Гипотеза молекул двустишие и двустишия клеток в функции желудка и ассоциация с Helicobacter pylori

гипотезу молекул двустишие и двустишия клеток в функции желудка и ассоциацию с Helicobacter Pylori

Аннотация
Справочная информация
гастрин, из G-клеток, и гистамин, от Энтерохромаффинная как (ЭСЛ) клеток, два из гормонов, которые регулируют деятельность желудка.
Обсуждение
Предполагается, что G-клетки и клетки ЭСЛ соединены самая куплет молекул гастрин и гистамин и путем предварительного деления клеток асимметричным. Гастрин (от G-клеток) стимулирует клетки ECL производить и выделять гистамин время, в ответном пути, этот гистамин (от клеток ЭСЛ), стимулирует G-клетки продуцируют и секретируют гастрин. Эти молекулы также будут стимулировать деление клеток - The гастрин будет стимулировать деление клеток из клеток ЭСЛ в то время как гистамин будет стимулировать, что из G-клеток. Химический комплекс гастрина и гистамина постулируется как также асимметричные деления клеток-предшественников клеток для производства спаренных G-клетки и клетки ECL.
Заключение
Существует достаточно доказательств, чтобы поддержать возможности модели в целом , но более прямые экспериментальные доказательства, необходимые для проверки модели применительно здесь функции желудка.
Ключевые слова
G-клетки Энтерохромаффинная как клетки Гастрин Гистамин Couplet молекулы и клетки куплет фона
желудочный деятельности регулируется различными гормоны, включая гастрина и гистамина. Гипотеза предлагается здесь будет связать воедино деятельность этих двух гормонов и специфические клетки, которые производят их, а именно G-клетки и Энтерохромаффинная как (ECL) клеток, соответственно.
Гастрин является гормоном, который выделяется из G-клеток которые в основном в антральном отделе желудка и двенадцатиперстной кишки, а также стимулирует секрецию кислоты париетальными клетками. Есть целый ряд форм гастрина в том числе с 14, 17 или 34 аминокислот, возможно, сульфатированных, амидированных или с дополнительным глицина на С-конце. Есть целый ряд потенциальных рецепторов гастрина и связанных с ней молекул - холецистокинин (CCK) A, B и C рецепторы плюс другие с высоким сродством рецепторы. Из них CCKB связывает сульфатной гастрин; CCKC является низким сродством гастрина связывающий белок; и есть с высоким сродством рецепторы, селективные особенно для амидированной гастрина [1]. Главный гастрин рецептора (CCKB) представляет собой G-белком рецептор, и также находится в центральной нервной системе.
Гистамин также действует как гормон и нейромедиатор. Он производится Энтерохромаффинная как (ЭСЛ) клеток и оказывает гормональный контроль кислотности желудочного сока. Он также производится тучных клеток и базофилов и вызывает воспалительную реакцию на чужеродных патогенов. Существуют четыре конкретных типов рецепторов гистамина (H1, H2, H3, H4), и они являются 7-трансмембранные G-белками рецепторов [2]. Функции Н2-рецепторов, чтобы стимулировать выработку кислоты в желудке путем париетальных клеток.
Предложенной модели является примером более общей модели, которая уже была предложена в качестве основы к пониманию многоклеточной организации и клеточных взаимодействий внутри клеток ткани [3 ]. Основой этой модели является начальным асимметричное деление клеток клеток-предшественников для получения двух типов клеток, которые разделяют присущие специфические сотовой связи. Симметричные деления клеток двух типов клеток будет производить смешанный кластер из клеток с равновесием обменных процессов, поддерживаемых контролем индивидуальной активности клеток и количества клеток. Клеточные связи являются взаимными и одна из молекул двустишию, производимых одним типом клеток, стимулирует рост другого типа клеток через клеточный рецептор. Тип и количество клеточных делений будет контролироваться уровнями отдельных молекул и уровня комплекса, образованного молекулами двустишие. Эта общая модель была описана с конкретной ссылкой на различных заболеваний, в том числе, которые связаны с Helicobacter Pylori [3].
Введите модель уже доработаны на инсулине и глюкагона в качестве молекул двустишию, полученный из бета- и альфа-клеток, поджелудочной железы [4]. Модель здесь конкретно интерпретируется G-клеток и соседних клеток ЭСЛ и их стимуляции гистамина и гастрина соответственно, где эти связанные молекулы продуцируются Двустишие клетками совмещенных. Модель требует, что специальная молекула (а Trefone) будет одновременно распространителем и усиливающее секрецию одного и того же типа клеток. Например, гастрин может быть такой молекулы, как он является сильным желудочно-трофический агент, действующий в качестве фактора роста для индукции пролиферации клеток, а также является гистамин секреторной агентом [5].
Обсуждение
доказательства, необходимые для поддержки модели в функции желудка
модели, предложенной в работе [3] имеет молекул двустишия ( "Trefones"), производимых Couplet клеток и называется модель СТС. Двустишие клетки, полученные путем асимметричного клеточного деления клетки-предшественники называют -клетку и I-Cell. Гастрин и гистамин будет Trefone куплеты - две взаимодействующие, клеточно-стимулирующий молекулы, производимые двустишию клетками, которые образуют комплекс, описанный в универсальной модели, как "Trefone двустишию комплекс" Этот куплет комплекс (TCC), вместе с отдельными молекулами, контроль клеточного деление.
G-Cell и клетка СТЭК являются клеточные куплеты и, произвольно в этом предложении, то G-клетка а-Cell, которая производит гастрин ( аТ) и ячейка ЭСЛ является i- Ячейка, которая производит гистамин ( Инфотехнология). Взаимные рецепторы показаны на рис. 1. Рис. 1 Простой Взаимодействие G-Cell и Cell СТЭК. Взаимные взаимодействия с G-Cell и Cell ECL (GC и ECLC) проиллюстрированы. Стимулирующие эффекты гастрина (газ) и гистамина (НТМ) происходят, действуя с помощью рецепторов клеточных мембран GASR и HTMR
Таким образом, для предложенных Couplet клеток (G-клеток и клеток ЭСЛ) с молекулярной двустишия гастрина и гистамина, в Ниже следует ожидать :-( 1). Гастрин связывает гистамин с образованием комплекса.

