Meccanismi alla base degli effetti immediati di Roux-en-Y chirurgia di bypass gastrico su diabete di tipo 2

Meccanismi alla base degli effetti immediati di Roux-en-Y chirurgia di bypass gastrico su diabete di tipo 2
Abstract
sfondo
La chirurgia bariatrica più comune, Roux-en-Y bypass gastrico, porta alla normalizzazione della glicemia nella maggior parte dei pazienti lungo prima che ci sia alcuna perdita di peso apprezzabile. Questo effetto è troppo grande per essere attribuito esclusivamente alla restrizione calorica, quindi sono stati proposti un certo numero di altri meccanismi. L'ipotesi più popolare è aumentata la produzione di un incretine, attiva glucagone-simile peptide-1 (GLP-1), nella parte inferiore dell'intestino. Abbiamo quindi deciso di testare questa ipotesi con un modello che è abbastanza semplice da essere robusto e credibile
. Metodo
Il nostro metodo prevede (1) la creazione di un insieme di equazioni dipendenti dal tempo per le concentrazioni del più rilevante specie, (2) considerando uno stato "adiabatica" (o quasi-equilibrio), in cui le concentrazioni sono lentamente variabile rispetto a velocità di reazione (e che nel presente caso è uno stato postprandiale), e (3) risolvendo per le concentrazioni dipendenti (ad esempio di insulina e glucosio) come una concentrazione indipendente (ad esempio di GLP-1) è vario.
Risultati
Anche nello scenario più favorevole, con valori massimi per (i) l'aumento attiva GLP-1 concentrazione e (ii) l'effetto di GLP-1 sulla produzione di insulina, la valorizzazione del GLP-1 da solo non può spiegare le osservazioni. Vale a dire, la più grande riduzione possibile di glucosio previsto dal modello è più piccolo di diminuzioni segnalati, e il modello prevede alcuna riduzione di sorta in glucosio × insulina, in contrasto con grandi diminuisce osservati in omeostatico valutazione modello di resistenza all'insulina (HOMA-IR). D'altra parte, entrambi gli effetti possono essere spiegate se l'operazione comporta un aumento sostanziale qualche sostanza che apre una via alternativa insulino-indipendente per il trasporto del glucosio nelle cellule muscolari, che utilizza forse lo stesso pool intracellulare di glut4 che è impiegati in un percorso stabilito insulino-indipendente stimolata dalla contrazione muscolare durante l'esercizio fisico.
Conclusioni
Glicemia normalizzazione seguenti Roux-en-Y bypass gastrico è senza dubbio causato da una serie di meccanismi, che possono includere la restrizione calorica, una maggiore GLP 1, e forse altri proposti in precedenti documenti su questo tema. Tuttavia, i risultati attuali suggeriscono che un altro possibile meccanismo deve essere aggiunto alla lista di candidati. Migliorata produzione nell'intestino inferiore di una sostanza che apre una via alternativa insulino-indipendente per il trasporto del glucosio
Sfondo diabete di tipo 2
diabete di tipo 2 (T2D) ha raggiunto proporzioni epidemiche in tutto il mondo. Nel 2011, si stima che 366 milioni di persone hanno il diabete, e questo numero è previsto a salire a 522 milioni entro il 2030 [1]. Gli oneri medici e socioeconomici della malattia e le tensioni imposte ai sistemi sanitari nascono dalla macro associata devastante e le complicanze micro-vascolari, come la nefropatia, l'ipertensione, retinopatia, malattie cardiovascolari, e le amputazioni, che rendono il diabete una delle principali cause di sia la morbilità e la mortalità. morbilità cardiovascolare, per esempio, è da 2 a 4 volte maggiore nei pazienti con T2D rispetto a persone non diabetici [2].
