Zveza med statusa HER2 pri raku želodca in clinicopathological funkcije: retrospektivna študija z uporabo združenje cela tkiva sections

med statusa HER2 pri raku želodca in clinicopathological funkcije: retrospektivna študija z uporabo delov celotnega tkiva
Abstract
Ozadje
želodčne rak je običajno diagnosticirana v poznejši fazi možnosti bolezni in zdravljenja so redka. Trastuzumabom je pred kratkim odobrila za metastatskim ali lokalno naprednih karcinoma, ki nastanejo v želodcu ali v gastroezofagealnem prehodu pri bolnikih s HER2-pozitivnih tumorjev. Vendar pa podatki o pogostosti HER2 pozitivnih primerov med brazilskimi bolnikih so omejene. Naš cilj je bil, da opredelitev HER2 proteina in položaj genov v seriji brazilskih bolnikov z rakom želodca in ocenjevanje njene povezave z clinicopathological podatkov.
Metode
histološko diapozitive bilo od 124 osnovnih gastrectomies pregledali in njihove patološke poročila so bili pridobljeni iz datoteke na brazilsko univerzitetni bolnišnici. Avtomatizirano imunohistokemija za HER2 smo izvedli na odsekih celotnega tkiva iz vsakega tumorja. HER2-dvoumni primeri z imunohistokemijo bili predloženi avtomatizirano dvojno situ
hibridizacije za vrednotenje gen ojačanja. Status HER2 je bil soočajo z clinicopathological parametrov, ki bi statistično oceni pomembne asociacije.
Rezultati
analizo imunohistokemija pokazala, da so 13/124 primerov (10,5%) HER2 pozitivno (3+), 10/124 primerov (8,1%) so bili dvoumni (2+) in 101/124 primerih (81,4%) sta bila negativna, pri čemer 7 primerov 1+. Nobena od dvoumnih primerih pokazala amplifikacijo gena. Splošna stopnja HER2 pozitivnosti je bila 10,5%. Tam je bila povezava med HER2 izražanja in Lauren črevesne histološki podtip (P
= 0,048), dobro do zmerno diferencirani tumorji (P
= 0,004) in prisotnost lymphovascular invazije (P
= 0,031). Ne Povezave med statusa HER2 in tumorja topografije.
Sklepe PODJETJA
soočila s podatki drugih avtorjev objavila, morda nižji odstotek HER2 pozitivnih primerov najdemo v naši seriji delno pojasniti z manjšo pojavnostjo tumorjev, ki nastanejo pri gastroezofagealnem prehodu v primerjavi z distalnih želodca karcinomov pri brazilskih bolnikov. To lahko predstavlja tudi pomanjkanje statistično pomembnega povezovanja med statusa HER2 in tumorja topografije v naši raziskavi.
Ključne besede
HER2 Rak želodca Imunohistokemija Gene ojačanje Clinicopathological lastnosti Ozadje
O enega milijona novih primerov raka želodca (GC ) ocenjuje se, da se vsako leto zgodi na svetu, kar ustreza 8% vseh diagnoz raka po svetu [1, 2]. GC se šteje tudi drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka po svetu in več kot 700.000 smrti se pričakuje, da se pojavljajo zaradi te bolezni na leto [1, 3]. Vendar pa je porazdelitev bolnikov z GC v različnih delih sveta ni homogena: več kot 70% novih primerov in smrti zgodi v državah v razvoju. Najvišje stopnje pojavnosti najdemo v vzhodni Aziji, vzhodni Evropi in Južni Ameriki [1]. Nacionalni inštitut za raka Brazilije ocenjuje, da je GC obsega več kot 5% vseh malignih bolezni v tej državi [4]. Možnosti
zdravljenja za GC so na splošno omejene, saj je običajno diagnosticirana v poznejši fazi bolezni in zato, petletno preživetje je vedno nizka, približno 20% v večini delov sveta [2, 5]. Glede na študijo Toga, ki je nedavno faze III mednarodnega randomizirani raziskavi, zdravljenje v kombinaciji s kemoterapijo in trastuzumaba (TZB) je bistveno izboljšala preživetje pri bolnikih s HER2 pozitivno napredno GC [6]. TZB je ciljanje HER2, transmembranski protein, ki spada v družino človeških receptorjev za epidermalni rastni faktor [7] rekombinantno monoklonsko