Uno studio di associazione genomica rivela potenziali geni dietro la malattia diverticolare

Più della metà degli adulti nell'emisfero occidentale di età superiore ai 40 anni ha piccole sacche rigonfie all'interno dell'intestino note come diverticoli. Causato dall'indebolimento del rivestimento esterno dell'intestino, questi sacchetti sono in genere innocui.

Ma per alcuni, questi sacchetti possono infiammarsi o infettarsi in modo doloroso, che richiedono un trattamento con antibiotici - o, in casi gravi, intervento chirurgico per rimuovere il colon. Attualmente, nessuno sa cosa causa la diverticolosi (la formazione di quei sacchetti) o la diverticolite (infiammazione dei sacchetti).

Lillias Maguire, M.D., un chirurgo colorettale alla Michigan Medicine, non era soddisfatto delle spiegazioni tipiche per la comune malattia infiammatoria, che provoca più di 200, 000 ricoveri ospedalieri ogni anno negli Stati Uniti.

"Il sospetto prevalente era che fosse causato dalla dieta, " dice Maguire. "Si è pensato che la diverticolite potesse essere collegata a un basso contenuto di fibre, poiché le persone che consumano una tipica dieta occidentale sono relativamente stitiche.

"Però, quando guardi più da vicino, questa spiegazione non sembra scuotersi."

Gli studi hanno dimostrato che la diverticolite tende ad essere ereditata, dice Maguire, con gemelli identici che mostrano più somiglianza nella loro probabilità di sviluppare la malattia rispetto ai gemelli fraterni. Ciò indica una probabile componente genetica.

Scoprire di più, si avvicinò a Elisabetta Speliote, M.D., dottorato di ricerca, un assistente professore di gastroenterologia, medicina Interna, e medicina computazionale e bioinformatica che è stata pesantemente coinvolta con studi genetici di molteplici stati patologici differenti.

Speliotes ha guidato Maguire attraverso uno studio di associazione sull'intero genoma per cercare i geni alla base della condizione. Lo studio è pubblicato sulla rivista Genetica della natura .

Analisi su larga scala

Studi di associazione a livello di genoma, o GWAS, sono uno strumento relativamente nuovo e potente per esaminare la genetica di condizioni complesse che hanno sia una componente genetica che ambientale e non vengono trasmesse direttamente da genitore a figlio.

Questi studi si basano sulla disponibilità di grandi raccolte di genomi - e il più grande, meglio è.

"Non c'è modo di fare un vero GWAS in una coorte di 1, 000 o anche 5, 000 persone semplicemente perché il genoma è così grande, "dice Maguire.

Fortunatamente, tale raccolta esiste sotto forma di UK Biobank, che contiene le informazioni genetiche e mediche di più di 500, 000 persone di età compresa tra 40 e 69 anni. È una risorsa senza precedenti a cui gli scienziati di tutto il mondo si rivolgono nel tentativo di sbloccare la genetica dietro malattie comuni come le malattie cardiache, cancro e demenza.

In questo caso, i dati avevano potenziale. "Attraverso le cartelle cliniche, sappiamo che verso il 28, 000 persone nella biobanca britannica sono state ricoverate per diverticolite, " dice Maguire. Con l'aiuto del laboratorio di Speliotes, ha confrontato quelle persone con una coorte di circa 31, 000 persone della Michigan Genomics Initiative all'UM.

L'obiettivo:trovare varianti genetiche comuni che potrebbero identificare i potenziali geni dietro la malattia. "In un GWAS, stiamo cercando varianti nei genomi uniche di individui che sono associate a geni, " Dice Maguire. "Non individuano necessariamente le mutazioni genetiche, ma ci indicano una regione del genoma che ha più geni nelle vicinanze".

Fare nuove connessioni

Utilizzando il campione della biobanca britannica, i ricercatori hanno trovato 42 posizioni associate a 99 geni di interesse. Accreditano l'ampio campione di persone per aver contribuito a identificare così tante località.

"Quindi eseguiamo un massiccio test statistico per vedere quali varianti risultano fortemente associate alla diverticolite, "dice Maguire.

Ma ciò non significa che tutti e 42 siano necessariamente significativi. La vastità del campione significa che alcuni loci sono destinati ad essere solo rumore, aggiunge.

Quando hanno confrontato i 42 loci della Biobanca britannica con il campione della Michigan Genomics Initiative, otto sono risultati comuni tra i due gruppi.

"Quando vediamo la replicazione dei loci tra le popolazioni, ci fa sentire più sicuri che ci sia una forte correlazione, "dice Maguire.

Cosa c'è di interessante, però, è ciò a cui sono associati i geni che hanno identificato.

Nel contesto della diverticolite, "i geni che abbiamo visto sembravano avere un senso, " dice Maguire. "Abbiamo identificato i geni per le cellule del tessuto connettivo, percorsi che sappiamo essere associati ad altri tessuti connettivi, ernia, e altre malattie come le malattie vascolari aneurismatiche che sono anche correlate al tessuto connettivo. Lo vediamo e iniziamo a pensare, 'OK, stiamo colpendo qualcosa di buono".

I risultati informano il futuro

L'analisi offre nuove e utili informazioni sulla diverticolite. Trentanove dei loci trovati dalla squadra di Maguire non sono mai stati identificati prima.

Maguire crede che abbiano il potenziale per servire come punto di partenza per spiegare finalmente le origini di questa malattia.

"Forse indagando su alcuni dei nostri obiettivi, potremmo avere una risposta sul motivo per cui si verifica questa malattia e sviluppare un farmaco o una terapia che funzioni molto meglio del semplice prelievo di un pezzo di colon o della somministrazione di cicli ricorrenti di antibiotici, " lei dice.

Nessuna di queste scoperte, i ricercatori sanno, sarebbe possibile senza le biobanche.

"Le persone che hanno avuto la lungimiranza di creare e partecipare alla Michigan Genomics Initiative hanno fornito e stanno sviluppando questa straordinaria risorsa che ci consentirà di fare molti più studi per capire veramente cosa sta succedendo alle persone - non solo con diverticolite ma con altre malattie, lei dice. "Questo è solo l'inizio."

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