T2D sviluppa nell'età adulta ed è generalmente considerata una condizione caratterizzata da resistenza all'insulina e perdita di funzione di insulino-secernenti cellule beta del pancreas. L'eziologia esatta della T2D rimane in gran parte sconosciuta. Finora, più di 60 geni sono stati associati ad un aumentato rischio di [3] T2D. Tuttavia, anche quando pool, questi geni rappresentano solo il 5-10% del rischio di malattia [4]. Attualmente, è ampiamente riconosciuto che l'obesità è il principale fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di T2D, e che l'aumento DT2 prevalenza mondiale è guidato da una frequenza crescente di obesità, che, a sua volta, è guidato da una combinazione di predisposizione genetica e le interazioni con ambienti obesogenici tra alta assunzione di alimenti ad alta densità energetica e l'inattività fisica [5]. L'obesità associata sviluppo T2D (Diabesity) è dovuto al grasso in eccesso che interessa molti organi che sono coinvolti nella omeostasi del glucosio, tra cui fegato e pancreas
. Vi è un consenso generale oggi che T2D è una malattia tutta la vita e che una cura medica non esiste pazienti affetti da DT2. gestione medica corrente di T2D lascia molto a desiderare, che richiede una costante vigilanza da entrambi i pazienti e medici. Nella migliore delle ipotesi, i farmaci disponibili, quando combinato con la dieta e l'attività fisica, sono mirati ad abbassare il glucosio nel sangue e diminuire la resistenza periferica all'insulina associata con T2D. Tuttavia, il trattamento medico ha avuto un successo limitato mantenere i livelli di glucosio nel sangue sicure in pazienti come evidenziato, ad esempio, da un alto numero di amputazioni diabetici e nuova insorgenza cecità [6, 7]. Con il minimo successo del trattamento medico, vi è un urgente bisogno di una cura più permanente per la malattia che ha debilitato così molti pazienti. Attualmente l'unica speranza per un T2D "cura" (o almeno remissione a lungo termine) è la chirurgia bariatrica in pazienti molto obesi, che ha aperto nuovi orizzonti per la comprensione della fisiopatologia di T2D, e forse anche la speranza di nuove terapie.
Bariatrica chirurgia
chiamato anche chirurgia metabolica, questa è una forma di chirurgia gastrointestinale che mira a ridurre la quantità di assunzione di cibo e /o l'assorbimento dei nutrienti a livello intestinale. È, ad oggi, l'intervento più efficace per il trattamento dell'obesità. Nella maggior parte dei casi, la chirurgia bariatrica raggiunge una perdita significativa e duratura del peso che varia dal 12% al 39% del peso corporeo pre-chirurgica o 40-71% la perdita di peso in eccesso (EWL) [8, 9].
Esistono una dozzina di chirurgia bariatrica procedure, che rientrano nelle seguenti categorie: (i) procedura restrittiva: lo scopo è di limitare la quantità di cibo riducendo le dimensioni dello stomaco. (Ii) Procedura Malabsorptive: lo scopo è quello di limitare l'assorbimento del cibo nel tratto intestinale bypassando una porzione dell'intestino tenue a vari livelli. (Iii) combinazione di restrizione e malassorbimento. I quattro procedure di chirurgia bariatrica standard che vengono attualmente accettate per la perdita di peso nei pazienti obesi sono: (1) bendaggio gastrico regolabile (AGB), che è il solo restrittivo; (2) Roux-en-Y bypass gastrico (RYGB), che ha componenti sia restrittive e malassorbimento; (3) sleeve gastrectomy, che è un altro procedimento esclusivamente restrittivo utilizzato per il trattamento dell'obesità patologica; (4) diversione biliopancreatica con switch duodenale (BPDDS), che è una restrittiva e malabsorptive procedura più radicali [10, 11]. Tra le quattro procedure attualmente accettate, Roux-en-Y bypass gastrico (RYGB), dove la maggior parte dello stomaco e del duodeno vengono bypassati perché lo stomaco è ridotto a un piccolo sacchetto prossimale ed è quindi anastomizzato digiuno [12], e bendaggio gastrico regolabile (LAGB), dove lo stomaco è ridotto a un piccolo sacchetto circondando la parte superiore dello stomaco con un tubo pieno di liquido a fascia, sono le più rappresentate nel mondo. sleeve gastrectomy, in cui lo stomaco è ridotto del 85% per ablazione del grande curvatura e ricostruendo un condotto stomaco tubularizzato, sta guadagnando popolarità ed è ampiamente utilizzato per i pazienti gravemente obesi che sono ad alto rischio candidati di chirurgia [13]
. Chirurgia bariatrica è stato inizialmente utilizzato per indurre la perdita di peso nei pazienti obesi. Tuttavia, si è scoperto che si traduce anche in un miglioramento in molte comorbidità legate all'obesità, tra cui T2D [14]. Oggi, anche se curare il diabete non può essere ancora considerato un obiettivo di chirurgia bariatrica, può essere considerato un vantaggio fortuita.