protitelo. HER2 znotrajcelično domeno kaže tirozin kinazno aktivnostjo, ki je sposobna generirati intracitoplazemski drugi sle da koordinacijo jedrsko izražanje genov, povezanih z angiogenezo, celično proliferacijo in preživetje [8]. Čezmernim HER2 proteina, proizvod, ki je proto-onkogena, ki se nahaja na kromosomu 17, je bila povezana z kancerogenosti in napredovanje tumorjev dojk, jajčnikov, žlez, prostate in raka prebavil. [9] primerjavo na podlagi toga sojenja Rezultati so se mednarodne regulativne agencije je pred kratkim odobrila uporabo TZB v HER2 pozitivno metastatskim ali lokalno napredovalega karcinoma, ki nastanejo v želodcu ali v gastroezofagealnem prehodu (gej) [10]. Karcinomov iz primernih bolnikov za zdravljenje z TZB mora predložiti HER2-pozitivnega statusa, ki so bile potrjene s beljakovin prekomerno (točkovni 3+), ki ga imunohistokemični (IHC) ali amplifikacijo gena, ki ga na kraju samem
hibridizacija (ISH) za tumorje z dvoumnih rezultatih IHC (ocena 2+) [11, 12]. Od takrat so številne študije osredotočila na predstavitev pogostosti HER2 pozitivnih GC v različnih populacijah, z velikimi razlikami o metodah, ki se uporabljajo za beljakovine in odkrivanje genov. Zato rezultati presenetljivo gibljejo od 2 do 45% čezmernega izražanja HER2 v GC seriji [13-17]. Velik sistematični pregled, vključno s podatki iz 49 študij je pokazala mediano stopnjo 18% HER2 pozitivnosti v 11,337 bolnikih z GC [18]. Kljub temu, razširjenost primerov HER2-pozitivnih med brazilskimi bolnikov, še ni znan, s objavila nekaj podatkov [19-26]. Ker je brazilski sistem javnega zdravstva še ni potrdila uporabo TZB za usahlost v tej državi, menimo, da lahko odkritje HER2-pozitivnih GC v brazilskih bolnikih zagotavljajo znanstveno podlago za ustanovitev novih javnih zdravstvenih politik in bolje opredeli klinični protokole za izboljšanje zdravljenja teh bolnikov v Braziliji.
Zato se v tej študiji smo želeli označiti HER2 izražanja v GC v seriji brazilskih bolnikov z uporabo tumorskih dele celotnega tkiva iz kirurške osebkov, in oceni združenja med HER2 proteina in status gena z clinicopathological podatkov.
Metode
Ta študija je odobril Odbor za etiko naše institucije (Comité de Etica e Pesquisa COEP-UFMG) pod CAAE protokol številko 32898114.9.0000.5149. Pisna privolitev je bilo pridobljeno v skladu s smernicami ustanove.
Smo preučevali 142 zaporednih bolnikov, ki so primarno želodca med letoma 2007 in 2011 v bolnišnici v Klinike, Zvezni Univerza v Minas Gerais, Brazilija, katere histopatološke diagnoze je GC. Nobeden od teh bolnikov so bili novi dopolnilni kemoterapijo ali drugo obliko zdravljenja za njihovo tumorja pred operacijo. Vse 142 primerov so njihove patološke poročila najdena in, da se potrdi diagnozo GC, so bile prvotne-Hematoxylin eozin obarvane drsi hkrati pregledali dva patologov (RSL in MMDAC), od katerih je eden strokovnjak v prebavnem patologiji (MMDAC) . zabeležili Klinični podatki (starost in spol pacientov) in patološki parametri (tumor topografija, največja premera tumor, oder, histološke razred in podtip, prisotnost lymphovascular in kri plovilu invazije). Tumorji so bili razdeljeni v dve skupini glede na želodcu topografijo: distalni in proksimalni tumorji, slednja kategorija vključena karcinomov iz gej. merila TNM sistem in Priporočila iz 7. izdaja Skupnega odbora Ameriškega za raka izvajalno priročniku so bili uporabljeni za tumor počivališča [27, 28]. Indeks žleznega oblikovanja in citološka pleomorphism je štela za histološko razvrščanje v dobro, zmerno ali slabo diferenciranih tumorjih. histološko sistem razvrščanja Lauren je bila uporabljena za tumorja Serotipizacija [29].
