Tarmmikrobiom kan modulera immunsvaret hos levercancerpatienter med NAFLD

Den särpräglade tarmmikrobiomprofilen för en person med levercancer kopplad till alkoholfri fettleversjukdom (NAFLD) kan vara nyckeln till att förutsäga någons risk att utveckla cancer, säger forskare från UNSW Microbiome Research Center (MRC).

Deras nya studie, publicerad i Naturkommunikation nyligen, fann tarmmikrobiomet - kungariket av mikroorganismer som lever i våra matsmältningskanaler - kan modulera immunsvaret hos levercancerpatienter med NAFLD, på ett sätt som främjar cancerens överlevnad.

Medan forskningen fortfarande är i ett tidigt skede, denna upptäckt kan leda till effektivare förebyggande och terapeutiska behandlingar för personer som riskerar att utveckla NAFLD-relaterad levercancer.

Människor utvecklar NAFLD i samband med fetma och metaboliska riskfaktorer som diabetes, högt blodtryck och högt kolesterol.

Seniorförfattare Docent Amany Zekry, av UNSW Medicine &Health, sade forskarna tittade på den vanligaste typen av primär levercancer - hepatocellulärt karcinom eller HCC - som är den tredje ledande orsaken till cancerrelaterade dödsfall i världen.

Kronisk leverinflammation och levercirros - eller ärrbildning - är nyckeln till att en patient utvecklar levercancer, med NAFLD en vanlig riskfaktor.

Så, på grund av den globala pandemin av fetma och typ 2 -diabetes, NAFLD växer fram som den främsta orsaken till leversjukdom och levercancer - särskilt i västländer.

Levercancer har i allmänhet ett dåligt resultat eftersom det vanligtvis upptäcks i de sena stadierna av sjukdomen på grund av leverns motståndskraft - levercirros kan gå odiagnostiserad i många år tills cancer utvecklas. "

Amany Zekry, Docent, UNSW Medicin och hälsa

I Australien, människor har 20 procents chans att överleva i minst fem år efter att ha diagnostiserats med levercancer.

Den UNSW-ledda studien omfattade medicinska forskare från UNSW:s St George and Sutherland Clinical School och större sjukhus i NSW.

A/Prof. Zekry, som också är chef för gastroenterologi och hepatologi vid St George Hospital, sa att deras forskning var det första dokumentet som omfattande undersökte mikrobiomet i samband med NAFLD-relaterad levercancer.

"En annan unik egenskap i vår forskning är hur vi använde en human cellodlingsmodell för att undersöka tarmmikrobiomets effekt på immunsvaret hos levercancerpatienter, " Hon sa.

"Denna studie är en del av ett större forskningsprojekt som vi gör med cirka 200 patienter - med det yttersta målet att identifiera tarmmikrobiombiomarkörer eller indikatorer, att förutsäga någons risk att utveckla levercancer.

"Tarmmikrobiomet spelar en viktig roll vid sjukdomar i allmänhet och en persons allmänna hälsa - så, vår livsstil och maten och drycken vi konsumerar kan påverka detta rike mikroorganismer som lever i oss alla. "

Tidiga cancerpatienter studerade

Forskarna rekryterade 90 vuxna patienter från flera sjukhus i Sydney, varav två tredjedelar hade just fått diagnosen antingen NAFLD-relaterad levercancer eller cirros.

Den återstående tredjedelen av patienterna var en kontrollgrupp utan leversjukdom.

Patienter med levercancer, i åldrarna 50-70 år, valdes ut eftersom deras cancer hade upptäckts tidigt.

A/Prof. Zekry sa att detta var den bästa kohorten att undersöka eftersom forskare ville förstå vad som hände i det tidiga stadiet av sjukdomen.

Alla patienter gav blod- och avföringsprov, som forskarna använde för att skapa cellodlingsmodeller för analys.

A/Prof. Zekry sa:"Om vi ​​vet vad som händer i ett tidigt skede, då kan vi ingripa för att stoppa cancern som utvecklas till det sena stadiet.

"Så, om människor kan diagnostiseras tidigt med levercancer, det finns potential att bota dem med definitiv terapi.

