PLoS ONE: Statine Attenuate Helicobacter pylori CagA-Translokation und reduzieren Inzidenz von Magenkrebs: In-vitro-und bevölkerungsbezogene Fall-Control Studies

Abstrakt

Magenkrebs ist die zweithäufigste Ursache von Krebs-Todesfälle weltweit. Die Korrelation von Helicobacter pylori
und die Ätiologie von Magenkrebs war im Wesentlichen sicher. Cholesterinreichen Mikrodomänen (auch Lipid Rafts genannt), die Plattformen bieten für die Signalisierung, sind im Zusammenhang mit H
. pylori
-induzierte Pathogenese zu Magenkrebs führen. Patienten, die Statine, Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl glutaryl Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase haben zeigten ein geringeres Risiko für verschiedene Arten von Krebs verschrieben wurden. Es wurden jedoch keine Studien, die die Wirkung von Statinen auf H
gerichtet. pylori
-assoziierte Magenkrebs aus der antineoplastischen Perspektive. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass die Behandlung von Magen-Epithelzellen mit Simvastatin den Grad der zellulären Cholesterin reduziert und führte zur Dämpfung der Translokation und Phosphorylierung von H
. pylori
Cytotoxin-assoziierte Gen A (CagA), die als eine wichtige Determinante für Magenkrebs Entwicklung erkannt wird. Zusätzlich wurde eine landesweite Fall-Kontroll-Studie basiert auf Daten aus der taiwanesischen National Health Insurance Research Database (NHIRD) durchgeführt. Eine bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studie ergab, dass Patienten, die eine deutlich reduzierte Risiko von Magenkrebs Simvastatin zeigten verwendet (adjustierte Odds Ratio (OR) = 0,76, 95% Konfidenzintervall (CI) = 0,70-0,83). Bei Patienten ausstellenden H
. pylori
Infektion, die Simvastatin verschrieben wurden, war das adjustierte OR für Magenkrebs 0,25 (95% CI = 0,12 bis 0,50). Unsere Ergebnisse kombiniert eine In-vitro-Studie
mit einer bundesweiten Populationsanalyse zeigen, dass Statin-Nutzung könnte ein gangbarer Weg sein, zu verhindern, dass H
. pylori
-assoziierte Magenkrebs

Citation:. Lin C-J, Liao W-C, Lin H-J, Hsu Y-M, Lin C-L, Chen Y-A, et al. (2016) Statine Attenuate Helicobacter pylori
CagA-Translokation und reduzieren Inzidenz von Magenkrebs: In-vitro-
und bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studien. PLoS ONE 11 (1): e0146432. doi: 10.1371 /journal.pone.0146432

Editor: Saeid Ghavami, University of Manitoba, Kanada

Empfangen: 8. August 2015; Akzeptiert: 15. Dezember 2015; Veröffentlicht am: 5. Januar 2016

Copyright: © 2016 Lin et al. Dies ist ein offener Zugang Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons Attribution verteilt, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorgesehen sind der ursprüngliche Autor und Quelle genannt

Datenverfügbarkeit: Alle relevanten Daten innerhalb des Papiers sind

Finanzierung:. Diese Studie wurde durch Zuschüsse (DMR-103-018, DMR-103-020, CMU102-BC-2 und CMU102-S-28), die von China Medical University unterstützt wurde und Hospital, Taiwan Ministerium für Gesundheit und Soziales Klinische Studien und Research Center of Excellence (MOHW104-TDU-B-212-113002), Gesundheit und das Wohlergehen Zuschlag von Tabakwaren, China Medical University Hospital Cancer Research Center of Excellence (MOHW103-TD- B-111-03), das Ministerium für Wissenschaft und Technologie (103-2633-B-182-001 und 104-2320-B-182-040), Chang Gung Memorial Hospital (CMRPD1F0011-3) und Tomorrow Medicine Foundation. Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Helicobacter pylori
, eine Gram-negative microaerophilic Spirale Bakterium, kolonisiert den menschlichen Magen und infiziert mehr als 50% der Weltbevölkerung [1,2]. Persistent H
. pylori
Infektion mit mehreren gastroenterologischen Krankheiten wie Gastritis, Magengeschwür verbunden ist, und einem Adenokarzinom des Magens [3]. H
. pylori
können die Schleimhautschicht und überleben intrazellulär in den Magenepithelzellen eindringen, wodurch Immunantwort des Wirts oder antimikrobielle Therapie zu entkommen [4,5].

