiamas ir 51 pacientai buvo įtraukti (ketintų gydyti [ITT] gyventojų). Ribinė data duomenų analizei buvo Vasario 28, 2014 1 paveiksle parodytos dėl netinkamumo priežastis, o pacientų skaičius įtraukti į analizę. Vienas pacientas, buvo atmesti, nes iš išmatuojami ligos nebuvimo pagal RECIST 1.0. Vidutinis pacientų amžius buvo 57 metai (svyravo nuo 27-78). Trisdešimt vienas pacientas (60,8%), pateikiami kartu su kepenų metastazėmis. Trisdešimt keturi pacientai (66,7%) turėjo žarnyno tipo liga remiantis Lauren klasifikavimo [8]. Pacientų pradiniai požymiai yra parodyta 1 lentelėje pav. 1 Tyrimas srautų diagrama rodo visi pacientai tikrinami dėl įtraukimo į studijų ir priežasčių, dėl netinkamumo pervežimas 1 Pacientų lentelėje charakteristikos gydymo pradžioje (N
= 51)
Pacientų charakteristikos
mediana

%
Pacientų amžiaus mediana, metai (nuo)
57 (27-78)
seksas
Vyras
Moteris
36
70,6
15 ECOG rezultatas
0-1
29,4
48
94,1
2
3
5,9
pirminio auglio vietą
skrandžio
33
64,7
gastroezofaginio sankryžos
18
35,3
tipas skrandžio vėžiu (įvertino centrinėje laboratorijoje)
Žarnyno tipas
34
66,7
Difuzinė tipą
10
19,6
Sumaišykite tipas
7
13,7
HER2 būklę
IHC 3+
38
74,5
IHC 2 + Dvigubas SISH +
13
25,5
HER2 /CEP17 santykis DC-SISH
2,01-5,0
15
29,4
5,1-50
32
62,7
Nepavyko
4
7,8
Histologija
Gerai vidutiniškai diferencijuoti
24
47,1
Blogai diferencijuota (Signet žiedas ląstelių, nenustatyta)
27
52,9
apimtis ligos
lokaliai progresavusiam
7
13,7
metastazavusiu
44
86,3 pervežimas metastazavusio ligos pervežimas kepenų
31
60,8 pervežimas Lung
13
25,5
Kaulų
2
Kiaušidžių
1
1,9
limfinių mazgų
44
86,3
Prieš skrandžio pašalinimas
3,9
Nėra
45
88,2
Taip
6
11,8
ankstesnio pagalbinio chemoterapija
Nėra
50
98,1
Taip
1
1,9
Veiksmingumas
mediana skaičius gydymo ciklų suteikta buvo 8 (nuo 1-32, bendras 558 ciklų) ir mediana tolesnių laikas buvo 28,6 mėnesių. Patvirtino atsakas buvo užfiksuotas 46 pacientų (vienas CR, 1,9%; 33 PR, 64,7%; 10 stabili ligos, 19,6%; dviejų PD 3,9%; 2 pav.) Du pacientai neturėjo atsakymo vertinimą ir du pacientai turėjo ankstyvo pasitraukimo iš gydymą dėl sunkių nepageidaujamų reiškinių. Vienas atvejis buvo prarasta imtis tolesnių, 44 atvejai progresavo ir 32 atvejai, mirė iki šio tyrimo pabaigos. PFS mediana buvo 9,2 mėnesio (95% pasikliautinasis intervalas [PI]:. 6,5-11,6; 3 pav) ir tikimasi, BI mediana buvo 19,5 mėnesio (95% PI: 15,5-26,0). DOR buvo 10,9 mėnesio (95% PI: 8,2-12,6). Pav. 2 krioklys sklypas bendro atsako tikslinių pažeidimų išmatuotų pagal RECIST 1,0
pav. 3 Kaplan-Meier kreivės išgyvenimo iki ligos progresavimo (A) ir bendrojo išgyvenamumo (B) pervežimas Mes padarėme dar vieną analizę išskirti grupę, kurią būtų galima gauti daugiau naudos iš trastuzumabu plius oksaliplatinos /kapecitabinu. Mes nustatėme statistiškai reikšmingą koreliaciją tarp HER2 /CEP17 santykis ir patobulinta OS. Mediana HER2 /CEP17 santykis buvo 20 (nuo 2,01-50,0). Pacientų, kuriems buvo HER2 /CEP17 santykį > 5 patyręs ilgai OS (20,9 lyginant su 19,5 mėnesių; P
= 0,001, duomenys nebus rodomas). Pogrupių analizės pagal amžių, ECOG rezultatas, pirminė ligos vieta, apimtis liga, metastazių kepenyse ir išankstinio pašalintas skrandis nebuvo susijęs su dideliais skirtumais išlikimui.