(2). (я). G-клетки имеют рецепторы для гистамина.

(II). Гистамин обычно стимулирует пролиферацию G-клеток.

(III). Гистамин ингибирует пролиферацию G-клеток, когда оба гистамин и гастрин высоки.

(IV). Гистамин стимулирует производство /секрецию гастрина с помощью G-клеток.

В (3). (я). ЭСЛ клетки имеют рецепторы для гастрина.

(II). Гастрин обычно стимулирует пролиферацию клеток ЭСЛ.

(III). Гастрин ингибирует пролиферацию клеток ЭХЛ, когда оба гастрин и гистамин высоки.

(IV). Гастрин стимулирует производство /секрецию гистамина клетками ЭСЛ.

В (4). G-клетки и клетки ЭСЛ у каждого есть рецептор для гастрина: гистамина комплекс на
доказательств в поддержку этой модели предлагается
Доказательства: -..
(1) Гастрин (ГАЗ ) связывает гистамина (НТМ)
Там нет никаких доказательств для этого, как известно, быть записаны. Были ли исследования, которые будут проводиться для оценки этого потенциала связывания, все пять активных форм гастрина нужно будет рассмотреть, чтобы обнаружить фактическое куплет гистамина (то есть. Trefone). Progastrin, С-концевая удлиненного глицином gastrins (G34-Gly и G17-Gly) и С-концевой Амидированные gastrins (G34 и G17), все имеют некоторую биологическую активность [6].
(2) (I) G-клетки имеют рецепторы для гистамина
Rabbit G-клетки имеют НТМ Н2-рецепторов [7] и клетки выделяют гастрин на НТМ стимуляции. Этот рецептор будет функционировать по-другому в G-клеток по сравнению с Н2-рецепторов в париетальных клетках, где рецептор, с НТМ связаны, стимулирует выработку кислоты.
(II) Гистамин стимулирует пролиферацию G-клеток
НТМ стимулирует распространение желудка человека аденокарциномы сублиния (MKN45G), которая сама добывает газ и который, следовательно, может быть моделью для G-клеток [8]. НТМ также увеличил пролиферацию пересаженной ткани опухоли MKN45G у голых мышей [8]. НТМ, также известно, что пролиферативная стимулятором для некоторых других клеток (например, дыхательные пути гладкие мышечные клетки [9], культивируют крысы тимуса эпителиальные клетки [10] и линия клеток Лейдига рака [11]).
(III) Гистамин ингибирует пролиферацию G-клеток
HTM не известно, является ингибитором G-клеток, но это является ингибитором для других клеток (например. колоректальный [12], панкреатические клетки карциномы [13]). Что касается последнего, концентрации НТМ выше, чем 1 мкмоль · L -1 заторможенные клоногенные роста, но нмоль НТМ дозы стимулировали пролиферацию клеток [14] В рамках модели СТС, HTM будет ингибировать пролиферацию G-клеток, когда оба HTM и гастрин высоки но такие эксперименты не были описаны для G-клеток.
(IV) гистамин стимулирует выработку гастрина с помощью G-клеток
HTM стимулирует выделение газа из G-клеток через Н2-рецепторов, как было отмечено ранее [7 ].
(3) (I) ЭСЛ клетки имеют рецепторы для гастрина
клеток ЭСЛ имеют рецепторы для газа [15], а также мРНК рецептора холецистокинина B /гастрин присутствует в ЭСЛ клетках желудка человека [ ,,,0],16].
(II) гастрин стимулирует пролиферацию СТЭК Cells
ГАЗ стимулирует скорость пролиферации клеток обоих ЭСЛ и стволовых клеток в слизистой оболочке oxyntic прародительницы зоне желудка крысы [17, 18]. Газ также индуцирует пролиферацию клеток ECL в культуре клеток [19], и она имеет специфический пролиферативный эффект на крысах ECL клеток [20]. Амидированные гастрина приводит к увеличению пролиферации клеток ЭСЛ в oxyntic слизистую оболочку желудка мышей [21]. Antrectomy у крыс вызывает атрофию слизистой оболочки oxyntic железы [22].
(III) гастрин ингибирует пролиферацию клеток при ЭХЛ [газа] и (НТМ] высоки
ГАЗОВОЙ ингибирование клеток ЭХЛ не записывается, но ГАЗ делает ингибировать пролиферацию раковых клеток толстой кишки [23], хотя уровень HTM не известен здесь.
(IV) гастрин стимулирует выработку HTM по ЭСЛ Cells
гастрин стимулирует синтез HTM [24, 25] и газ стимулирует высвобождение гистамина из клеток желудка ЭСЛ в культуре клеток [19] и из кролика фундального клеток слизистой оболочки, обогащенных в клетках ЭСЛ [26]. (что газ стимулирует производство кислоты путем париетальных клеток не зависит от предложенной модели.)