Bariatrica chirurgia induce remissione a lungo termine del diabete di tipo 2
Gli ultimi due decenni hanno visto l'emergere di bariatrica chirurgia come potente intervento che, oltre a indurre la drastica perdita di peso e sostenuta per cui è stato inizialmente progettato, porta alla remissione a lungo termine di T2D, diminuendo la progressione e potenzialmente invertire gli effetti del diabete nel 40-80% dei morboso pazienti obesi (indice di massa corporea > 40 kg /m 2, o BMI > 35 kg /m 2 con comorbilità) [15-20]. Il primo rapporto che mostra un miglioramento fortuita o la remissione di iperglicemia dopo gastrectomia è stata pubblicata nel 1950 [21]. Tuttavia, è stato nel 1995 che Walter Pories ei suoi colleghi hanno descritto in un articolo fondamentale di un persistente miglioramento del controllo della glicemia per un massimo di 14 anni dopo l'intervento chirurgico di bypass gastrico nei pazienti obesi con diabete tipo 2 [22]. Questo effetto sorprendentemente benefica della chirurgia bariatrica sul omeostasi del glucosio è stato confermato da numerosi studi successivi in ​​entrambi gli esseri umani e modelli animali [16, 18].
È ben documentato che la perdita di peso, qualunque sia il mezzo utilizzato, migliora il controllo glicemico nei obesi o diabetici in sovrappeso, ed è quindi facile attribuire la notevole ritorno alla euglicemia dopo la chirurgia bariatrica per la perdita di peso. Tuttavia, mentre la perdita di peso certamente svolge un ruolo importante nell'indurre migliore omeostasi del glucosio dopo l'intervento metabolico, la glicemia normalizzazione notevole dopo chirurgia bariatrica, come riportato da molti ricercatori, viene raggiunta entro pochi giorni post-operazione, molto prima che qualsiasi perdita di peso significativa trovi avuto luogo [22], e molti pazienti diabetici obesi sono in grado di diminuire, o interrompere, insulina e ipoglicemizzanti orali pochi giorni dopo l'intervento chirurgico [23]. Inoltre, vi è la prova che anche i pazienti non-obesi con T2D [24-27] e modelli animali [28] esperienza effetti anti-diabetici simili senza significativa perdita di peso.