Mehrere Virulenzfaktoren charakterisieren H
. pylori
-induzierte Pathogenese [6]. Cytotoxin-assoziierte Gen A (CagA) ist einer der kritischsten Virulenzfaktoren von H
. pylori
[7,8]. Translokation von CagA durch die cag
-pathogenicity Insel ( cag
-PAI) -encoded Typ-IV-Sekretionssystem (TFSS) führt zu einer Phosphorylierung des Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala ( Epiya) Motive und Induktion von Wirtszell Pathogenese, wie Zell Elongation (hummingbird Phänotyp) [9], die Induktion von Kernfaktor (NF) -κB Aktivierung, Interleukin (IL) -8-Sekretion [10] und Karzinogenese [11].

Es wurde berichtet, dass H
. pylori
nutzt cholesterinreichen Mikrodomänen (auch Lipid Rafts genannt) für die Internalisierung von Zellen [12,13], wie viele Krankheitserreger machen [14-16]. Die wesentlichen Bestandteile der Lipid Rafts umfassen Cholesterin, Phospholipide und Sphingolipide, die interagieren und schaffen starre Mikrodomänen in der Cytoplasmamembran [17]. Mehrere raft-usurping oder stören Mittel wie Simvastatin, Methyl-β-cyclodextrin (MßCD) und filipin wurden bei der Untersuchung der biologischen Funktionen und Zusammensetzungen von Lipidflößen [18] extensiv eingesetzt. Die Behandlung von Zellen mit Cholesterin-usurping Mittel können die Floß-assoziierte Proteine ​​und Lipide distanzieren und die Struktur nicht funktionsfähig [19] machen. Depletion von Cholesterin wurde gezeigt, CagA-induzierten Pathogenese zu dämpfen, was darauf hindeutet, dass die Lieferung von CagA in Epithelzellen ist cholesterin dependent [20,21]. Zusätzlich wird die transloziert CagA zum inneren Blatt der Plasmamembran durch die direkte Bindung von Phosphatidylserin gebunden sind [13]. Dies bedeutet, dass H
. pylori
kann zart Membran Cholesterin manipulieren, die zu CagA Funktionen und Pathogenese beiträgt.

Nach dem Weltkrebsbericht im Jahr 2014, ist Magenkrebs die fünfthäufigste Krebsart und die dritthäufigste Ursache für Krebs-Todesfälle weltweit [22]. Cholesterinreichen Mikrodomänen, die Plattformen für die Signalisierung bereitstellen, sind gedacht, mit der Entwicklung verschiedener Krebsarten [23] in Verbindung gebracht werden. Zusätzlich cholesterinreiche Flöße eine entscheidende Rolle in H
spielen. pylori
-induzierte Pathogenese und ihr Fortschreiten zu Magenkrebs [24,25]. Eine aktuelle bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studie gezeigt, dass die Behandlung mit Statinen behandelten Patienten, die 3-Hydroxy-3-methyl Glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase hemmen, der geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Cholesterin-Biosynthese, zeigten eine verminderte Risiko von Magenkrebs [ ,,,0],26]. Allerdings zugrunde liegenden molekularen Mechanismus der Statin-Nutzung zu dämpfen, das Risiko für H
. pylori
assoziierte Magenkrebs wurde nicht aufgeklärt. In dieser Studie untersuchten wir die Wirkung von Statinen auf die Magenkrebsrisiko bei diesem bundesweiten bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studie und untersucht die Wechselwirkung von cholesterinsenkenden Statinen und H
. pylori
CagA-induzierten Pathogenese.

Materialien und Methoden

A. Experimentelle Untersuchung

Reagenzien und Antikörper.

CagA-Antikörper und Phosphotyrosin (4G10) Antikörper wurden von Santa Cruz Biotechnology erworben (Santa Cruz, CA, USA). Lipofectamine 2000 wurde von Invitrogen (Carlsbad, CA, USA) erworben. Luciferase Substrat und β-Galactosidase-Expressionsvektor wurden von Promega (Madison, MA, USA) erworben. Simvastatin, Lovastatin, RhoA-Inhibitor (Y27632) und alle anderen Chemikalien waren von der höchsten Klasse im Handel erhältlich und von Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA).

Zell- und Bakterienkultur.

Human Magenepithelzellen (AGS-Zellen, ATCC CRL 1739) wurden in F12 (GibcoBRL, NY, USA). MKN45-Zellen (JCRB0254, RIKEN Cell Bank, Japan) wurden in Dulbeccos minimalem essentiellem Medium (HyClone, Logan, UT, USA). TSGH9201-Zellen wurden in RPMI1640-Medium (Gibco Laboratories, Grand Island, NY, USA). Zehn Prozent de-komplementiert fötalem Rinderserum (Hyclone) wurde zu allen Kulturen hinzugefügt. Penicillin und Streptomycin (GibcoBRL) wurden bei Bedarf verwendet. Antibiotika wurden nicht in das Zellkulturmedium in der H
hinzugefügt. pylori
infiziertem Test. H
. pylori
26695 (ATCC 700392) auf Brucella Blutagarplatten routinemäßig kultiviert wurden (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) 10% Schafblut unter 5% CO enthält _{2 und 10% O 2 Bedingungen bei 37 ° C für 2-3 Tage.}

Analyse der Lebensfähigkeit der Zellen und zelluläre Cholesterin.