(4 ) G-клетки и клетки ЭСЛ бы каждый имеет рецептор для гастрина:. гистамин комплекс
ГАЗ имеет четыре клеточные рецепторы с переменной связывания с вариантами гастрина [1] и, возможно, можно было бы связать гастрин: гистамин комплекс (TCC) , Аналогичным образом, HTM также имеет четыре (H1, H2, H3 и H4) рецепторов [2] и, возможно, можно было бы связываться с TCC.
Обзор
В этой модели, гастрина и гистамина являются стимуляторами (Trefones) клеток ЭСЛ и G-клетки, соответственно. Каждая клетка, через Trefone она производит, оказывает стимулирующее влияние на активность клеток и на деление клеток в куплет клетки. Например, гастрин стимулирует активность клеток ЭСЛ и стимулирует скорость пролиферации клеток обоих ЭСЛ и стволовых клеток [17]. Активированный СТЭК клетка становится гипертрофированный клеток в течение недели воздействия высоких уровней гастрина и скорости деления клеток является максимальным примерно через 10 дней гипергастринемии [27]. Действительно, гистамин-рилизинг и трофические эффекты гастрина могут быть опосредованы через тот же гастрин рецептора [18]. С услугой достаточное количество питательных веществ, каждый Trefone первоначально будет стимулировать клеток-реципиентов, чтобы произвести больше Двустишие стимулятора и растут в размерах если необходимо. Кроме того, каждая клетка, устойчивый с адекватными питательными веществами и другими усилителями роста приобретут компетентность прогрессировать до деления клеток и разделить симметрично или асимметрично, в зависимости от уровня Trefones. В текущей модели, будь то клетка делится и тип деления зависит от концентрации гастрина: гистамина комплекса. Расчетные данные, относящиеся к этому нештатной протабулирована в дополнительный файл Шесть из ссылки [3]. В качестве примера, если ячейка ЭХЛ определяет низкий уровень свободного гастрина, то ответ зависит от концентрации комплекса гастрина: гистамин. Низкий, средний или высокая концентрация комплекса будет означать Underactive, должным образом активный или гиперактивного статус самой клетки СТЭК которая добывает низкие, средние и высокие уровни общего гистамина соответственно. Затем клетка имеет меру количества гистамина относительно количества гастрина, чтобы позволить решение о том, что два гормона (и их исходные клетки) находятся в гармонии или нет. Если существует устойчивый дисбаланс, клеточное решение, для каждого типа клеток, может затем быть разделить симметрично, асимметрично или с дифференцировке или с трансдифференциации, в зависимости от обстоятельств, чтобы принести G-клетки и клетки ECL обратно в гармонию. Апоптоз также возможно [3]. Гастрин может индуцировать апоптоз в эпителиальных клеток желудка, и это вносит свой вклад в развитие рака желудка [28]
Одним из возможных средств, с помощью которых клетки может измерять гастрин:. Гистамин комплекс будет иметь рецепторов клеточных мембран для комплекса. Это показано на рис. 2. Существование мембранного рецептора не является составной частью этой гипотезы но должно быть некоторый внутриклеточный механизм для измерения уровня комплекса [3]. Инжир. 2 Возможный комплекс Взаимодействие G-Cell и Cell СТЭК. Взаимные взаимодействия с G-Cell и Cell ECL (GC и ECLC) показаны на рис. 1. Кроме того, эта модель включает в себя возможный внеклеточный рецептор для гастрин: Гистамин комплекс (ЦК в данном конкретном случае)
После интернализации, компонент или сигнал, полученный из (I) гастрина, его рецептором и /или двустишие комплекс в клетках ЭСЛ или (II), гистамин, его рецептором и /или двустишие комплекса в G-клеток необходимо локализовать в ядро, чтобы влиять на экспрессию генов и деление клеток.
Обратите внимание, что эти простые взаимные взаимодействия видно, что только часть целого ряда потенциальных клеточных взаимодействий, которые производят сложность этой желудочной области
связывание гастрина и гистамина, чтобы произвести комплекс -. для исследования

