PLoS ONE: Запрограммированный Химиотерапия для пациентов с метастатическим неоперабельным рака желудка

Абстрактный

Фон
<р> Последние достижения в лечении метастатических неоперабельных рака желудка (MGC) включают разработку новых противоопухолевых препаратов и новых схем для их использования. Тем не менее, выбор индивидуально разработанных схем является рак желудка (GC) подтип остается проблематичным. Здесь мы исследовали клиническую значимость запрограммированной химиотерапии.

Методология /Основные выводы
<р> MGC пациенты были разделены на три группы по клиническим состоянием. Мы реализовали программу химиотерапии, состоящую из S-1 комбинированных схем. Медиана выживаемости (MST) уровня 1 416 пациентов было дней (95% ДИ: 313-506 дней), с общим уровнем ответа 47%. MSTS уровня 2 и 3 пациентов были 208 (95% ДИ: 153-287 дней) и 95 дней (95% ДИ: 28-136 дней), соответственно. 3-4 степени токсичности были нейтропения в 12% и анорексию в 6%. Все Лечебно связанные с токсичностью были решены, и не было ни одного случая смерти, связанных с лечением.

Выводы /Значение
<р> Эта программа предоставляется разумный выбор индивидуальной согласующих схем и может улучшить выживаемость больных с MGC , Кроме того, она может представлять собой первый клинический инструмент для обеспечения эффективного выбора курса химиотерапии для MGC. Постоянный анализ вновь разработанных препаратов и схем позволит эффективность этой химиотерапии программы быть улучшены
<р> Цитирование:. Шинода M, Ando T, Эль-Омар Е.М., Такаши H, T Suzuki, Мураяма М., и др , (2012) Запрограммированный Химиотерапия для пациентов с метастатическим неоперабельным рака желудка. PLoS ONE 7 (6): e38652. DOI: 10.1371 /journal.pone.0038652
<р> Редактор: Ваэль Эль-Рифаи, Университет Вандербильта медицинский центр, Соединенные Штаты Америки
<р> Поступило: 29 июня 2011 года; Принято: 11 мая 2012 года; Опубликовано: 26 июня, 2012
<р> Copyright: © 2012 Shinoda и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Нет финансирования был получен
<р> конкурирующие интересы:. авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> Несмотря на улучшение методов диагностики и лечения, GC остается одной из основных причин смерти. Мировой. С момента своего открытия по Heidelberger и др в 1957 году, 5-FU, антиметаболит с сильным зависимости от времени, используется в Японии в качестве стандартного препарата золота для пациентов с поздними стадиями GC [1]. Потому что ни один другой режим не обеспечивает лучшую общую выживаемость (OS), 5-ФУ в одиночку уже давно используется в качестве стандартной терапии в исследованиях рандомизированных контрольных [2].
<Р> Последние достижения в лечении MGC видели введение новый противораковый агент, S-1. Этот препарат, роман пероральный фторпиримидин развился из теоретической основы, которая сочетает в себе тегафур (5-ФУ производное), гимерацил и отерацил [3], в настоящее время меняет курс химиотерапии для MGC в Японии [4], [5]. Недавние исследования показали, синергический противоопухолевый эффект S-1 с CDDP [6], [7], PTX [8] - [10], и СРТ-11 [11] - [13]. На основании данных, полученных в испытаниях JCOG9912 и Spirits [14], S-1 теперь заменить 5-ФУ, и комбинации препаратов, включая его в настоящее время широко используется в лечении GC в Японии [15].
<Р> Тем не менее , подбор индивидуальной согласования режимов для отдельных пациентов остается проблематичным. Ответ на химиотерапии варьируется от человека к человеку, и многие пациенты получают лечение, которое субоптимальное или даже неэффективным. Выбор режимов управления этими сложных случаев затрудняется отсутствием соответствующих инструкций. Здесь мы провели программу химиотерапии, которая может представлять собой полезный клинический инструмент в выборе курсов химиотерапии для MGC.

Методы

Цели

Результаты японской фазы II исследования показывают, что чувствительность к противоопухолевым препаратам для GC отличается от характеристик клеточного типа и GC [16]. Например, СРТ-11 более чувствителен к дифференцированы, чем недифференцированной клетки типа GC [17], в то время как PTX является наоборот более чувствительны к недифференцированное, чем дифференцированной GC [18], [19]. Основываясь на этих выводах, а также с учетом индивидуальных клинических условий, мы внедрили программу химиотерапии, состоящую из S-1 комбинированных схем (рисунок 1).

