PLoS ONE: Geprogrammeerde chemotherapie voor patiënten met uitgezaaide inoperabele Gastric Cancer

De abstracte

Achtergrond

Recente ontwikkelingen in de behandeling van uitgezaaide inoperabele maagkanker (MGC) omvatten de ontwikkeling van nieuwe anti-tumor drugs en nieuwe regimes voor het gebruik ervan. De selectie van individueel vormgegeven regimes door maagkanker (GC) subtype blijft problematisch. Hier hebben we onderzoek gedaan naar de klinische bruikbaarheid van geprogrammeerde chemotherapie.

Methodologie /voornaamste bevindingen

MGC patiënten werden ingedeeld in drie groepen van de klinische toestand. Implementeerden we een chemotherapie programma dat bestaat uit S-1 combinatie regimes. Mediane overlevingstijd (MST) van niveau 1 patiënten was 416 dagen (95% CI: 313-506 dagen), met een totale respons van 47%. MST van niveau 2 en 3 patiënten waren 208 (95% CI: 153-287 dagen) en 95 dagen (95% CI: 28-136 dagen), respectievelijk. Graad 3-4 toxiciteit waren neutropenie in 12% en anorexia in 6%. Alle behandelingsgerelateerde toxiciteit werden opgelost, en er geen behandeling gerelateerde sterfgevallen voorgedaan.

Conclusies /Belang

Dit programma voorzag redelijke selectie van case-matching regimes en kan de overleving van patiënten met MGC verbeteren . Verder kan het de eerste klinische hulpmiddel vormen voor efficiënte chemotherapie cursus selectie voor MGC. Lopende analyse van nieuw ontwikkelde geneesmiddelen en regimes zal de effectiviteit van deze chemotherapie programma worden verbeterd toestaan ​​

Visum:. Shinoda M, Ando T, El-Omar EM, Takashi H, Suzuki T, Murayama M, et al . (2012) Geprogrammeerd chemotherapie voor patiënten met uitgezaaide inoperabele maagkanker. PLoS ONE 7 (6): e38652. doi: 10.1371 /journal.pone.0038652

Uitgever: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, de Verenigde Staten van Amerika

Ontvangen: 29 juni 2011; Geaccepteerd: 11 mei 2012; Gepubliceerd: 26 juni 2012 |

Copyright: © 2012 Shinoda et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Geen financiering werd ontvangen

Competing belangen. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Ondanks verbeteringen in de diagnostische en therapeutische methoden, GC blijft een belangrijke oorzaak van de dood. wereldwijd. Sinds de ontdekking door Heidelberger et al in 1957, 5-FU, een antimetaboliet sterke tijdsafhankelijkheid, is gebruikt in Japan als de gouden standaard geneesmiddel voor patiënten met gevorderde GC [1]. Omdat geen andere behandeling biedt betere totale overleving (OS), 5-FU alleen al lang gebruikt als de standaard arm gerandomiseerde controleonderzoeken [2].

Recente ontwikkelingen in de behandeling van MGC hebben de invoering van gezien een nieuw antikankermiddel, S-1. Dit medicijn, een nieuwe orale fluoropyrimidine ontwikkeld van een theoretische basis waarvan tegafur (5-FU derivaat) combineert gimeracil en oteracil [3], wordt nu aan het veranderen tijdens chemotherapie voor MGC in Japan [4], [5]. Recente studies hebben aangetoond synergistische antitumor effecten van S-1 met CDDP [6], [7], PTX [8] - [10], en CPT-11 [11] - [13]. Op gegevens over de JCOG9912 en SPIRITS proeven [14], S-1 is nu vervangen 5-FU en combinatiebehandelingsvoorschriften opneming ervan worden nu op grote schaal gebruikt in de behandeling van GC Japan [15].

Toch de keuze van geval-matching regimes voor de individuele patiënt blijft problematisch. Respons op chemotherapie varieert van persoon tot persoon, en vele patiënten behandeld die suboptimale of zelfs ineffectief. De selectie van deze regimes moeilijke gevallen beheerder wordt gehinderd door een gebrek aan geschikte richtlijnen. Hier hebben we een chemotherapie programma dat een bruikbaar klinisch hulpmiddel bij de selectie van de chemotherapie cursussen voor MGC kan vertegenwoordigen.