Questo decorso rapido e sproporzionato grado di T2D cura, o almeno remissione a lungo termine, suggerisce fortemente che la soluzione della T2D è guidato da meccanismi che sono indipendenti e della perdita di peso specifico intervento chirurgico. Date le enormi conseguenze positive che la soluzione della T2D avrà sulla qualità della vita dei pazienti e sulla spesa correlata al diabete per i pazienti e per i sistemi sanitari [29], l'interesse per i meccanismi che sono alla base della remissione dei T2D ha stimolato grande interesse da parte della comunità scientifica nel corso degli ultimi dieci anni. In realtà, la comprensione degli effetti della chirurgia bariatrica sul diabete tipo 2 potrebbe fornire importanti intuizioni nella patogenesi del diabete di tipo 2 e consentire lo sviluppo di nuove procedure, dispositivi e farmaci sia per i pazienti obesi e non obesi. Si spera che mimetici farmaceutiche dei meccanismi alla base sarebbero potenzialmente offrire potenti nuovi farmaci per il trattamento del diabete tipo 2 senza chirurgia invasiva e rischiosa
. Meccanismi sottostanti immediati ea lungo termine remissione
Nonostante enormi sforzi in tutto il mondo, i meccanismi alla base della normalizzazione della glicemia dopo l'intervento chirurgico metabolico rimane elusiva. Inizialmente si pensava che la remissione del diabete tipo 2 osservato è il risultato evidente della perdita di peso, come perdita di peso significativa migliora l'insulino-resistenza e contribuisce alla gestione del diabete. Tuttavia, questa ipotesi è contestata dal molto rapida regolazione della glicemia riportata in molti studi, molto tempo prima che si ottiene alcuna significativa perdita di peso. Inoltre, l'effetto positivo di un intervento chirurgico sulla tolleranza al glucosio è superiore a quella raggiunta dopo la perdita di peso equivalente tramite dieta ed esercizio fisico [30] o dopo la terapia medica convenzionale [18]. Diverse ipotesi plausibili possono essere articolate per spiegare i rapidi, peso indipendenti effetti glicemici di chirurgia bariatrica, e nessuno di loro preclude necessariamente gli altri. In realtà, è probabile che l'effetto benefico è il risultato del coinvolgimento di più percorsi che coinvolgono segnali da e verso diversi organi legate al metabolismo compreso il cervello, tessuto adiposo, pancreas, tratto gastrointestinale, fegato, rene, muscolo scheletrico, e forse altri. Le principali ipotesi suggerite sono elencati di seguito. Poiché non vi è una vasta letteratura sugli effetti della chirurgia bariatrica, va sottolineato che i documenti citati qui sono in primo luogo un campione rappresentativo dal lavoro pubblicato che presenta gli effetti a brevissimo termine di una procedura specifica, vale a dire RYGB.
Calorico restrizione ipotesi
Secondo questa ipotesi, la remissione dei T2D dopo l'intervento chirurgico metabolica è dovuto al post-operatorio restrizione calorica. La capacità di restrizione calorica acuta per migliorare transitoriamente T2D è ben noto [31, 32]. (Vedi, ad esempio, figura tre di Ref. [32] per 3-7 giorni di dieta a basso contenuto calorico molto). Secondo questo modello, dal momento in cui i pazienti sono autorizzati ad libitum
mangiare, essi cominciano a sperimentare l'insulina -sensitizing effetti della perdita di peso dinamico dalla chirurgia. Anche se a prima vista
ragionevole, questa ipotesi non spiega il motivo per cui la remissione dei T2D è ben più veloce dopo RYGB di AGB, mentre entrambi coinvolgono restrizione alimentare perioperatoria seguita dalla progressiva perdita di peso [33, 34]. Questa ipotesi, inoltre, non spiegare la superiorità del controllo glicemico raggiunto dopo RYGB contro la perdita di peso equivalente dalla dieta [10, 35].
In generale, sembra che l'estrema restrizione calorica (digiuno completo o ≤300 kcal al giorno) può risultato in forte breve termine diminuzione della glicemia e di insulina, ma che le restrizioni alimentari tipici dopo l'intervento RYGB non sono sufficienti a spiegare i notevoli miglioramenti che sono ampiamente osservate.
malassorbimento ipotesi
Come accennato in precedenza, ha sia RYGB effetti restrittivi e malassorbimento, entrambi i quali si pensa di avere conseguenze significative per raggiungere la perdita di peso a lungo termine. Tuttavia, uno studio recente [36] dei pazienti sottoposti a lungo arto RYGB ha rilevato che "malassorbimento rappresentato ≈6% e l'11% del totale della riduzione di assorbimento di energia combustibile a 5 e 14 mo, rispettivamente, dopo questa procedura di bypass gastrico." in altre parole, gli effetti malassorbimento sono molto più piccoli effetti restrizione calorica, e sono di nuovo insufficent per tenere conto del miglioramento immediato dei livelli di glucosio e la sensibilità all'insulina.
