Het werk bouwt voort op de theorie dat veel kankers ontstaan wanneer volwassen cellen - om cellen die verloren zijn gegaan door verwonding en ontsteking te bevoorraden - terugschakelen naar meer "primitieve, " snelgroeiende celtypen, zoals degenen die de ontwikkeling van de foetus stimuleren.
Wanneer deze terugkeer plaatsvindt in de aanwezigheid van andere genetische fouten, een reparatieproces dat bedoeld is om snel te starten en te stoppen, gaat ongecontroleerd door.
Nieuwe details van deze kankerverwekkende omschakeling naar primitieve cellen, en van de rol van ATDC bij de vorming van alvleesklierkanker, worden onthuld in een studie van muizen en menselijke patiëntenmonsters die op 2 mei online in het tijdschrift zijn gepubliceerd Genen en ontwikkeling .
Onder leiding van onderzoekers van de NYU School of Medicine en de University of Michigan, Ann Arbor, de studie wees uit dat ATDC actief moet zijn als pancreascellen, wanneer gewond, zijn om primitieve stamcelkwaliteiten opnieuw te verwerven en de vroege stappen te ondergaan die leiden tot de ontwikkeling van alvleesklierkanker.
"We ontdekten dat het verwijderen van het ATDC-gen in pancreascellen resulteerde in een van de meest diepgaande blokkades van tumorvorming die ooit zijn waargenomen in een bekend muizenmodel dat is ontworpen om ductaal adenocarcinoom van de pancreas te ontwikkelen, of PDA, die getrouw de menselijke ziekte nabootst, " zegt corresponderende auteur Diane Simeone, MD, directeur van het Pancreatic Cancer Center van het Perlmutter Cancer Center van NYU Langone Health. "We dachten dat de verwijdering de kankergroei zou vertragen, niet helemaal voorkomen."
Het zoeken naar een betere behandeling in deze gevallen is bijzonder dringend, zegt Simeone, gezien het feit dat PDA de slechtste prognose heeft van een grote maligniteit en op schema ligt om tegen 2030 de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker te worden.
Genezing is misgegaan
De studie richtte zich op acinaire cellen in de pancreas die spijsverteringsenzymen afscheiden via een netwerk van samenwerkende kanalen in de dunne darm. Deze zelfde spijsverteringsenzymen kunnen dit weefsel aan lage niveaus van schade onderwerpen. In antwoord, acinaire cellen zijn geëvolueerd om gemakkelijk terug te schakelen naar stamceltypes die lijken op hun snelgroeiende voorouders, een functie die ze delen met ductus cellen van de alvleesklier.
Dit vermogen om te regenereren heeft een prijs, onderzoekers zeggen, omdat dergelijke cellen vatbaar zijn voor kanker wanneer ze ook willekeurige DNA-veranderingen krijgen, inclusief die in het gen KRAS waarvan bekend is dat het agressieve groei stimuleert bij meer dan 90 procent van de alvleesklierkankers.
specifiek, Het is bekend dat gestresste acinaire cellen tijdelijk acinaire-naar-ductale metaplasie of ADM ondergaan, een stap naar een primitief celtype om cellen te bevoorraden. Dit vormt de basis voor een tweede verschuiving naar pancreatische intra-epitheliale neoplasie (PanIN), waarin cellen zich niet langer vermenigvuldigen onder normale controles.
In de huidige studie, de onderzoekers ontdekten dat gemuteerde KRAS en andere genetische afwijkingen agressieve alvleesklierkanker veroorzaakten bij 100 procent van de studiemuizen wanneer het ATDC-gen aanwezig was, maar in geen van dezelfde kankergevoelige muizen die het gen missen. Noch ondergingen acinaire cellen in de ATDC "knock-out" muizen ADM of transformatie naar PanIN.
Om de vroege stappen in de vorming van alvleesklierkanker beter te bekijken, het onderzoeksteam veroorzaakte kunstmatig pancreatitis bij muizen door ze te behandelen met ceruleïne, een signalerend eiwitfragment dat pancreasweefsel beschadigt. ATDC-genexpressie ging niet direct na de schade omhoog, maar nam een paar dagen later toe en in lijn met het tijdsbestek dat nodig is voor acinaire cellen om genetisch te herprogrammeren in hun ductale celvoorouders.
Verdere experimenten bevestigden dat de expressie van ATDC bèta-catenine triggert, een celsignalerend eiwit dat, na ontvangst van de juiste trigger, activeert genen die SOX9 bevatten. Eerdere studies koppelden SOX9 aan de ontwikkeling van ductale stamcellen en aan de agressieve groei die gezien wordt in PDA. In overeenstemming met dit werk, de huidige studie wees uit dat het onvermogen van cellen zonder ATDC om kanker te worden, te wijten was aan hun onvermogen om SOX9-expressie te induceren.
De auteurs onderzochten ook ATDC-expressie in ADM-laesies van 12 monsters van humaan pancreasweefsel. Het team vond het actiever in menselijke ADM-laesies, samen met bèta-catenine en SOX9, en de activering ervan nam verder toe tijdens de overgang van ADM naar humaan pancreas ductaal adenocarcinoom.
De bevindingen, zegt Simeone, ATDC identificeren, bèta-catenine, SOX9, en hun signaalpartners als potentiële doelwitten bij het ontwerpen van nieuwe behandelingsbenaderingen en preventiestrategieën voor alvleesklierkanker.
Aanwezigheid van bepaalde darmbacteriën bij moeders kan baby's beschermen tegen voedselallergieën
Landen met een oudere bevolking hebben hogere SARS-CoV-2-infecties en sterfgevallen,
Onderzoekers vinden nieuwe manier om te beschermen tegen ziekte in MS-model
Omgaan met het prikkelbare darm syndroom
Kunststoffen die nu vaak worden aangetroffen in menselijke ontlasting
PENTAX Medical haalt $ 125 op,
Nieuwe tool om het darmmicrobioom te ontcijferen
De miljoenen bacteriën die zich in de darmen bevinden, spelen een zeer belangrijke rol bij gezondheid en ziekte. Echter, een constant probleem was het gebrek aan begrip van de feitelijke samenstelling
Probiotica als adjuvante therapie voor COVID-19-patiënten
In 1892, Doderlein vestigde voor het eerst de gunstige associatie van micro-organismen in het menselijk lichaam. Daarom, onder de COVID-19-pandemie, het kan nuttig zijn om de rol van micro-organismen
Plantaardig dieet kan je reumatoïde artritis genezen
Volgens de laatste recensie, het aannemen van een plantaardig dieet zou de gezwollen gewrichten en pijn van reumatoïde artritis (RA) goed kunnen verlichten. RA is auto-immuun van oorsprong, een pijn