Methods

Doelstellingen

De resultaten van de Japanse Fase II studies geven aan dat gevoeligheid voor antikanker geneesmiddelen voor GC verschilt celtype en GC kenmerken [16]. Bijvoorbeeld, CPT-11 is gevoeliger voor gedifferentieerd dan ongedifferentieerde celtype GC [17], terwijl PTX is daarentegen gevoeliger voor ongedifferentieerde dan gesplitste GC [18], [19]. Op basis van deze bevindingen, en rekening houdend met de individuele klinische omstandigheden, implementeerden we een chemotherapie programma dat bestaat uit S-1 combinatie regimes (figuur 1).

Deelnemers en inclusie Criteria

Van april 2004 tot en met juni 2007 77 patiënten ondergingen behandeling MGC in ons ziekenhuis, waarvan 34 werden geclassificeerd als niveau 1 en behandeld met geprogrammeerde S-1 combinatietherapieën volgens GC subtype (tabel 1), 21 werden geclassificeerd als niveau 2 en behandeld met S- 1 alleen, en 22 werden geclassificeerd als niveau 3 en behandeld met de beste ondersteunende zorg (BSC) alleen. Alle patiënten hadden histologisch bewijs van inoperabele MGC, kanker stadium IV met inbegrip van peritoneale verspreiding, lever metastase, of verre metastase. Andere inclusie criteria voor de klasse van niveau 1 of 2 opgenomen adequate beenmerg functie (neutrofielen ≥1,500 /μ l, aantal bloedplaatjes ≥100,000 /μ l en hemoglobine ≥8.0 g /dl); adequate leverfunctie (serumbilirubine niveau ≤2.0 mg /dl en serum transaminase niveau ≤2.5 × ULN (bovengrens van normaal)); en adequate nierfunctie (serum creatinine niveau ≤1.2 mg /dl).

Evaluaties

Het primaire eindpunt was de respons en het secundaire eindpunt was gebaseerd op de toxiciteit en OS. De klinische respons werd beoordeeld op basis van de Response Beoordelingscriteria in Solid Tumors (RECIST) [20]. Bij CR, verdwijnen van alle endoscopische en radiografisch bewijs van tumor werd bevestigd minimaal 4 weken. De therapeutische toxiciteit werd geëvalueerd volgens de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versie 2.0 [21]. De overlevingstijd werd geëvalueerd op 16 januari 2010 en werd geanalyseerd door Kaplan-Meier-methode.

Beschrijving van de procedures en onderzoeken uitgevoerd

In de eerste plaats ingedeeld we patiënten in drie groepen op basis van de klinische staat. Patiënten jonger dan 80 jaar met een performance status (PS) 0-1 werden geclassificeerd als niveau 1; deze niveau 1 werden de patiënten verder onderverdeeld in drie subgroepen aan de pathologische kenmerken van GC. Patiënten van 80 jaar en ouder of met PS 2 werden geclassificeerd als niveau 2 en behandeld met S-1 alleen; en mensen met ernstige complicaties of met PS 3 of 4 werden geclassificeerd als niveau 3 en behandeld met BSC alleen. Met behulp van dit programma, waren we gemakkelijk kunnen selecteren geschikte eerste en tweede lijn regimes voor patiënten met MGC. In elke cyclus van 28 dagen kregen patiënten S-1 (80 mg /vierkante meter /dag, dag 1-14), CDDP (70 mg /sq m, dag 8), PTX (100 mg /vierkante meter, dag 1) en CPT-11 (100 mg /m², dag 1, 15, dag 15 werd overgeslagen met graad 2 toxiciteit); of, in het geval van CDDP plus PTX plus S-1, ontvingen zij S-1 (80 mg /vierkante meter /dag, dag 1-14), PTX (120 mg /sq m, 1 dag) en CDDP (60 mg /m², dag 14). Een chemo-strategie voor de behandeling MGC is strikt gepland chemotherapie als tweede lijns behandeling te stellen, zonder pauze tijdens de overgang van de eerste-lijnsbehandeling. Daarom blijven we toedienen S-1 zolang de toestand van de patiënt werd niet onderzocht op niveau 3, ervan uitgaande dat S-1 is een antimetaboliet sterke tijdsafhankelijkheid welke patiënt kwaliteit van leven (QOL) behoudt zelfs indien van een progressieve ziekte (PD).

Dose wijzigingen

Dosisaanpassingen werden gemaakt als graad 3-4 toxiciteit werd gezien. Als graad 3-4 toxiciteit aanwezig was tijdens een 4-weekse cyclus, het toedienen van elke anti-drug werd gestopt in die cyclus. In de volgende cyclus wanneer de toxiciteit opgelost, CDDP, PTX of CPT-11 werd verlaagd met 20%, terwijl de S-1 niet werd verlaagd. De dosis van S-1 werd verminderd met 30% bij renale toxiciteit werd gezien (serum creatinine niveau ≥1.2).