grelina ipotesi
la grelina è un ormone che circola prodotta prevalentemente (90%) da P /D1 cellule che rivestono il fondo dello stomaco umano. Viene prodotto anche in piccole quantità da parte del pancreas, l'intestino, la placenta, il rene, la ghiandola pituitaria, e l'ipotalamo. Si tratta di un ormone che stimola l'appetito orexigenic e l'assunzione di cibo. Pertanto, i livelli di grelina aumentano prima dei pasti per segnalare la fame al cervello, in particolare le aree dei centri di alimentazione ipotalamici, che esprimono i recettori di grelina. Questi ultimi sono espressi anche dal insulino-secernenti cellule beta del pancreas, un giocatore chiave nel metabolismo del glucosio [37]. Oltre ai suoi effetti sul comportamento alimentare, la grelina è stata implicata nella regolazione dell'omeostasi del glucosio [38, 39]. Pertanto, l'aumento dei livelli di grelina circolante per infusione esogena di ormone negli esseri umani determina una riduzione del glucosio indotta secrezione di insulina e smaltimento quindi glucosio [37]. Anche se i meccanismi molecolari con cui grelina sopprime la secrezione di insulina non sono ancora ben compresi, questa osservazione suggerisce che i livelli più bassi di grelina possono migliorare la funzione delle cellule beta.
Secondo l'ipotesi grelina, la regolazione della grelina può essere modificato dal chirurgia bariatrica , e ci sono infatti studi che dimostrano che i livelli di grelina preprandiali sono molto bassi dopo la chirurgia bariatrica. Cummings et al. sono stati i primi a segnalare riduzione dei livelli di grelina post-RYGB rispetto ai livelli pre-RYGB [40], e molti studi successivi hanno confermato questa osservazione [41-43]. Tuttavia, questa ipotesi è ancora molto equivoca, come altri studi hanno riportato un aumento dei livelli di grelina postprandiali dopo RYGB, mentre altri ancora hanno segnalato alcun cambiamento tra il pre e post-RYGB [13, 19, 44]. Diverse metodologie e disegni di studio potrebbero spiegare queste discrepanze, e più indagini sono necessari per comprendere appieno il ruolo della grelina in T2D remissione dopo chirurgia bariatrica. Diminuita secrezione di grelina potrebbe anche diminuire l'appetito e l'assunzione di cibo, con conseguente perdita su una scala di tempo più lungo di quello che è rilevante nel contesto attuale di peso.
Inferiore ipotesi intestinale
Questa ipotesi, chiamato anche l'ipotesi hindgut, si propone per spiegare la remissione T2D rapido dopo RYGB e BPD attraverso gli effetti che derivano dalla consegna accelerata di sostanze nutritive al colon inferiore dopo un by-pass intestinale. Ha attirato grande interesse perché si tratta attiva glucagone-like peptide-1 (GLP-1), un incretin che potenzia la secrezione di insulina e ha dimostrato di aumentare la proliferazione e diminuire l'apoptosi delle cellule beta del pancreas [45], e che presenta grandi potenziale terapeutico per il trattamento di T2D [46]. Secondo questa ipotesi, la consegna dei nutrienti ingeriti al colon inferiore aumenta GLP-1 rilascio dalla L-cellule entero-endocrino, che si trovano in tutto il piccolo intestino e ad alta densità nell'ileo. In realtà, un incremento diverse volte della postprandiale attivi GLP-1 secrezione è stato riportato in una serie di studi su pazienti dopo RYGB [12, 47]. Gli incrementi registrati variano da nessuno a più di 5 volte del valore di picco, o più di 10 volte il valore dell'area sotto la curva, per l'aumento postprandiale GLP-1 una settimana dopo RYGB, con grandi barre di errore ( fino a circa 70%) [48]. Sembra che ci sia un raggruppamento degli aumenti recensito in Rif. [47] approssimativamente tra nessuno e 2 volte o 3 volte, ma è naturale che i risultati possono variare con diversi gruppi di pazienti e dettagli delle procedure. Facciamo nessun tentativo in questo documento per escludere eventuali risultati pubblicati, o di peso alcuni risultati più pesantemente di altri. Tuttavia, in quanto sembra che il caso di un aumento dei livelli di GLP-1 dopo RYGB è piuttosto forte. Coerentemente con elevata postprandiale GLP-1 della secrezione, pazienti post-RYGB mostrano un aumento dell'effetto incretinico [35].