Magenzellen epithelialen mit oder ohne verschiedene Konzentrationen von Simvastatin behandelt wurden (0, 10, 20 und 50 &mgr; M) für 1 h. Trypan-Blau-Färbung wurde verwendet, um die Wirkungen von Statin auf die Lebensfähigkeit der Zellen zu messen, [20]. Nach der Behandlung mit Simvastatin wurden die Zellen mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) und unterbrochen durch Beschallen (drei 10-s-Bursts bei Raumtemperatur) gewaschen. Die zelluläre Cholesterin wurde gemessen, um einen Amplex Red-Cholesterin-Assay-Kit (Molecular Probes) nach den Anweisungen des Herstellers [21].

Analyse von transloziert CagA und phophorylated CagA.

Immunpräzipitate für die Analyse von H
. pylori
CagA-Translokation und Phosphorylierung wurden unter Verwendung der entsprechenden Techniken hergestellt [20]. Die Immunpräzipitate wurden auf 6,5% SDS-PAGE unterzogen und auf eine Polyvinylidendifluorid-Membran transferiert (Pall, East Hills, NY, USA) für die Immunoblot-Analyse. CagA wurde Maus-Anti-CagA-Antikörper (Santa Cruz Biotechnology) und tyrosinphosphorylierten CagA sondiert sondiert wurde unter Verwendung der Maus verwendet Antiphosphotyrosinantikörpern (4G10) (Upstate Biotechnology, Billerica, MA, USA). Um die gleichmäßige Beladung jeder hergestellten Probe zu gewährleisten, β-Actin aus Ganzzell-Lysaten wurde mit Ziege antiactin Antikörper (Santa Cruz Biotechnology) gefärbt. Die entsprechenden Proteine ​​wurden unter Verwendung verstärkter Chemilumineszenz-Reagenzien (GE Healthcare, Buckinghamshire, UK) sichtbar gemacht und wurden durch Belichten mit einem Röntgenfilm (Kodak, Boca Raton, FL, USA) nachgewiesen.

transiente Transfektion von NF &kgr; B Reportergen und Luciferase-Aktivitätstest.

AGS-Zellen wurden für 20 h in 12-Well-Platten wachsen gelassen und mit einem NF &kgr; B-luc-Reporter-Plasmid unter Verwendung von Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) transfiziert [21 ]. Nach einer 24-stündigen Inkubation für die Transfektion wurden die Zellen in Gegenwart von 25 uM Simvastatin und danach infiziert mit H
cokultiviert. pylori
bei einer Multiplizität der Infektion (MOI) von 100 für 6 h. Die Zellen wurden aus Teller und einem gleichen Volumen von Luciferase-Substrat (Promega) geschabt wurde zu den Proben zugegeben. Die Lumineszenz wurde mit einem Mikroplatten-Luminometer (Biotek, Winooski, VT, USA) gemessen. Luciferase Aktivität Transfektionseffizienz normiert wurde, der die β-Galactosidase-Aktivität einer kotransfizierten β-Galactosidase-Expressionsvektor (Promega) bestimmt werden.

Die Messung der IL-8.

AGS-Zellen wurden mit 25 uM Simvastatin behandelt und danach mit H
infiziert. pylori
bei einer MOI von 100 und für 16 h inkubiert. Die Überstände aus Zellkulturen wurden gesammelt und die Konzentrationen von IL-8 bestimmt wurden unter Verwendung eines Sandwich-Enzym-linked Immunosorbent Assay (ELISA) -Kit (R & D Systems, Minneapolis, MN, USA). Entsprechend den Anweisungen des Herstellers [27]

Analyse von H
. pylori
-induzierte hummingbird Phänotyp von menschlichen Magen Epithelzellen.

AGS-Zellen (1 × 10 ^{6 Zellen) bei 37 ° C für 20 h in 12-Well-Platten kultiviert. Nach einem Waschen mit PBS, H
Zellen wurden mit Simvastatin (25 &mgr; M) behandelt, dann mit infiziert. pylori
26695 bei einer MOI von 100 für 6 h. Längliche Zellen wurden als Zellen definiert, die typischerweise verlängert wurden und hatte dünne nadelartigen Vorsprüngen > 20 &mgr; m lang. Alle Proben wurden in dreifacher Ausführung in 3 unabhängigen Experimenten kultiviert. Der Anteil der langgestreckte Zellen bestimmt und die Zellen mit dem Kolibri-Phänotyp wurden gezählt [20].}

B. Bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studie

Datenquelle.