Ethics

De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki uitgevoerd. De ethische commissie van kanker boord, Toyota Memorial Hospital goedgekeurd alle regimes die in het programma. Schriftelijke toestemming werd verkregen van alle patiënten voor deelname, wat na een bezoek aan een ander ziekenhuis om een ​​second opinion te ontvangen. De studie begonnen voordat Ottawa verklaring en had geen verplichte registratie van de kliniek proeven.

Resultaten

respons op de behandeling

Het voortbestaan ​​curve van elk level wordt weergegeven in figuur 2. Median overlevingstijd (MST) van niveau 1 patiënten was 416 dagen (95% CI: 313-506 dagen), met een totale respons van 47%. MST van niveau 2 en 3 patiënten waren 208 (95% CI: 153-287 dagen) en 95 dagen (95% CI: 28-136 dagen), respectievelijk. Met betrekking tot de resultaten van niveau 1 patiënten, alle 3 subgroepen toonde een MST van 13 maanden of meer (Tabel 1). Verder is de relatie tussen de behandeltijd en OS gecorreleerd goed, behalve in één complete respons (CR) case (figuur 3).

Bijwerkingen

graad 3-4 toxiciteit waren neutropenie in 12% en anorexia in 6%. Alle behandelingsgerelateerde toxiciteit werden opgelost, en er geen behandeling gerelateerde sterfgevallen voorgedaan

Vertegenwoordiger Cases

Case. 1: Een 60-jarige man werd opgenomen met melena en gediagnosticeerd met gedifferentieerde-type MGC met levermetastasen en lokale lymfeklier metastase. Hij werd geclassificeerd als niveau 1 en behandeld met S-1 plus CDDP combinatie van vier cycli. CR werd radiologisch (figuur 4) en een endoscopisch vastgesteld. Twee jaar later werd hij op de hoogte van de lokale lymfadenopathie maar weigerde chirurgie. CR werd herkregen na nog eens twee cycli van S-1 plus CDDP. In dit geval strikt geregelde chemotherapie ontvangen maximaal antitumoreffect

Case 2:. Een 70-jarige man diagnose gedifferentieerd type MGC met massieve levermetastasen werd behandeld met S-1 plus CDDP combinatie twee cycli. Na radiologische bevestiging van PD, werd hij behandeld met vier cycli van S-1 plus CPT-11, op basis dat zelfs wanneer een S-1 combinatietherapie wordt beoordeeld als PD ander kan effectief. Daarom kozen de volgende S-1 combinatie volgens het programma van deze patiënt, en hij eindelijk bereikt partiële respons (PR) (figuur 5)

Case 3:. Een 82 jarige vrouw gepresenteerd anorexia en anemie. Ze had ongedifferentieerde-type MGC en haar toestand werd geclassificeerd als niveau 2. Ze kreeg een bloedtransfusie en de behandeling werd gestart met S-1 alleen op 5 november 2004. Ze stierf van lever metastase, terwijl pathologische CR werd gevonden door maag dissectie . Omdat ze verder chemotherapie geweigerd, we gestopt waardoor S-1 op 9 mei 2005. Haar tumormarkers duidelijk verhoogd na stopgezet S-1 behandeld, hetgeen suggereert dat S-1 dienen effectief voor het beheersen dit geval (figuur 6) zijn. Wij stellen S-1 continu moet worden gegeven, tenzij het giftig.

Discussie

Het doel van deze studie was om de bruikbaarheid van geprogrammeerde chemotherapie voor patiënten met MGC evalueren. De resultaten toonden de waarde van deze strategie voor de selectie van case-matching regimes voor patiënten met MGC. Aanvullende gegevens dit programma te bevestigen en te zorgen voor de continue verfijning.

Terwijl een aanzienlijk deel van de meer dan 50.000 doden per jaar van GC in Japan vanwege MGC respons op chemotherapie bij deze patiënten varieert sterk, en wat in feite krijgen ondoeltreffende behandeling. Tegen deze achtergrond hebben recente studies synergistische antitumor effecten van S-1, een nieuwe antikankermiddel die tijdens chemotherapie veranderd MGC in Japan en CDDP, CPT-11 getoond en taxenes [6] - [15]. Nieuwe benaderingen van selectie van patiënten en de individuele vormgeving van chemotherapie zijn dus dringend nodig, maar de behandeling natuurlijk's voor patiënten met MGC zijn niet gemeld. Daarom voerden een voorzichtige eerste onderzoek van de chemotherapie programma bestaat uit vaste S-1 combinatie regimes.