Sauga
Hematotoksinio ir ne hematologinių nepageidaujamų reiškinių dažnumas yra parodyta lentelė 2. dažniausiai nepageidaujami reiškiniai (visų rūšių) buvo leukopenija (66,7%), neutropenija (64,7%), trombocitopenija (56,9%), pykinimas /vėmimas (54,9%) ir kepenų veiklos sutrikimas (45,1%). Dažniausiai 3/4 laipsnio hematologinių komplikacijų buvo trombocitopenija (21,6%), neutropenija (13,7%), anemija (5,9%) ir leukopenija (3,9%). Pykinimas /vėmimas (3,9%), viduriavimas (3,9%), plaštakų ir pėdų sindromas (3,9%) ir neurotoksinis (3,9%) buvo įprasta 3/4 laipsnio ne hematologinių komplikacijų. Aštuoni pacientai patyrė rimtų nepageidaujamų reiškinių, įskaitant sepsinio šoko, plaučių tuberkuliozės, vėmimas, viršutinės virškinimo trakto dalies kraujavimas, dvylikapirštės žarnos spenelių pažeidimui (nėra patvirtinta patologija), gastroezofaginio anastomozių nutekėjimas, trombocitopenija ir prievarčio obstrukcija. Dvylikapirštės žarnos spenelių pažeidimas nebuvo susijęs su tyrimo metu taikytą gydymą; Todėl, gydymas buvo vėl po laikino sustabdymo. Tuberkuliozė ir anastomozės nuotėkio buvo potencialiai susiję su gydymu ir gydymas buvo sustabdytas. Viršutinės virškinimo trakto dalies kraujavimas ir prievarčio nepraeinamumas gali būti dėl PD. Vėmimas ir trombocitopenija buvo potencialiai susijęs su chemoterapija, todėl ankstyvo pasitraukimo iš gydymo. Vienas pacientas mirė nuo sepsinio šoko antrą chemoterapijos ciklo metu. Pacientas pristatytas pradinio su kepenų metastazėmis, būklė bloga, hypoproteinemia ir hypoglycemia.Table 2 Toksiškumas galbūt tikriausiai arba tikrai priskirtina chemoterapijos (N
= 51)
nepageidaujami reiškiniai
1 klasė
2
3 laipsnio
prieš 4
gRADE
viso
laipsnio Nr Pacientų
(%)
Nr Pacientų
(%)
Nr Pacientų
(%)
Nr Pacientų
(%)
Nr Pacientų
(%)
kraujui
Leukopenija
15
29,4
17
33,3 1
1.96
1
1.96
34
66,7
Neutropenija
13
25,5
13
25,5
5
9,8
2
3,9
33
64,7
Anemija
12
23,5
10
19,6
3
5,9
0
0
25
49,0
Thrombocytopenia
7
13.7
11
21.6
7
13.7
4
7.8
29
56.9
Non-hematological
Kepenų funkcijos sutrikimas
19
37,3
3
5,9
1
1,9
0
0
23
45,1
Pykinimas /vėmimas
15
29,3
11
21,6
2
3,9
0
0
28 54,9
Neurotoksiškumas
12
23,5
3
5,9
2
3,9
0
0
17
13,7
Rankų ir maisto sindromas
12
23,5
5
9,8
2
3,9
0
0
19
37,3
Anoreksija
8
15,7
0
0
1
1,9
0
0
9
17,6
viduriavimas
5
9,8
4
7,8
2
3,9
0 0 11
21,6
Infuzijos reakcija
3
5,9
2
3,9
0
0
0
0
5
9,8
Nuovargis
1
1,9
3
5,9
1
1,9
0
0
5
9,8
Aritmija
2
3,9
3
5.9
0
0
0
0
5
9.8
Šeši pacientai patyrė simptomų KSIF sumažėjimas ≥10% nuo pradinio lygio; Penki iš jų turėjo KSIF lygis didesnis kaip 60% (po tris savaites 12, 24, ir 36, ir du per stebėjimo laikotarpį). Šeštasis pacientas nenutraukė trastuzumabu dėl žemiau 50% per savaitė 12 trastuzumabu besimptomė KSIF buvo laikinai nutrauktas dviem pacientams dėl aritmijos 13 ciklo metu, bet buvo gerai toleruojamas per visą gydymo kurso pabaigos. Buvo pranešta, Nėra širdies nepakankamumas
oksaliplatinos dozę turėjo būti sumažinta dėl nepageidaujamų reiškinių 12 pacientų. devyni pacientai turėjo Toksinis poveikis kraujui (daugiausia trombocitopenija ir neutropenija) ir du pacientai patyrė ne hematologinių komplikacijų. Kapecitabino sumažinti dozę dauguma buvo dėl ne hematologinių komplikacijų (15 ligoniai), o du buvo dėl hematologinių komplikacijų, ty anemija.