ион металла может быть вовлечен в связывании гастрина и гистамина.
Цинк образует комплекс с гистамином и цинк-гистаминовых-аспартата и цинк-гистамин-глутамата комплексы образуются с соответствующими дикарбоновых кислот [29]. В пределах гастрина (из, возможно, 17 аминокислотных остатков), существует пять глутаматных аминокислотных остатков, в положениях от 6 до 10, так что цинковый комплекс с гистамином и гастрина Вполне возможно, при условии, что гастрин связывает и двухвалентные и трехвалентные ионы металлов [30]. Кроме того, гастрин образует четвертичный комплекс с альбумином и ионами различных металлов, а также самой высокой ассоциации константа с цинком [31].
Железо также могут быть вовлечены в тройном комплексе. Ионы трехвалентного железа, имеют важное значение для биологической активности гастрина (удлиненного глицином) [32]. Действительно, гастрин связывает двух ионов трехвалентного железа с высоким сродством и глутамат остатки гастрина участвуют в связывании обоих этих атомов железа [33]. Вот именно этот комплекс трехвалентного железа, который активен как стимулятор пролиферации слизистой оболочки толстой кишки [34], возможно, должны быть рассмотрены. Кроме того, гистамин связывает FeIII гема белки, в частности nitrophorin [35], в котором аспартат стабилизирует комплекс [36].
Расположение клеток и паракринной или эндокринной связи
Это не как правило, считается, что клетки не имеют ЭСЛ тесный контакт с G-клетками. Обычное описание местоположения этих клеток является то, что G-клетки находятся в антральном и ЭСЛ клетки находятся в деянии /тела желудка (но принято находиться в нижней трети этой области, близкой к G-клеток).
Но вряд ли будет резко определенная граница между клетками в этих областях, и есть доказательства для перекрытия или смешанной зоны клеток ЭСЛ и G-клеток. G-клетки были mmunocytochemically идентифицированы в антральном зоне крысы [37] и экспрессию гастрин была колокализуются с выражением гистидин декарбоксилазы, клеточной маркера СТЭК, в подгруппе гистаминэргических слизистой оболочки желудка клеток [38].
гастрина и гистамина может взаимодействовать с клеткой связи через короткий диффузии, если клетки разделяют общее местоположение или более прямой контакт сотовой, возможно, через цитоплазматических процессов [39, 40]. Более крупные делительные расстояния, диффузии, направленных на микроанатомии [41] или любой микроциркуляции или эндокринного транспорта позволяют взаимодействие молекул с клетками.
Связи этой модели функции желудка к Helicobacter Pylori