Bewijs uit de JCOG 9912 en gedistilleerde dranken proeven [14] heeft de S-1 plus CDDP combinatie als de standaard eerste- gevestigde lijn regeling voor MGC in Japan. De consensus voor deze combinatie is gebaseerd op het bewijs van de geesten proef, die OS verlenging bevestigd als het primaire eindpunt. Echter, deze studies liet ook de tweede of derde lijn behandelingen op ethische gronden. OS is eigenlijk een resultaat van het totaal van alle therapieën, waaronder eerste-, tweede- en derdelijns behandeling met sequentiële BSC. In sommige studies kan volledig ondoeltreffend eerstelijnstherapie als merkbaar effectief zelfs als het in feite de tweede of derde lijn therapie die de patiënt redt beschouwd. Bijvoorbeeld, zou ons geval 2 patiënt voortijdig zijn gestorven aan leverfalen met de standaard eerstelijns behandeling van S-1 plus CDDP, maar eigenlijk overleefden 496 dagen met de tweede lijn behandeling van S-1 plus CPT-11. We evalueerden dit geval PD S-1 plus CDDP en PR latere S-1 plus CPT-11. Omdat gevoeligheid voor antikanker geneesmiddelen lijkt te verschillen van celtype en GC kenmerken, zullen de resultaten worden geoptimaliseerd door de selectie van een individueel ontworpen regime of wijziging van een geschikte tweedelijns regime.

In Japan, de nieuwe antikankermiddel S-1 is 5-FU vervangen MGC en wordt nu beschouwd als een belangrijk middel in deze toepassing, vele combinatieschema die nu in gebruik nemen [8], [11], [15]. Veel klinische studies van de combinatie van chemotherapie met S-1, CDDP, CPT-11, en PTX hebben respons hoger dan 30% verkregen. Wat effectiviteit wordt CDDP of CPT-11 gerapporteerde effectieve gedifferentieerde type GC [16] zijn, [17] en PTX ongedifferentieerde type GC [16], [18], [19]. Na deze Japanse fase II studieresultaten, voerden we een programma chemotherapie en onderzocht de effectiviteit van dit programma. Prognose moet worden verbeterd door de tijdige selectie en voortdurende evaluatie van individueel afgestemd regimes voor patiënten met verschillende GC subtypes. Een tweede belangrijk punt is de bouw van een effectieve tweede- en derdelijns regimes die remissie en overleving verlengen. Wij selecteerden S-1-based regimes in het programma op basis van hun tijdsafhankelijke antitumorale effecten met lagere toxiciteit en gemak van orale afgifte. Onlangs, S-1-gebaseerde sequentiële chemotherapie als tweedelijns behandeling werd gemeld dat OS te verlengen met minder toxiciteit dan andere tweedelijns regimes die niet onder S-1 [22].

In de huidige studie, MST voor de niveaus 2 en 3 was 208 dagen (95% CI: 153-287 dagen) en 95 dagen (95% CI: 28-136 dagen), respectievelijk, terwijl dat van niveau 1 was 416 dagen (95% CI: 313- 506 dagen), het geven van een totale respons van 47%. Deze resultaten geven de klinische waarde van het programma als een instrument voor de selectie van case-matching regimes voor patiënten met MGC. Daarnaast werd een significante correlatie waargenomen tussen behandeling en overlevingskansen. Onze strategie van het geven van S-1, zelfs voor patiënten met PD PS 0-2 lijkt effectief, en we raden dat toediening continu worden gegeven aan de kwaliteit van leven te behouden, mits toxiciteit is acceptabel.

Ons programma biedt de efficiënte sequentiële gebruik van antikanker geneesmiddelen voor patiënten met MGC. Wij zijn van mening dat dit programma een superieure selectie van case-matching behandeling kan bieden aan die eerder gerapporteerd en kan de overleving van patiënten met MGC verder te verbeteren. Lopende analyse van nieuw ontwikkelde geneesmiddelen en behandelingsregimes zullen verdere verfijning van het programma mogelijk.

Dit programma is een redelijke klinische instrument voor de selectie case-matching regimes voor patiënten met MGC. Aanvullende gegevens kan de effectiviteit van het programma te bevestigen en te zorgen voor continue verfijning. Verdere klinische onderzoeken aansluitend gebruik van antikanker geneesmiddelen, moleculaire target medicijnen en chirurgie, alsmede combinaties daarvan onderzoeken.

• PLoS ONE: Staging maagkanker met Dual Energy Spectral CT Imaging
• PLoS ONE: Regulatie van RKIP Functie door Helicobacter pylori bij maagkanker