Diskusija pervežimas trastuzumabu, anti-HER2 receptorių monokloninis antikūnas, tapo pirmas skirta narkotikų pagerinti OS, kai ji derinama su chemoterapija Išplėstinė HER2 teigiamas skrandžio vėžio [1]. Remiantis perspektyviausių rezultatų TOGA teismą, naujos, cisplatinos be, mažiau toksiškos, patogiau, trastuzumabu pagrindu pirmos eilės režimai yra išbandyta atliekant II fazės tyrimus (NCT01359397, NCT01191697, NCT01503983, NCT01228045, NCT01461057) [9] , Šio tyrimo rezultatai yra panašūs į kurį Ryu et al, tyrimo, kuris parodė, kad trastuzumabo plius oksaliplatina /kapecitabinu turėjo gerą veiksmingumą, kaip pirmos eilės chemoterapijos HER2 teigiamas išplitusiu skrandžio vėžiu [10]. Dėl ITT populiacijoje, BGA pastebėjo mūsų tyrime buvo 66,7%, vidutinis IBP laikotarpis buvo 9,2 mėnesio, o laukiama BI mediana buvo 19,5 mėnesio; Šie perspektyvūs rezultatai yra ne mažesnis nei TOGA teismą [1].
chemoterapija susijęs toksiškumas pastebėtas mūsų tyrime buvo panašus į stebėtą kitų klinikinių tyrimų [1, 2, 11], su trombocitopenija (21,6%) ir neutropenija (13,7%) nurodė kaip labiausiai paplitusių 3/4 laipsnio hematologinių komplikacijų. Nors dažniausiai ne hematologinių mūsų tyrime buvo kepenų funkcijos sutrikimas ir pykinimas /vėmimas, dauguma atvejų buvo lengvi ir laikini. Oksaliplatina susijusių trombocitopenija ir kepenų funkcijos sutrikimas gali būti valdomas lengvai pakeisti dozę. Rimtų nepageidaujamų reiškinių šiame tyrime buvo šiek tiek didesnis nei Ryu kt pranešė. Šių įvykių dauguma nebuvo susijęs su gydymu. Vienas pacientas su blogos būklės mirė nuo sepsinio šoko, kurioje pabrėžiama, kad atsargumo ir aktyvaus palaikomojo gydymo svarbą. Su trastuzumabu to neturėjo įtakos chemoterapijos toleravimą. Nors šeši pacientams pasireiškė besimptomis KSIF sumažėjimas ≥10% nuo pradinės reguliariai priežiūrai, tik vienas pacientas nenutraukė trastuzumabu dėl KSIF mažesnė nei 50%. Du pacientai pasveiko nuo aritmijos po laikino nutraukimo trastuzumabu. Nuolatinis stebėjimas širdies funkcija yra gyvybiškai svarbi dalis pacientų priežiūros administravimo trastuzumabu metu.
Nors trastuzumabo pagrįstas gydymas atstovauja priežiūros standartą HER2 teigiamas skrandžio vėžiu sergančių pacientų, naudos iš šio režimas gali būti ne toks didelis tam tikrų pogrupių pacientų. Išsami analizė buvo atlikta siekiant nustatyti pacientus, kurie bus naudingiausias anti-HER2 tikslingai terapija. Gomez-Martin ir kt., pranešė apie HER2 geno lygio naudoti kaip prognozavimo veiksnys atsakant į trastuzumabo pagrįstų gydymo būdų ir išlikimo labui [12]. Be šio tyrimo, 50 pacientai, kurie turėjo HER2 /CEP17 santykis ≥4.45 išgyveno daugiau nei 12 mėnesių. Jų BI mediana buvo reikšmingai pagerėjo, palyginti su pacientais, kurių santykis ≤4.45 (mediana 21,3 vs 13,6 mėnesių; P
= 0,005). Mes atlikome tiriamąją analizę HER2 /CEP17 santykis identifikuoti pacientus, kurie yra labiausiai tikėtina, kad naudos iš trastuzumabu plius oksaliplatinos /kapecitabinu ir nustatė, kad pacientams, kurių HER2 /CEP17 santykis > 5 pasiekti žymiai geresnį OS nei su HER2 /CEP17 santykis ≤ 5 (20,9, palyginti su 19,5 mėnesių; P
= 0,001). HER2 amplifikacija lygis turėtų būti laikomas žymiai prognozuojantys biologinis atrankos pacientams, kurie yra labiausiai tikėtina, kad naudos iš trastuzumabo pagrindu terapija.