Ipotesi intestinale superiore
Secondo questa ipotesi, chiamato anche l'ipotesi foregut, l'esclusione di un breve segmento di prossimale piccolo intestino (in primo luogo il duodeno) dal contatto con sostanze nutrienti ingeriti produce effetti antidiabetici diretti, probabilmente attraverso uno o più fattori non identificati duodenali che influenzano dell'omeostasi del glucosio. Questa proposta è sostenuta dai risultati della procedura duodeno-digiunale bypass (DJB), che mantiene il volume gastrico intatto mentre bypassando l'intero duodeno e nel digiuno prossimale, e che è stato testato in diversi studi che hanno mostrato un miglioramento T2D senza riduzione del peso corporeo degli animali [49-52] e in pazienti umani obesi e non obesi [53, 54]. Ulteriore supporto per questa ipotesi deriva dal procedimento manicotto duodenale endoluminale, in cui un manicotto di plastica flessibile viene impiantato nell'intestino superiore, causando cibo per spostare dallo stomaco fino all'inizio del digiuno senza entrare in contatto con la mucosa duodenale. Questa tecnica migliora notevolmente la tolleranza al glucosio in modo indipendente della perdita di peso in ratti [55], [56] i maiali e gli esseri umani [57]. Questa ipotesi è però contestata dal sleeve gastrectomy verticale, una procedura che non comporta manovra del duodeno e induce remissione il diabete simile a bypass gastrico [58-60]. E 'stato anche dimostrato poco tempo fa che una procedura di bypass duodenale senza restrizioni gastrica non ha risolto T2D [61], in contrasto con l'ipotesi foregut.
Flora intestinale ipotesi
Il microbiota intestinale si riferisce ai miliardi di microrganismi che abitano il mammiferi tratto gastrointestinale. Si esegue un gran numero di ruoli importanti che definiscono la fisiologia dell'ospite, come la maturazione del sistema immunitario, la risposta intestinale danno epiteliale, e xenobiotici e del metabolismo energetico. D'altra parte, è stato direttamente coinvolto nella eziopatogenesi di un certo numero di stati patologici diversi come l'obesità, autismo, malattie circolatorie, malattie infiammatorie croniche intestinali, e diabete di tipo 1 [62, 63]. I meccanismi attraverso i quali il microbiota esercita i suoi influssi benefici o dannosi rimangono in gran parte indefinita, ma comprendono l'elaborazione di molecole di segnalazione e il riconoscimento di epitopi batteriche da entrambe le cellule immunitarie epiteliali della mucosa intestinale e [62, 63]. Recentemente, un cambiamento nella composizione della flora intestinale dopo bypass gastrico stato segnalato [64-66], che ha portato alcuni scienziati a suggerito che la remissione T2D rapido dopo bypass gastrico può essere in parte dovuto ad una profonda influenza della chirurgia sul composizione della microflora intestinale. I meccanismi che possono essere alla base di un tale effetto sono, tuttavia, poco conosciute e ha bisogno di un ulteriore approfondimento.