Участники и критерии включения
<р> С апреля 2004 года июня 2007 года, 77 пациентов прошли лечение MGC в нашей больнице, из которых 34 были классифицированы как уровень 1 и обрабатывают запрограммированной комбинации S-1 схемы лечения по данным ГХ подтипу (таблица 1), 21 были классифицированы как уровень 2 и обрабатывают S- 1 в одиночку, и 22 были классифицированы как 3-го уровня и обрабатывали лучшей поддерживающей терапией (BSC) в одиночку. Все пациенты имели гистологические признаки неоперабельным MGC, рак IV стадии, включая брюшную распространения, метастазов в печени, или отдаленными метастазами. Другие критерии включения класса уровня 1 или 2 включены адекватную функцию костного мозга (количество нейтрофилов ≥1,500 /μ л, количество тромбоцитов ≥100,000 /μ л и гемоглобина ≥8.0 г /дл); адекватной функции печени (уровень билирубина в сыворотке крови ≤2.0 мг /дл и уровень трансаминаз в сыворотке крови ≤2.5 × ULN (верхние пределы нормального)); и адекватной функции почек (уровень креатинина сыворотки ≤1.2 мг /дл).

Аналитические отчеты
<р> Первичной конечной точкой была частота ответа и вторичной конечной точкой была основана на токсичность и ОС. Клинический ответ оценивали в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST) [20]. В случае CR, исчезновение всех эндоскопических и рентгенологических признаков опухоли был подтвержден в течение как минимум 4-х недель. Терапевтический токсичность оценивали в соответствии с Национальным институтом рака общетоксического Criteria версии 2.0 [21]. Время выживания оценивали по 16 января 2010 года и анализировали с помощью метода Каплана-Мейера.

Описание процедур или исследований, проведенных
<р> Во-первых, мы классифицировали пациентов на три группы на основе клинико состояние. Пациенты в возрасте менее 80 лет со статусом (PS) 0-1 были классифицированы как уровень 1; эти уровня 1 пациенты были разделены на три подгруппы в соответствии с патологическими особенностями GC. Пациенты в возрасте от 80 лет и старше или с PS 2 были классифицированы как 2-го уровня и обрабатывают S-1 в одиночку; и те, с тяжелыми осложнениями или с PS 3 или 4 были классифицированы как 3-го уровня и обрабатывают BSC в одиночку. Используя эту программу, мы легко могли выбрать подходящие первого и второго ряда для пациентов с MGC. В каждом из 28-дневного цикла, пациенты получали S-1 (80 мг /кв.м /день, день 1-14), CDDP (70 мг /кв.м, 8-й день), PTX (100 мг /кв.м, 1-й день) и СРТ-11 (100 мг /кв.м, 1-й день, 15; 15-й день был пропущен с 2-й степени токсичности); или, в случае CDDP плюс PTX плюс S-1, они получили S-1 (80 мг /кв.м /день, день 1-14), PTX (120 мг /кв.м, 1-й день) и CDDP (60 мг /кв.м, 14-й день). Одна из стратегий химио-лечение MGC должен установить строго по расписанию химиотерапии в качестве терапии второй линии, без паузы при переходе от первой линии терапии. Соответственно, мы продолжили введение S-1 до тех пор, как состояние пациента не было оценено как уровень 3, на основании того, что S-1 является антиметаболит с сильным временной зависимостью, которая сохраняет качество жизни пациентов (QOL) даже в том случае, прогрессирующего заболевания (PD).

доза модификации
<р> доза корректировки были сделаны, если 3-4 степени токсичности был замечен. Если 3-4 степени токсичности присутствовал в течение 4-недельного цикла, введение каждого противоопухолевого препарата было прекращено в этом цикле. В следующем цикле, когда токсичность решена, ЦДДП, PTX или СРТ-11 был уменьшен на 20%, в то время как S-1 не была снижена. Доза S-1 была снижена на 30% при почечной токсичности был замечен (уровень креатинина в сыворотке крови ≥1.2).