хеликобактерной
могут быть вовлечены в функцию желудка двумя способами, которые совместимы с предложенной моделью. Можно было бы по (а) онкобелок фактором вирулентности (CagA), а другой (б) гистаминовых агониста рецептора (метил гистамина). (А). Одним из факторов вирулентности H. Pylori
является онкобелок цитотоксин-ассоциированный антиген A (CagA). Суперэкспрессированный CagA влияет на различные внутриклеточные пути и является само по себе достаточно, чтобы вызвать рак желудка и других злокачественных опухолей у трансгенных мышей [42].
Один механизм инициации опухоли может включать в себя специфическое взаимодействие CagA с PAR1 /MARK киназы [43]. Это связывание ингибирует активность киназы, которая необходима для стабилизации микротрубочек и, как следствие полярности эпителиальных клеток [44], а также deregulates SHP-2 фосфатазы, в онкобелок, связанный с регулированием роста и злокачественных новообразований [45]. Таким образом CagA влияет полярность и последующих межклеточных взаимодействий и изменяет киназы /фосфатазы реакции, которые способны изменить рост клеток. Желудочный канцерогенез может быть из-за аномальной пролиферации эпителиальных клеток, ассоциированных с более ранней CagA-индуцированной аномальной кишечной трансдифференцировкой клеток продуцировать кишечной метаплазии, как на ранней стадии рака желудка [45] Кроме того, PAR1 /МАРК киназы является одним из шести номинальных генов необходимо для асимметричного деления зиготы из C. Элеганс
[46], и эти протеинкиназ эволюционно законсервирован от дрожжей до человека. Если CagA-индуцированное ингибирование киназы предотвращает асимметричное деление клеток (ASCD) или вызывает аберрантную ASCD, то гомеостаз Двустишие клеток (G-клеток и клеток ЭСЛ) может быть нарушено и ненормальное распространения может наступить. Кроме того, эпигенетические изменения (метилирование ДНК и модификации гистонов), индуцированные H. Pylori, может способствовать развитию рака [47]. Тем не менее, хотя эта связь между инфекцией H. пилори и рака желудка установлено, знание точного механизма инициации опухоли отсутствует [48].
В предложенной модели, механизм метаплазии и рака будет через ненормальной ASCD предшественника клетки, продуцирующие аномальных типов и /или числа G-клеток и /или клеток. ЭСЛ Избыток гистамина и /или гастрина или наличие аберрантных /мутировавших рецепторных молекул или молекул, которые переводят сообщения молекул двустишия, будет частью механизма.