Aminoacidi (BCAA) ipotesi ramificata catena
Le concentrazioni di aminoacidi a catena ramificata (leucina, isoleucina e valina ) sono stati da tempo noto per essere aumentato in individui obesi, rispetto al peso-normale, per età, sesso e controlli abbinati, e l'incremento è stato direttamente correlato con la concentrazione di insulina a digiuno, un marker di resistenza all'insulina [67]. In un recente studio prospettico che coinvolgono individui seguiti per 12 anni, è stato dimostrato che gli individui che avevano alti livelli basali di BCAA sono più inclini a sviluppare diabete tipo 2, il che suggerisce che alte concentrazioni di BCAA potrebbero essere utilizzati come biomarker per aiutare nel diabete valutazione del rischio [68]. Inoltre, Laferrère et al. [69] hanno riportato una riduzione significativa di amminoacidi totali, soprattutto BCAA, dopo la perdita di peso bariatrica chirurgia indotta circolanti, ma non dopo l'intervento dietetico, suggerendo che la riduzione in BCAA, piuttosto che semplicemente la perdita di peso, maggio contribuire al rapido miglioramento della omeostasi del glucosio e la risoluzione di T2D visto con un intervento chirurgico di bypass gastrico. Tuttavia, un recente studio condotto da Lindqvist e collaboratori [70] ha mostrato un aumento acuto di BCAA (leucina e valina) dopo un pasto nei pazienti di bypass gastrico. Più lavoro è chiaramente necessaria per chiarire il ruolo di BCAA.
Metodo
Forse il punto di partenza più comune nella biologia dei sistemi è un insieme di primo ordine equazioni differenziali ordinarie per le concentrazioni di costituenti biochimici in varie regioni specifiche di organismo. La tecnica che presentiamo qui è destinata ad essere applicabile ad un arbitrariamente grande insieme di tali equazioni, ma si limita a "adiabatica" (o quasi-equilibrio) afferma, come di seguito definito.
Cominciamo con l'insieme generale di equazioni (1) dove F
i
è una funzione delle concentrazioni molecolari x
k
, loro derivati ​​d
n br> k
/d
t
n
, il tempo t
, e un insieme di parametri r
m
. (Ordinarly n
= 1, ma l'eliminazione di alcune variabili possono portare a derivati ​​più elevati, come quando d
x
/d
t =
un
y
e d
y
/d
t
= b
x
porta a d
2
/d
t
2 = a
b
x
dopo y
viene eliminato). Sia F
i
→ f
I
quando tutto il d
n
x
k
/d
t
n
→ 0 può essere trascurata: (2) in uno stato "adiabatica", dove le concentrazioni stanno cambiando lentamente rispetto alle velocità di reazione. Le incognite in questo set di equazioni sono alcune concentrazioni (misurate o stimate) e alcuni parametri (ancora una volta misurati o stimati - per esempio, i tassi di decadimento di mezza morte). Le incognite sono i rimanenti parametri e concentrazioni. Il numero di incognite deve essere correttamente abbinato al numero di equazioni.
Consideriamo ora spostamenti delle concentrazioni x
k
derivanti da cambiamenti nei parametri R
m
. Conservazione della condizione f
I
= 0 richiede che (vedi sotto) (3) Eq. (3) ha la forma (4) e questo insieme di equazioni algebriche non omogenee lineari possono essere numericamente risolti per ottenere ∂
x
k
/∂
r
m
. Poi possiamo integrare numericamente usando (5) dove r
sta per la serie di r
m
.
Eq. (3) segue da f
I
= 0 e f
I
+ d
f
I
= 0, con (6) Qui la r
m Quali sono variata in modo indipendente e la x
k
variano in risposta a mantenere lo stato stazionario, con (7) Eq. (3) segue perché il d
r
m
sono indipendenti. Più in generale, siamo in grado di sostituire la r
m
da altre variabili rilevanti, come i flussi, cambiamenti nell'ambiente, o concentrazioni indipendentemente-svariate.
Il ∂
x
k
/∂
r
m Quali sono ottenuti in ogni fase l'integrazione numerica da una soluzione numerica di Eq. (3). Affinché questo insieme di equazioni algebriche di avere una soluzione unica, abbiamo bisogno di una equazione (etichettati da I
) per ogni specie (etichettati da k
). Ma questo è il modo naturale per formulare il problema fin dall'inizio.
Questo lavoro ha coinvolto nessuna ricerca sperimentale o di ricerca su esseri umani.