Этика
<р> исследование было проведено в соответствии с Хельсинской декларацией. Комитет по этике совета рака, Memorial Hospital Toyota одобрила все режимы, используемые в программе. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов до участия, некоторые после посещения другой больницы, чтобы получить второе мнение. Исследование было начато до заявления Оттаве и не имели обязательной регистрации клинических испытаний.

Результаты

Ответ на лечение
<р> кривая выживаемости каждого уровня показана на рисунке 2. Медиана продолжительность жизни (MST) уровня 1 416 пациентов было дней (95% ДИ: 313-506 дней), с общим уровнем ответа 47%. MSTS уровня 2 и 3 пациентов были 208 (95% ДИ: 153-287 дней) и 95 дней (95% ДИ: 28-136 дней), соответственно. Что касается исхода у пациентов 1-го уровня, все 3 подгруппы показал MST 13 месяцев или более (таблица 1). Кроме того, соотношение между временем обработки и ОС хорошо коррелировали, за исключением одного полного ответа (CR) случае (рисунок 3).

Неблагоприятные события
<р> 3-4 степени токсичностью были нейтропения в 12% и анорексия в 6%. Все Лечебно связанные с токсичностью были решены, и не было ни одного случая смерти, связанных с лечением

Типичные случаи
<р> Случай 1:. 60-летний мужчина был принят с мелены и с диагнозом дифференцированной типа MGC с метастазами печени и метастазирования местного лимфатического узла. Он был классифицирован как уровень 1 и обрабатывают S-1 плюс ЦДДП комбинации в течение четырех циклов. CR был подтвержден рентгенологически (рис 4) и эндоскопически. Два года спустя он был проинформирован о местной лимфаденопатией, но отказался хирургии. CR была выкупила после двух дополнительных циклов S-1 плюс CDDP. В этом случае, строго по расписанию химиотерапии при условии максимального эффекта противоопухолевого
<р> Случай 2:. 70-летний мужчина с диагнозом дифференцированной типа MGC с массивным метастаза печени обрабатывали S-1 плюс комбинации ЦДДП в течение двух циклов. После радиологического подтверждения PD, он обрабатывали четыре цикла S-1 + СРТ-11, на основании того, что даже если один S-1 комбинированная терапия оценивается как PD, другой может быть эффективным. Поэтому мы выбрали следующий S-1 комбинации в соответствии с программой для данного пациента, и он, наконец, достигнут частичный ответ (PR) (рисунок 5)
<р> Случай 3:. A 82-летняя женщина представлена ​​с анорексией и анемия. Она недифференцированные типа MGC и ее состояние классифицируется как уровень 2. Она получила переливание крови и лечение было начато с S-1 только на 5 ноября 2004 года она умерла от метастазов в печени, в то время как патологическая CR был найден желудка рассечения , Потому что она отказалась от дальнейшего химиотерапии, мы перестали давать S-1 9 мая 2005 г. Ее опухолевые маркеры заметно увеличилось после того, как мы остановились S-1 лечение, предполагая, что S-1 должен был быть эффективны для борьбы с этим делом (рисунок 6). Мы полагаем, что S-1 следует непрерывно с учетом, если только он не является токсичным.