Tuo diagnozės nustatymo metu, 4-14% skrandžio vėžio pacientų metastazes kepenų [13-15 ] ir ilgalaikiam išlikimui paprastai yra sunku pasiekti šiems pacientams. Li ir kt. analizavo 162 Kinijos skrandžio vėžiu pacientams, sergantiems kepenų metastazių, kuriems buvo atlikta sisteminė chemoterapija arba vietinis gydymas [16] išlikimą. Mediana OS buvo 9,5 mėn. Individualūs ir 2-jų metų išgyvenamumas buvo 28,4 ir 4,3% atitinkamai. Be to, pogrupio analizės TOGA teismą, pacientai, sergantys visceralinių (plaučių ar kepenų) metastazių išmokamos mažiau iš trastuzumabu kartu su chemoterapija, nei bendra gyventojų [1]. Mūsų tyrimų rezultatai parodė panašų PFS mediana (278 dienų) pacientams, kurie pateikiami su kepenų metastazėmis. Todėl ji turėtų būti naudinga ištirti optimalų režimą trastuzumabo kartu su chemoterapija skrandžio vėžiu sergantiems pacientams su sinchroniniais kepenų metastazių. Neseniai atsitiktinių imčių III fazės tyrimuose (NCT01450696, BO27798) inicijavo prašymu JAV Maisto ir vaistų administracija įvertinti padidėjusios trastuzumabo dozės veiksmingumas pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu su metastazavusio su dokumentais kepenų ar plaučių pažeidimu.
Palaikomoji terapija parodė daugiau naudos, palyginti su nutraukus chemoterapiją kolorektalinio vėžio ir plaučių vėžio [17-19]. Tačiau lieka klausimas, ar šis gydymas strategija gali pagerinti išgyvenimo už išplitusiu skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Onkologai "pageidaujamą gydymo strategija yra nustatyti pakankamą chemoterapija išlaikyti atsakymą iki progresavimo ar netolerancija. Tačiau tai nelengva tęsti derinys chemoterapija su gera tolerancijos klinikinėje praktikoje. Be to, skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, kuriems yra diagnozuota tuo pažengęs paprastai turi prastų rezultatų statusą [5]. Į TOGA teismą, trastuzumabu buvo sukurta siekiant būti skiriama iki PD padidinti klinikinę naudą, be neigiamos įtakos gyvenimo kokybei [1]. Remiantis paskelbtais išankstiniais duomenimis, II fazės tyrimo metu, kad parodė, perspektyvi veiksmingumą už pirmos eilės paklitakseliu plius kapecitabinu skrandžio vėžio [20], ir dėl patogios išgėrus kapecitabino, mes optimizavo režimas dabartiniame tyrime toliau trastuzumabu kartu su kapecitabinu, kol PD ir parodė didesnį pagerėjimą PFS, negu pastebėta TOGA teismą. Mes sumažintas oksaliplatinos žvalgyba su mažiau 3-4 laipsnio periferinė neuropatija renginių (4%) nei pranešta iki Ryu et al. (11%). Todėl toliau tirti šio gydymo modelio išplitusiu skrandžio vėžiu sergantiems pacientams yra verta. Dėl CLASSIC teismą [11] pagrindu, palaikomoji chemoterapija su oksaliplatinos /kapecitabinu, rekomenduojama pacientams, sergantiems II etapas-III skrandžio vėžio, kuris buvo atliktas R0 rezekcijos. Mūsų rezultatai gali suteikti pagrindą tolesniems tyrimams trastuzumabu plius chemoterapijos kaip pagalbiniam gydymui į HER2 teigiamas skrandžio vėžiu sergantiems pacientams.