Novo 4 um, debeline odseki celotnega tkiva so bili pridobljeni iz formalin določen parafinskih vgrajenih vzorcev tumorjev in ga predloži avtomatizirano IHC, s pomočjo platforme za referenco XT ™ (Ventana Medical Systems , Arizona, ZDA) in prediluted primarna zajec monoklonsko protitelo anti-HER2 /neu (4B5 klon). Vsi preparati so subsequentially jih nasprotno z hematoksilinom. A-predhodno testiran HER2 pozitivni vzorec raka dojk je bila uporabljena kot zunanji pozitivno kontrolo. Osemnajst primeri niso vsebovali dovolj tumorsko tkivo za kasnejše IHC protokolov in so bili izključeni iz te študije, zaradi česar je 124 določenih primerih za analizo.
Treh patologov (RSL, HG in CBN), vse naenkrat analizirali imunoreaktivnosti diapozitive z uporabo multi-glavo mikroskop in dobila rezultat konsenza za HER2 izražanja v skladu s priporočili Hofmann je in Rüschoff za GC kirurške vzorcev [11, 12]. Zadeve so bile razdeljene v štiri skupine (0, 1+, 2+ in 3+), glede na razširitev in intenzivnosti izražanja: 0, št reaktivnosti ali membranska reaktivnosti v < 10% celic; 1+, šibek /komaj zaznaven membranska reaktivnost v > 10% celic, in celice so reaktivni le v delu membrane; 2+, šibko do zmerno popolno ali basolateral membranskih reaktivnost v > 10% celic; 3+, močna popolna ali basolateral membranska reaktivnost v > 10% celic [11]. Le membranous vzorec izražanja je primeren za vrednotenje. Zadeve so vključene v bila 3+ kategorija šteje pozitiven HER2 proteina prekomerno, medtem 0 in 1+ primeri so bili smatrajo kot negativni.
Primeri dosegel kot so 2+ šteje dvoumen za HER2 proteina izražanja in nove 4 m, debelina veleprodaje odseki tkiva so bili predloženi srebrno svetlem in situ
hibridizacije (SISH) z isto avtomatizirano platformo (primerjalno XT ™) in INFORM HER2 Dual ISH DNA Sonda Cocktail testom (Ventana Medical Systems, Arizona, ZDA). HER2
in kromosoma 17 (CEP17) izvod število je bilo preštetih 20 prekrivajoč jedra hkrati z dvema opazovalci (RSL in CBN). HER2
genomsko profil je bil definiran kot ne-ojačan, če je bila povprečna stopnja HER2
/CEP17 < 2.0 in dopolni, če je razmerje med HER2
/CEP17 ≥2.0. Če je razmerje padla med 1,8 in 2,2, je bilo dodatnih 20 jedri je zadel za splošna stopnja izračuna. IHC 2+ primeri, ki kažejo amplifikacijo gena s SISH in IHK 3+ primerih so bili tako pozitiven, za končnega statusa HER2 [11, 12].
Statistično analizo smo izvedli s pomočjo SPSS verzija 19.0 programske opreme (SPSS Inc., Chicago, IL ). Pearson hi-kvadrat test je bil uporabljen povezati rezultate IHC in končnega statusa HER2 z clinicopathological parametrov. Vse
P vrednosti so bili dvostranski in P
< . 0.05 zdela statistično značilno
Rezultati
Clinicopathological lastnosti in njihova povezava s končno statusa HER2 in IHC rezultati so prikazani v tabeli 1. starost bolnikov ob diagnozi gibala od 28 do 92 let (mediana: 62.33 let), in je bilo 64 moških (51,6%) in 60 samic (48,4%), med 124 bolnikov, vključenih v to študijo. Tumorji so prednostno opredeljene na distalnem trebuhu (80,6%) v primerjavi s tumorji, ki nastanejo v želodčni Kardije ali iz gej. velikost tumorja raznolik med 0,5 in 14,0 cm (povprečne, 5,31 cm) in naprednih tumorjev (PT2, PT3 in PT4 