(Б). В дополнение к CagA, H. Pylori
производит N-альфа-метил-гистамина (NAMH) [49], который стимулирует H3-гистаминовые рецепторы в слизистой оболочке желудка [7, 50] и которое стимулирует высвобождение гастрина из кролика G-клеток с помощью H2- гистаминовых рецепторов [7].


в предложенной модели, есть две возможности :-( I). Если NAMH образует комплекс с гастрина, а затем, с нерегулируемой поставку NAMH из H.pylori
, было бы максимальное непрерывное стимулирование высвобождения гастрина и пролиферации G-клеток. Из-за высокого уровня NAMH, было бы мало местный свободный гастрин, чтобы стимулировать клетки ECL. В заключение было бы большого количества G-клеток, но мало клеток ЭСЛ. G-клетки могут быть ненормальным, если деление клеток, особенно transdifferentiations, страдают от CagA. Гастрин, который поступает в кровь может стимулировать повышенной кислотности желудка с помощью париетальных клеток.

(II). Если NAMH не образует комплекс с гастрина, то не было бы большое производство гастрина первоначально с взаимодействующем сильной стимуляции высвобождения гистамина и пролиферации клеток ЭХЛ. Но с высоким уровнем гастрина: гистамин комплекса, то оба типа клеток будут иметь тенденцию к сокращению секреции и деление клеток за исключением того, что NAMH будет по-прежнему стимулировать G-клетки. Опять же, CagA может негативно повлиять на деления клеток и трансдифференцировку. Гистамин, выпущенный из тучных клеток, завербованных H. Pylori
инфекции [7], может усугубить это нарушение от нормальных клеточных делений.


Заключение
предложена модель с участием асимметричное деление клеток которая производит G-клетки и клетки, которые взаимодействуют ECL друг с другом с помощью секретируемых молекул двустишию гастрина и гистамина. Каждый из них будет стимулировать клетку, что она не секретируется из, чтобы стимулировать другой клетки секретируют больше молекулы куплетного и, если эта реакция недостаточна, чтобы стимулировать деление клеток, с тем, чтобы поддерживать фиксированный коэффициент гастрина: гистамин по оценке уровень комплекса, образованного молекулами двустишие. Аномальная деление клеток Helicobacter инфекции в некоторых случаях этой инфекции может быть частью причины рака
Сокращения
CC:.
Couplet комплекс гастрин и гистамин

<бр> CTC:
Couplet Trefones и клеток


ГАЗ:
Гастрин


HTM:
Гистамин


декларациях
Благодарности
None
статьи Open AccessThis распространяется в соответствии с условиями Creative Commons Attribution 4.0 License International (HTTP:.. //CreativeCommons орг /лицензии /с /4 0 /), что позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, вы даете соответствующий кредит с первоначальным автором (ами) и источник, обеспечить связь с лицензией Creative Commons и указать, если были внесены изменения. Посвящение отказ от права Creative Commons Public Domain (HTTP:. //CreativeCommons орг /общественное достояние /ноль /1. 0 /) применяется к данным, предоставляемым в этой статье, если не указано иное
Конкурирующие. интересы
автор заявляет, что он не имеет конкурирующих интересов информации.
автора ВЫБЫТОЕ преподаватель /ученый из Квинсленда технологического университета, Брисбен. Австралия.

• Влияние общей анестезии на желудочную миоэлектрической активности у экспериментальных свиней
• Низкая точность эндоскопического ультразвукового исследования для детального Т постановки при раке желудка