Modello Risultati e discussione
specifica per effetto immediato della chirurgia bariatrica sul diabete di tipo 2
In costruzione di un modello per gli effetti della chirurgia bariatrica, con l'accento sulla tecnica particolarmente riuscito di Roux-en-Y bypass gastrico, è importante essere consapevoli dell'enorme complessità delle vie biochimiche e neurali che sono interessati. Tuttavia, è anche importante sottolineare la semplicità, perché attualmente i dettagli di maggior effetti sono poco caratterizzati, e in molti casi i risultati riportati sono ancor controversi o contraddittorie. Siamo a conoscenza di un solo modello precedente [71], che utilizza 10 equazioni ma si concentra sugli effetti di due incretine GLP-1, e glucosio insulinotropico polipeptide (GIP), dal momento che queste due componenti sono relativamente ben caratterizzate. Il nostro modello è basato su un approccio leggermente meno conservatore, perché sembra che il principale effetto rilevante di GLP-1 nel presente contesto viene aumentata produzione di insulina (con gli effetti di GIP essere più piccolo e piuttosto ambigua), e che i cali osservati nei omeostatico valutazione modello di resistenza all'insulina (HOMA-IR) dopo l'intervento [72-75] richiede un ulteriore meccanismo. . Quindi, in aggiunta a (i) l'effetto incretinico sottolineato nel Ref [71], che corrisponde alla versione consueto dell'ipotesi intestinale inferiore, si aggiungono i due modi in cui la resistenza all'insulina
potrebbero essere immediatamente migliorata: ( ii) un insieme di sostanze b
che indurre insulino-resistenza potrebbe essere la loro produzione diminuita quando viene bypassato la parte superiore del tubo digerente. Ad esempio, come detto sopra, non sembra essere la prova che la resistenza all'insulina può derivare da acidi a catena ramificata [68, 69, 76, 77], nonché da acidi grassi liberi. (Possibilità alternative possono includere anti-incretine, grelina, GIP, e il glucagone, che potrebbero avere un effetto più o meno simile.) La versione generica di questo meccanismo è stato considerato in Rif. [71]. (Iii) Una versione diversa dell'ipotesi intestinale inferiore, in cui una sostanza postulato un
fornisce un percorso aggiuntivo insulino-indipendente per il trasporto del glucosio nelle cellule muscolari scheletriche, e la sua produzione è aumentata quando la digestione è deviato verso la parte inferiore il tratto digestivo. È stato stabilito che la contrazione muscolare a causa di esercizio si apre un tale percorso insulino-indipendente [78-81], e la prova è stata anche riportata per le vie insulino-indipendente che coinvolgono l'ossido di azoto [82], alcuni aminoacidi [83], e bradichinina [84-86]. Naturalmente, per affrontare gli effetti immediati della chirurgia, non includiamo le molte altre sostanze che influenzano l'appetito, ecc, ma non sembrano essere di grande importanza per la remissione dopo pochi giorni. Per semplicità, ci sono per quanto riguarda la restrizione calorica, gli effetti di grelina, e miglioramenti nella funzione delle cellule beta, principalmente come a lungo termine di un paio di giorni, anche se si dovrebbe tenere a mente che questi effetti possono essere aggiunti a quelli esplicitamente inclusi nel modello. . Infine, ricordiamo che l'ipotesi flora intestinale può essere coerente con uno qualsiasi degli effetti nel modello
Per riassumere il paragrafo precedente, includiamo tre meccanismi per produrre una diminuzione dei livelli di glucosio e anche la resistenza all'insulina: Il primo è un aumento della produzione di incretine (principalmente GLP-1). La seconda è una diminuzione della produzione di sostanze, etichettati b
, che contribuiscono alla resistenza all'insulina. Il terzo è un aumento di una sostanza
a che fornisce un percorso aggiuntivo per il glucosio di entrare nelle cellule attraverso la membrana plasmatica.
Equazioni dipendenti dal tempo
ora Scriviamo le equazioni che descrivono l'evoluzione temporale della cinque concentrazioni molecolari x
k
che sono considerati più centrale nella regolazione del livello di glucosio plasmatico, con x
G
che rappresenta il glucosio, x

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