kategorije) znašal 107 primerih (86,3%). Glede na histološko razvrščanje, 13 primerov (10,5%) je bilo dobro diferencirane, 45 primerih (36,3%), nekoliko se razlikujejo, in 66 primerih (53,2%), slabo diferencirane tumorje. črevesne histološki podtip Lauren je bila najpogosteje diagnosticirana, kar predstavlja 61 primerih (49,2%). Razpršeni in mešane podtipi so v 21 (16,9%) in 33 (26,6%) primerih ugotovili, oz. Devet preostalih primerih (7,3%) so bile razvrščene kot nedoločeno. Lymphovascular invazije je bilo ugotovljeno v 94 primerih (75,8%), in 85 bolnikov (68,5%) je imel bezgavko metastaze na diagnozo, s povprečjem 9,27 pozitivnimi bezgavkami na primeru (razpon: od 1 do 63 pozitivnih vozlišč) .table 1 zveza med HER2 status in clinicopathological parametri
Skupna

HER2 pozitivnega
HER2 negativnim
P
vrednosti
HER2 (3 +)

HER2 (2+)
HER2 (0, 1 +)
P
vrednost
n =
124 ( %)
13 (10,5)
111 (89,5)
13 (10,5)
10 (8.1)

101 (81,4)
Starost ob diagnozi
0.803
0,590
≥60 let
82 (66,1)
9
73
9
8
65
< 60 let
42 (33,9)
4
38
4
2
36
Spol
0,865
0,459
Male
64 (51,6)
7
57
7
7
50
Moški
60 (48,4)
6
54
6
3
51
Tumor topografija
0,720
0,709
Distalno želodec
100 (80,6)
10
90
10
9
81
Proksimalni želodec /gej
24 (19,4)
3
21
3
1
20
histoloških podvrsto
0,048
0,009
Črevesne
61 (49,2)
11
50
11
9
41
razpršenih
21 (16,9)
0
21
0
0
21
Mešani
33 (26,6)
2
31
2
1
30
Unditermined
9 (7.3)
0
9
0
0
9
histološki razred
0.004
< 0,001
No
13 (10,5)
4
9
4
1
8
Zmerno
45 (36,3)
7
38
7
8
30
Slabo
66 (53,2)
2
64
2
1
63
Lymphovascular invazija
0,031
0,060
Pozitivna
94 (75,8)
13
81
13
6
75
Negativni
30 (24,2)
0
30
0
4
26
Blood-plovilo invazijo
0.395
0,170
Positive
44 (35,5)
6
38
6
1
37
Negativni
80 (64,5)
7
73
7
9
64
pT stanje
0,271
0,165
PT1
17 (13,7)
0
17
0
1
16
PT2
32 (25,8)
3
29
3
2
27
PT3
69 (55,6)
10
59
10
5
54
PT4
6 (4.9)
0
6
0
2
4
PN stanje
0,453
0,762
pN0
39 (31.5)
2
37
2
4
33
pN1
46 (37,1)
7
39
7
4
35
pN2
24 (19,3)
3
21
3
1
20
pN3
15 (12,1)
1
14
1
1
13
stanje pM
0.548
0.705
pM0
121 (97,6)
13
108
13
10
98
PM1
3 (2.4)
0
3
0
0
3
smel številke predstavljajo P
vrednosti s statistično značilno
analize imunohistokemičnim razkrili 13 pozitivnih primerov (3+; 10,5%) za HER2 proteina prekomerno (slika 1a), 10 nejasne primere (2+,.. 8,1%) (slika 1b) in 101 negativnih primerov (81,4%), od katerih je bilo 7 zadetkom 1+ (5,6%) (sl . 1c). Povprečna starost ob diagnozi povečevala po HER2 status (negativne, 61.76 let, dvoumni, 66,3 let, in pozitivno, 68.58 let), čeprav to ni dosegla statistične značilnosti. Nihče od bolnikov v kategoriji IHK 3+ so bili mlajši od 46 let in najstarejši bolnik v seriji (a 92-letna ženska) je bil med njimi. Ni bilo nobene povezave med HER2 izražanja in spolu bolnikov. Fig. 1 Imunohistokemično analiza HER2 izražanja v želodčnih karcinomov z uporabo protitelesa 4B5 oddelkov celotnega tkiva. (A) HER2-pozitivna primera (3+); (B) HER2-nezanesljivi primer (2+); (C) HER2-negativna primera (1+); (D) intratumorska protein heterogenost v HER2 pozitivnega primera (3+). (AC: X400 polje povečava; D: X200 polje povečava)
Tam je bila pozitivna povezava med HER2 proteina izražanja in dobro moderatly diferenciranih tumorjih (P
< 0,001), kot tudi s črevesno podtipa Lauren (P
= 0,009).