Обсуждение
<р> Цель данного исследования состояла в том, чтобы оценить полезность запрограммированной химиотерапии для пациентов с MGC. Результаты показали значение этой стратегии для выбора индивидуальной согласующих схем для пациентов с MGC. Дополнительные данные подтверждают эту программу и обеспечить ее доработан.
<Р> В то время как значительная часть из более чем 50000 смертей в год от GC в Японии из-за MGC, ответ на химиотерапии у этих больных колеблется в широких пределах, и некоторые на самом деле получают неэффективное лечение. На этом фоне, недавние исследования показали, синергический противоопухолевый эффект S-1, новый противораковый агент, который изменил курс химиотерапии для MGC в Японии, и CDDP, СРТ-11, и taxenes [6] - [15]. Новые подходы к отбору пациентов и индивидуальный дизайн схем химиотерапии, таким образом, срочно требуется, но курс лечения программы для пациентов с MGC не сообщалось. Поэтому мы провели взвешенную первоначальное исследование программ химиотерапии, состоящий из фиксированных комбинированных схем S-1.
<р> Данные из JCOG 9912 и Spirits испытаний [14] установил комбинацию S-1 плюс CDDP в качестве стандартного первого линия режим MGC в Японии. Консенсуса в отношении этой комбинации на основе фактических данных от суда SPIRITS, который подтвердил OS пролонгации в качестве первичной конечной точки. Тем не менее, эти исследования также позволили лечения второй или третьей линии по этическим соображениям. ОС на самом деле является результатом совокупности всех методов лечения, в том числе первого, второго и лечения третьей линии с последовательным BSC. В некоторых исследованиях, полностью безрезультатным первой линии терапии может считаться заметно эффективным, даже если это на самом деле второй или третьей линии терапии, которая спасает пациента. Например, наш пациент случай 2, возможно, преждевременно умерли от печеночной недостаточности со стандартной терапией первой линии S-1 плюс CDDP, но на самом деле выжили в течение 496 дней с лечением второй линии S-1 + СРТ-11. Мы оценили этот случай как PD с S-1 плюс CDDP и PR с последующим S-1 плюс СРТ-11. Поскольку чувствительность к противоопухолевым препаратам, как представляется, отличаются характеристиками клеточного типа и GC, результаты будут оптимизированы путем выбора индивидуально разработанной схеме или изменения подходящей схемы второго ряда.
<Р> В Японии новый противораковый агент S-1 заменила 5-ФУ для MGC и теперь считается одним из ключевых наркотиков в этом использовании, с большим количеством комбинированных схем, которые включают его теперь в использовании [8], [11], [15]. Многие клинические испытания комбинированной химиотерапии с S-1, CDDP, СРТ-11, и PTX получили процент ответа выше, чем 30%. Что касается эффективности, CDDP или СРТ-11, как сообщается, вступает в силу для дифференцированной типа GC [16], [17], и PTX для недифференцированного типа GC [16], [18], [19]. После этих японских результаты исследования фазы II, мы провели программу химиотерапии и исследована эффективность этой программы. Прогноз должен быть улучшены за счет своевременного отбора и текущей оценки индивидуально подобранных схем лечения для пациентов с различными подтипами GC. Вторым важным моментом является построение эффективных схем второго и третьего ряда, которые проходят ремиссии и выживаемости. Мы выбрали режимы S-1 на основе нашей программы на основе их зависящих от времени противоопухолевых эффектов с более низкой токсичностью и удобством пероральной доставки. В последнее время S-1 на основе последовательной химиотерапии в качестве терапии второй линии было сообщено продлить ОС с меньшей токсичностью, чем другие схемы второй линии, которые не включают в себя S-1 [22].
<Р> В настоящем исследовании, MSTS для уровней 2 и 3 208 дней (95% ДИ: 153-287 дней) и 95 дней (95% ДИ: 28-136 дней), соответственно, в то время как уровень 1 был 416 дней (95% ДИ: 313- 506 дней), что дает общую скорость реакции на 47%. Эти результаты указывают на клиническую ценность этой программы в качестве инструмента для выбора индивидуальной согласующих схем для пациентов с MGC. Кроме того, существенная корреляция была замечена между временем лечения и выживаемости. Наша стратегия дает S-1 даже больных БП с PS от 0 до 2 оказывается эффективным, и мы рекомендуем введение предоставляться непрерывно, чтобы сохранить КЖ, при условии токсичности является приемлемым.
<Р> Наша программа обеспечивает эффективное последовательное использование противоопухолевые препараты для пациентов с MGC. Мы считаем, что эта программа может обеспечить превосходное выбор лечения случай синхронизма тем, ранее сообщалось, и может дополнительно улучшить выживаемость больных с MGC. Постоянный анализ вновь разработанных препаратов и схем позволит в дальнейшей доработке программы.
<Р> Эта программа является разумным клиническим инструментом для выбора индивидуальной схемы лечения подходящих для пациентов с MGC. Дополнительные данные позволят эффективность программы, которая будет подтверждена, и обеспечить доработан. Дальнейшие клинические исследования должны изучить последовательное применение противораковых препаратов, молекулярных мишеней лекарственных средств, а также операции, а также их комбинации.

• PLoS ONE: Рак желудка Балетмейстер с двойной энергетической спектральной CT Imaging
• PLoS ONE: Регулирование RKIP функции по Helicobacter Pylori в желудочном раке