"Våra undersökningsresultat öppnar också dörren för att utnyttja tarmbaserade ingrepp, genom att manipulera mikrobiomet, som en förebyggande strategi mot utveckling av levercancer. "

Upptäckten av en signatur av levercancer

Forskarna fann att patienter med NAFLD-relaterad levercancer hade en distinkt och karakteristisk tarmmikrobiomprofil, som var annorlunda än dem med leversjukdom i allmänhet.

Studiens första författare Dr Jason Behary, Conjoint Associate Lecturer på UNSW Medicine &Health, sa att det var en spännande upptäckt eftersom inga tidigare studier hade rapporterat en NAFLD-relaterad levercancer "signatur".

"Det betyder i framtiden, vi kommer att kunna utnyttja tarmmikrobiomet för att förutsäga förekomst av sjukdom, vilket är mycket relevant för levercancer eftersom det nästan alltid upptäcks i de sena stadierna, " han sa.

"Vi fann också att tarmmikrobiomets gener och funktion hos NAFLD -relaterade levercancerpatienter främjade ökad produktion av kortkedjiga fettsyror - nämligen butyrat - som härrör från tarmmikrobiell jäsning av osmältbara livsmedel, som bönor och spannmål.

"Överskott av butyrat i samband med levercancer är farligt, eftersom vi fann att det hindrar immunsystemet från att fungera.

"Dessutom, vi fann att vissa bakteriearter korrelerade med detta ogynnsamma immunsvar. "

Dr Behary, en gastroenterolog och hepatolog och doktorand, sade cellodlingsstudierna bekräftade tarmmikrobiomet hos patienter med NAFLD -relaterad levercancer modulerade immunsvaret på ett sätt som gynnade cancerens överlevnad - snarare än dess eliminering.

"Så, eftersom vi har visat att tarmmikrobiomen kan påverka immunsvaret i ett tidigt skede för att tolerera levercancer, detta öppnar dörren för ingripanden, " han sa.

"Och, med tanke på det växande intresset för nya levercancerbehandlingar som immunterapi - läkemedel som förändrar immunsvaret för att få det att bekämpa cancern, i stället för att välkomna det - våra resultat kommer att bana väg för framtida studier för att titta på hur vi kan ändra mikrobiomet för att öka chansen att immunterapi blir framgångsrik. "

En vision för att förutsäga cancerrisk

A/Prof. Zekry erkände att forskarna var flera år ifrån sitt arbete och som direkt påverkade människor som riskerar att utveckla NAFLD-relaterad levercancer.

"Det vi har är ett bevis på koncept - så, nu måste vi definiera en pilotstudie för att bevisa det konceptet och ge mer definitiva svar, " Hon sa.

"Till exempel, vi måste hitta en kontrollgrupp med diabetes men inte leversjukdom, för att undersöka effekten av diabetes på tarmmikrobiomet utan närvaro av NAFLD.

"Men det är svårt att rekrytera en sådan grupp i klinisk praxis eftersom leversjukdom finns i nästan 80 procent av patienterna med diabetes."

Trots dessa utmaningar, A/Prof. Zekry sa att teamet hade ny forskning på tåget vid MRC under ledning av studiens medförfattare professor Emad El-Omar, professor i medicin vid St George och Sutherland Clinical School.

Deras nya arbete inkluderar djurstudier för att förstå mekanismerna för hur tarmmikrobiomet påverkar immunsvaret.

A/Prof. Zekry sa:"Vi har spännande projekt på gång - vi försöker förstå hur mikrobiomet påverkar immunsvaret för att orsaka levercancer, samt att ta reda på hur man stänger av ett "dåligt" mikrobiom och slår på de "goda" för att förhindra levercancer.

"Vi undersöker också mikrobiombaserade biomarkörer för att förutsäga risken för levercancer.

"Det är vår vision att människor ska kunna få ett test, via en munpinne, blod- eller avföringsprov, för att avgöra om de har en "signatur" som visar att de löper risk att utveckla levercancer. "

• Scripps Research samarbetar med Tempus för att utveckla en förutsägbar modell för glukosrespons
• Forskare får pris för att utforska hur kost och metabolism påverkar immunsystemet