tumorjev, ki nastanejo v distalnem želodcu znašal 76,9% od IHK 3+ primerih, medtem ko je 23,1%, kadar so v želodčni Kardije ali v gej, vendar ta sprememba ni bila statistično pomembna. Ne IHK 3+ tumor pokazala razpršeno ali nedoločen morfologijo in samo dva (15,4%) so bili upoštevani slabo diferenciranih karcinomov. Vsak IHK 3+ tumor pokazala lymphovascular invazijo in vsi so bili diagnosticirani v poznejši fazi bolezni, predvsem v kategoriji PT3 (76,9%). Enajst primerov (84,6%) so bili pozitivni na bezgavkah metastaze, s povprečjem 7,5 pozitivnimi bezgavkami posameznem primeru. Vendar pa niso opazili statistično značilnih razlik med HER2 proteina prekomerno in PT, PN ali statusa pM.
Primerjavi z IHK 3+ primerih HER2-nejasne tumorji (2+) je predstavil nekoliko podoben profil, ko je bila morfološka podatki upoštevani. Ni primera je pokazala, razpršeno ali nedoločen histologijo, med katerimi prevladujejo črevesne podtipa (9 primerov, 90,0%) in zmerno diferencirani tumorji (8 primerov, 80,0%). Večina tumorjev v tem okolju ogrožena tudi distalni želodec in so diagnosticirali v poznejši fazi bolezni (9 primerov, 90,0%). Vendar pa se je zmanjšalo delež primerov, ki kažejo lymphovascular invazijo in bezgavk metastaze (6 primerov, 60,0%) v primerjavi s številkami, ugotovljenih med IHK 3+ primerov (13 primerov, 100,0% in 11 primerov, 84,6%, v tem zaporedju) .
HER-2 negativen karcinomov (note 0 in 1+) združijo vse tumorje z razpršeno ali nedoločen morfologijo, kot tudi večina tistih, ki imajo slabo diferencirano histološke zgradbe in zgodnji fazi bolezni ob diagnozi.
IHC na razpis je prispelo 2+ primerov za SISH vendar niso zaznali pomnoževanje genov. Zato so bili primeri, s končnim HER2 pozitivnega stanja sestavljena izključno IHK 3+ tumorjev, kar predstavlja 10,5% vseh GC v tej seriji. HER2 pozitivnosti je bila povezana s črevesno podtipa (P
= 0,048), dobro do zmerno diferenciranimi tumorji (P
= 0,004) in prisotnosti lymphovascular invazije (P
= 0,031).
Glede intratumorska HER2 proteina heterogenost razširitev IHK 3+ območij v razponu od 10 do 99% pozitivnih neoplastičnih celic (sl. 1D). Tam je tudi sprememba v podaljšku HER2 imunoreaktivnih območij v nezanesljivo skupine, ki sega od 10 do 40% tumorskih celic. V obeh kategorijah je intratumorska protein heterogenost večinoma obravnavajo v karcinomov mešanih tipa, v katerem HER2 izraz dobro sovpada z območji intestinalnega tipa.