Išvada
trastuzumabo buvo gerai papildymą oksaliplatinos /kapecitabino gydymo-naivus HER2 teigiamas skrandžio vėžiu sergančių pacientų toleruojamas, o rezultatai parodė, skatinant efektyvumą. Daugiau didelio masto tyrimų reikalaujama nustatyti išgyvenimo naudos
sąrašas etikos komitetai
Šis tyrimas buvo patvirtintas etikos komitetui Pekino universiteto onkologijos ligoninėje.; etikos komitetas Zhongshan ligoninė; etikos komiteto pirmasis filialas ligoninės Zhengzhou universiteto; etikos komitetas General Hospital Kinijos Liaudies išlaisvinimo armija; etikos komitetas Vakarų Kinijoje ligoninės, 81 ligoninės Liaudies išlaisvinimo armija; etikos komitetas Vėžys ligoninės Kinijos medicinos mokslų akademijos; etikos komiteto pirmasis filialas ligoninės medicinos mokyklos Zhejiang universiteto; etikos komitetas Jilin provincijos vėžio ligoninėje; etikos komitetas Vėžys ligoninės Harbinas medicinos universiteto; etikos komitetas Hebei medicinos universiteto ketvirtosios ligoninės; etikos komitetas Šanchajus pirmieji žmonės ligoninėje
Santrumpos
CGOG:.
Kinijos Virškinimo onkologijos GROUP UAB pervežimas pervežimas PI:
pasikliautinasis intervalas

JJ: Rīga, visiškas atsakas
KT: Rīga, kompiuterinė tomografija
DOR:
atsako trukmė
DSISH: Rīga, dvigubos sidabro in situ hibridizacijos

ECOG: Rīga, Rytų kooperatinės onkologijos grupė
HER2: Rīga, žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptoriaus 2
IHC: Rīga, imunohistocheminis

ITT: Rīga, ketintų gydyti
KSIF: Rīga, kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos
MRT:
magnetinio rezonanso
BAS: Rīga Objektyvus atsako dažnis
OS: Rīga, bendro išgyvenamumo

NA: Rīga, progresuojanti liga
PFS: Rīga, be ligos progresavimo
PR:
dalinis atsakas
q3w: Rīga, kas tris savaites
RECIST: Rīga reagavimo vertinimo kriterijus solidinių navikų


SD
stabili liga
deklaracijų
Padėkos
Mes pripažįstame Šanchajus Roche Pharmaceuticals Limited teikti Herceptin® /Xeloda® ir Sanofi už Eloxatin ® šio tyrimo metu jokių išlaidų. Dėkojame profesoriui Weiqi Sheng iš Šanchajaus Cancer Center, Fudano universiteto teikti patologinę analizę šiame tyrime. Taip pat dėkojame Rundo tarptautinę farmacijos mokslinių tyrimų ir & plėtros Co Ltd "dėl duomenų rinkimo, tyrimo kontrolę ir statistinės analizės. Dėkojame Abigale Miller iš Mudskipper Verslo konsultacijos Šanchajaus Ltd, kurie pateikė redagavimo ir anglų kalbos redagavimo paslaugas vardu Šanchajaus Roche Pharmaceuticals Ltd.
Šis darbas parėmė Nacionalinis gamtos mokslo fondo Kinijos (Nr 81.172.110), Nacionalinis aukštųjų technologijų mokslinių tyrimų ir plėtros programa (Nr 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), o Pekino savivaldybės Mokslas & . TECHNOLOGY Komisijos programos (Nr Z11110706730000)
Atviras AccessThis straipsnis yra platinamas pagal Creative Commons Attribution 4.0 Tarptautinės licencijos sąlygomis (http: //. Creativecommons org /licencijos /BY /4. 0 /), kuris leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi, bet kokioje laikmenoje, jei jūs suteikiate atitinkamą kreditą į pirminio autoriaus (-ių) ir šaltinio, pateikti nuorodą į Creative Commons "licenciją, ir nurodykite, ar buvo padaryta pakeitimų. Creative Commons Public Domain, Dedikacija atsisakymas ( "http: //. Creativecommons org /viešo naudojimo režimas /nulinio /1. 0 /) taikoma duomenys, pateikiami šiame straipsnyje, jeigu nenurodyta kitaip
konkuravimas.

• Reikšmė masalui receptorių 3 (Dcr3) ir išorinio signalo reguliuojamas kinazės 1/2 (ERK1 /2) skrandžio vėžys
• Aegle marmelos vaisių ekstraktas slopina Helicobacter pylori lipopolisacharidų sukeltą oksidacinį stresą Sprague Dawley žiurkių