Poleg njihovega rezultata HER2, številni primeri prikaže citoplazemske radioinkorporacijo v normalnih želodčne sluznice celic (87 primerov 70,2%), metaplastic epitelija (30 primerov, 24,2%) in žarišča
od displazije (24 primerov, 19,4%) (sl. 2). Ta vzorec izražanja opazili tako metaplastic in displastičnega epitela kljub naravi metaplazijo ali na stopnjo displazije. Jedrska izraz je pogosto videti med karcinomi razpršenih tipa, vendar vse te imunoreaktivnosti območja, ki niso bile upoštevane pri točkovanju za imunohistokemičnim profila HER2. Fig. 2 Možne pasti v imunohistokemičnim analizo HER2 proteina izražanja z uporabo protitelesa 4B5. Citoplazme, ki niso specifično obarvanje v normalnem foveolar želodčne sluznice (levo) in v fokusni
želodčne visoke stopnje displazije (desno) (X200 polje povečave)
Razprava
V naši raziskavi smo ugotovili, končno HER2- pozitivna stanja 10,5%. Splošna stopnja HER2 pozitivnosti ugotovljeno v študiji Toga je 810 od 3,665 bolnikov (22,1%) [6]. Te številke predstavljajo eno največjih naborov podatkov HER2 testiranje v vzorcih GC, dobljenih pri bolnikih iz 24 različnih držav v Aziji, Evropi in Latinski Ameriki v. Čeprav 22,1% predstavlja več kot podvojiti količino pozitivnih tumorjev ki smo jih našli v naši seriji je toga preskušanje HER2 pozitivnosti pregledovanje meril vključeni vsi primeri s beljakovin izražanja po IHC (3+ in 2+ primerov) ali gena ojačanje samo po ISH. Podrobnejši podatki glede testiranja HER2 v študiji Toga je bil pred kratkim objavljen razkrivajo, da so natančno 610 primerov od 3,665 tumorskih vzorcev (16,6%) so bili v resnici šteje HER2 pozitivno, bodisi štetjem IHK 3+ ali IHC 2+ z genskim pomnoževanju s fluorescenčno situ
hibridizacija (FISH) [30]. Post hoc
raziskovalno analizo ugotovila, da so bili bolniki v teh kategorijah tisti, ki popolnoma največ koristi od zdravljenja z TZB [6]. Tako je bil natančen odstotek bolnikov, ki so primerni za zdravljenje z TZB po HER2 pregleda opravljene na Toga sojenju 16,6% in, ko so rezultati IHC šteje sam, je bilo le 398 primerih (10,9%), dejansko HER2 pozitivno (3+) [30 ]. V naši raziskavi, saj nobena IHC 2+ primeri so pokazali, amplifikacijo gena, ki SISH, smo našli IHK 3+ mero in končno HER2 pozitivnega stanja 10,5%.
GC v brazilskem bolnikih ponavadi pojavijo v antruma, povezana s Helicobacter pylori
kronično infekcijo, zato je naša serija sestavljena predvsem iz karcinomov distalnega želodcu (80,6%). Ker je bila HER2 izraz močno povezana z GC na Kardije in gej [17, 30-33], smo pričakovali, da bi našli še nižjo stopnjo pozitivni pogled med našimi primerih. Toga Rezultati preskušanje pokazali razliko v stopnjah pozitivnosti HER2 med Evropo /Aziji in Srednji /Južni Ameriki (23,8 in 16,1% v tem zaporedju, vključno z vsemi FISH-pozitivna in IHK 3+ primerih). Avtorji vključila nasprotujoče si rezultate, saj zaradi manjšega števila bolnikov, pregledanih v Latinski Ameriki (484 od 3,665 bolnikov), namesto da bi morebitne razlike v tumorske biologije [30]. Na žalost, nismo mogli najti informacije, zlasti v zvezi s HER2 izražanja v PK iz brazilske bolnikov, vključenih v študijo toga. Če bi se navzkrižno podatkov med tumorja topografije in državami izvora pacientov pridobiti, lahko pa tudi pomaga razložiti različne stopnje GC HER2 pozitivnega v Latinski Ameriki.
Podobno na naše rezultate, je v nedavnem velike evropske serije [34], kot tudi v japonski kohorti 1.461 bolnikov [35], ni bilo razlike v HER2 pozitivnosti med proksimalnem in distalnem želodčnih tumorjev. Vendar pa dva velika kitajska seriji [17, 33] je nedavno pokazala bistveno višjo HER2 izraz v proksimalnem GC, v soglasju z ugotovitvami Toga sojenjem [30] in z rezultati iz serije 2.798 bolnikov južnokorejskih [32]. Avtorji so pomenilo, da so črevesne tipa raka ponavadi bolj pogoste v gej, in ker lahko različni etiologij igrajo vlogo pri karcinogenosti tumorjev iz teh dveh lokacijah, kar bi lahko delno upraviči različne stopnje HER2 izražanja po tumorja topografije [30]. Poleg genske prednike po narodnosti, lahko več želodčne karcinogenezo poti se močno vpliva prehranjevalnih navad in kroničnih Helicobacter pylori
okužbe [3]. Čeprav je to verjetno tudi nekaj vpliva na stopnjo pozitivnosti HER2 najdemo v različnih populacijah z GC, povezave med temi dejavniki in HER2 izražanja ostaja neznan, s objavila nekaj dokumentov [36, 37].
Število IHK 3+ primerih ugotovljene v naši raziskavi je mogoče razložiti z dejstvom, da so odseki celotnega tkiva uporablja izključno za ocenjevanje HER2, namesto endoskopske biopsije. Nedavna študija v paru primarne gastrectomies in njihove endoskopske biopsije primerjati HER2 izražanja rezultate in ugotovila stopnjo konkordančno za samo 57%, predvsem zaradi intratumorska HER2 raznovrstnosti [38]. HER2 genetsko heterogenost s ISH je že dokazano, o raku na dojki, vendar se zdi, da je bolj zapleteno vprašanje, na GC vzorcev [39]. Protein izraz heterogenost z imunohistokemijo, običajno besedilu variabilnosti imunohistokemičnim intenzivnosti in razširitev HER2 pozitivnih območjih, je tudi problem, ki bi lahko bistveno vplivale na izbor vzorcev za testiranje HER2 v GC. V resnici je bila HER2 izraz heterogenost je pokazala ne samo naši rezultati, ampak tudi drugi avtorji [39, 40], vključno s študijo, ki vsebuje 2,727 gastrectomies [32]. Kot rezultat, lahko celoten tkiv odseki, pridobljeni iz odstranjenimi primarnih želodčnih tumorjev ponujajo večjo zastopanost različnih sub klonske prebivalstva rakave celice, ki lahko pomaga preprečiti lažno negativne rezultate zaradi HER2 heterogenosti. Ker je bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim GC ni mogoče opraviti osnovno želodca, profili celotnega tkiva niso vedno na voljo in drugi vzorci GC bi bilo treba namesto tega uporablja, postavlja vprašanje, kateri so najbolj primerni za testiranje HER2: endoskopske biopsije v primerjavi z
metastatskim žarišča. Pri endoskopskih biopsij, priporočilo je izvedljiva število reprezentativnih tumorskih fragmentov (idealno 6-8) in, če je mogoče, bi patolog opravlja tudi testiranje HER2 na drugem vzorcu, če je rezultat negativen voljo na tumor endoskopsko biopsija [40].
Poleg tega so bili testirani GC vzorci iz toga sojenja za HER2 izražanja z HercepTest komplet, ki uporablja protitelo je zajec poliklonski anti-HER2 [6], medtem ko je protitelo zajec monoklonsko (4B5) zaposlen v naši raziskavi. Druge študije so poročali nižjo stopnjo občutljivosti za HercepTest v primerjavi z 4B5 klon za ugotavljanje HER2 proteina izražanja [15, 41, 42]. To bi lahko predstavljajo tudi za podobne IHC 3+ odstotek primerov najdemo v naši seriji in na toga sojenja, kljub prevladi tumorjev iz distalnega želodcu med našimi bolniki.
Podatki o HER2 izražanja v brazilskih bolnikih z GC so zelo omejena in je velike razlike v objavljenih rezultatih. Prvi dve študiji doslej izvedene v Braziliji je pokazala stopnjo čezmernega izražanja HER2 12 in 5,4%, vključno IHK 3+ in 2+ seštevajo primerov [23, 24]. Vendar pa je bil rezultat razvrščanje za raka dojke uporabljajo za oceno stanja HER2, v katerem naj bi se celotna celična membrana obarvajo, in ne le stranska ali basolateral stene, kar kaže na podcenjevanje HER2 pozitivnosti. V novejših raziskav z uporabo posebnih meril HER2 točkovanja za GC, IHC 3+ primeri, v razponu od 0,8% do 11,6% [19-22, 25, 26]. Študije kažejo, najnižjo (0,8%, 3% in 6%) uporablja tumor tkiva mikromrež (TMAs), pridobljene iz kirurške osebkov in drugih protiteles anti-HER2 namesto 4B5 [19, 20, 22]. Ti rezultati so težko primerjati z našimi zaradi metodoloških razlik, še posebej, če so TMAs in protitumorski protein izraz heterogenost se soočajo. Tako bi lahko TMAs predstavljajo vzorce bolj podobne endoskopske biopsije, ne pa večjih odsekih celotnega tkiva iz primarnih gastrectomies, ki so bili uporabljeni v naši raziskavi.
Naši rezultati potrjujejo trenutne ugotovitve literature na brazilskih bolnikih z GC testiranih na HER2 izražanja z uporabo zelo občutljiva anti-HER2 protitelesa v tumorskih odsekov celotnega tkiva. Kot Dejstvo je, da je nedavna analiza iz brazilskega centra raka primerjali učinkovitost HercepTest, SP3 in 4B5 protiteles med oddelki celotnega tkiva in TMAs v seriji 199 gastrectomies [21]. Avtorji so odkrili najvišjo stopnjo HER2-pozitivnosti z enakimi parametri naši raziskavi: 4B5 protitelesa v tumorskih odsekih celotnega tkiva (11,6%), vrednost najbolj podoben naši ugotovitvi (10,5%). Najnižjo stopnjo pozitivnosti HER2 je bilo ugotovljeno med TMAs in HercepTest kit (3%) [21].
Kljub povečanju občutljivosti na voljo s 4B5 protitelesa, so nekateri avtorji poročajo tudi obsežno citoplazme obarvanje ozadja želodčne foveolar plasti in žarišč
z intestinalno metaplazijo /displazija, kar se je v naši raziskavi, ki kaže na notranjo klonske karakteristiko namesto metodološki problem [15, 21, 41, 42]. V resnici je bila HER2 obarvanje displastičnega epitela povezana z genskim pomnoževanje s ISH [43]. Čeprav ni bilo nobenih težav pri razločevanju neoplastične celice HER2 pozitivnega od tistih področjih, poudarjamo, da je obarvanje slednjega ne sme upoštevati pri točkovanje HER2 izraz.
Do pisanje pričujočega članka avtorji uspeli pridobiti le tri druge študije o ISH za odkrivanje genov pomnoževanja v vzorcih GC od brazilskih bolnikov [19, 21, 25]. Begnami sod. ugotovljeno skupno stopnjo ojačitve 8% s pomočjo rib, toda odstotek IHC 2+ pomnoženih primerih ni bil omenjen [19]. Podobno kot pri naših ugotovitvah, druga skupina ni našla nobenih ojačane primerov med IHC 2+ tumorjev, čeprav je bil FISH zaposlenih metoda [25]. Poleg naše študije, le še eden uporablja srebrno svetlem dvojno ISH v IHC 2+ primerih [21]. Rezultati so pokazali širok razpon stopenj ojačanja (od nič do 100%), glede na primarno protitelo, ki se uporablja za IHC in vzorce tkiva (oddelke celotnega tkiva primerjavi
TMAs). 4B5 protitelesa na 198 odsekih celotnega tkiva razkril 20 primerov z nezanesljivo HER2 točk (10,1%), od katerih je le 6 primerih (30%) je pokazala amplifikacijo gena, ki SISH [21]. Odstotek primerov s končno pozitivno statusa HER2 je bil 14,6%, kar je nekoliko višja stopnja od tistega, smo odkrili, kar bi lahko deloma zaradi nižje frekvence distalnega GC (43,2%) v svoji seriji. Oni so pokazale, da je bil najbolj natančen IHC metoda za ocenjevanje HER2 izraza v GC uporabljati 4B5 protitelesa na odsekih celotnega tkiva [21], ki je bil ravno metoda v naši raziskavi.
Poleg tega smo našli povezavo med HER2 pozitivnega tumorje in nekatere patološke parametri, kot so črevesne podtipa Lauren (P
= 0,048), dobro do zmerno diferencirani tumorji (P
= 0,004) in prisotnost lymphovascular invazije (P
= 0,031). Črevesna podtipa je bilo dokazano, da je patološko značilnost najbolj vedno povezana s HER2 pozitivnosti v več študijah [17, 32, 34, 35, 44, 45], vključno z Toga postopkom [30], in nekateri z brazilskimi bolnikov [19, 22 , 23, 26]. Ker se pričakuje, da je mogoče najti na tumorjev črevesnih tipa HER2 pozitivnost Močno priporočamo, da se, ko gre za mešani tip tumorja je treba za HER2 zadetka izbran na območjih, kjer je črevesno morfologijo.
Zveza HER2 pozitivnosti z histološke in prisotnost lymphovascular invazijo so poročali tudi nekateri avtorji [19, 25, 31, 46], ne pa tudi drugi [20, 47].

• Vstavitev želodca cev z neposrednim prikazom s pomočjo King Vision ™ video Laringoskop: randomizirano, bodoči, klinično preskušanje
• Korelacija med očitnimi difuzijskih koeficientov in statusa HER2 v želodcu raka: pilot študijskih