Die National Health Insurance (NHI) Programm wurde 1995 eingeführt und deckt rund 99% der taiwanesischen Bevölkerung und hat Verträge mit 97% aller medizinischen Anbieter [28]. Die Einzelheiten der NHI-Programm wurden in früheren Berichten [29,30] ausführlich beschrieben. Die Datenbank liefert Diagnosecodes im Format der Internationalen Klassifikation der Krankheiten, Neunter Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM). Die Datenbank verschlüsselt die persönlichen Daten der Patienten für den Schutz der Privatsphäre und liefert den Forschern anonyme Identifikationsnummern mit den entsprechenden Anspruch Informationen zugeordnet, die das Geschlecht des Patienten umfasst, das Geburtsdatum, die Registrierung von medizinischen Leistungen und Medikamente Rezepte. Die Zustimmung des Patienten ist für den Zugriff auf die Datenbank nicht erforderlich. Diese Studie wurde von der Institutional Review Board of China Medical University (CMU-REC-101-012) zugelassen. Unser IRB ausdrücklich verzichtet die Forderung nach Zustimmung.

Gesampelte Teilnehmer.

In diesem bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studie, Patienten im Alter von mindestens 20 Jahren, mit vor kurzem diagnostiziert Magenkrebs (ICD-9 -CM Code 151), wurden aus den Katastrophale Krankheiten Patientendatenbank (CIPD) als Fallgruppe in der Zeit von 2005 bis 2010 ausgewählt. Die NHI bietet eine katastrophale Krankheit Programm, das Patienten, die an Co-zahlen für die entsprechenden medizinischen Leistungen ausnimmt und die CIPD umfasst Krebspatienten. Der Index Datum für jeden Fall war der Zeitpunkt der Diagnose von Magenkrebs. Kontrollpersonen aus der Längs Health Insurance Database 2000 (LHID 2000) identifiziert wurden, eine Datenbank mit den Ansprüchen Daten zwischen 1996 und 2011 für 1 Million Menschen zufällig Stichprobe von 2000 Register der Begünstigte der Taiwan NHI-Programm enthält. Für jeden Fall eine Steuer Patienten, Frequenz abgestimmt nach Geschlecht, Alter (in 5-y-Bänder), und Jahr von Magenkrebs Diagnose wurde als Kontrollgruppe ausgewählt. Patienten mit einem anderen Krebs (ICD-9-CM-Codes 140-208) vor dem Indexdatum diagnostiziert wurden ausgeschlossen. Um die Zuordnung zwischen den einzelnen Statinen und Magen-Krebs-Risiko, das Medikament Geschichte von zwei Statine im Handel erhältlich vor dem Indexdatum, Simvastatin und Lovastatin erkunden, analysiert.

Variablen von Interesse.

Co -morbidities wurden mindestens dreimal aus Haupt- /Nebendiagnosen in den ambulanten Behandlungen und /oder Hospitalisierungen identifiziert. Für jeden Patienten, Aufzeichnungen von Komorbiditäten vorhanden, da der Index Datum erhalten. Kovariaten einbezogen Geschlecht, Alter und Komorbiditäten einschließlich H
. pylori
-Infektion (ICD-9-CM Code 041.86), Gastritis (ICD-9-CM-Codes 535,0, 535,1, 535,3, 535,4, 535,5), Magenerkrankungen (ICD-9-CM-Codes 531-533 ), Magen-Polyp (ICD-9-CM Code 211,1), gastroösophageale Refluxkrankheit (ICD-9-CM-Codes 530,81 und 530,11) und Zirrhose (ICD-9-CM-Code 571). Diese Variablen wurden potenzielle Störfaktoren mit Magenkrebs in Verbindung gebracht.

Die statistische Analyse.

Die Unterschiede in Geschlecht, Alter (20-39 Jahre, 40-64 Jahre, 65-74 Jahre und ≥ 75 y), Medikamente Geschichte von Simvastatin und Lovastatin und Komorbiditäten wurden zwischen den Magen-Krebs-Fällen und den Kontrollen verglichen mit einem Chi-Quadrat-Test. Wir haben eine t
Test für kontinuierliche Variablen. Univariate und multivariate unbedingten logistischen Regressionsmodell wurde verwendet, um die Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervall (CI) zu berechnen. Die OPs und 95% CIs wurden gemessen, um das Risiko von Magenkrebs mit den Gebrauch von Medikamenten und Komorbiditäten assoziiert zu erkunden. Die multivariate Analyse wurde durchgeführt, um mögliche Störfaktoren (einschließlich Co-Morbiditäten von H
. pylori
Infektion, Magenerkrankungen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Magen-Polyp, Zirrhose, und Gastritis) einzustellen. Die definierte Tagesdosis (DDD), die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlen, wurde angenommen, die durchschnittliche Erhaltungsdosis pro Tag einer Droge. Die Jahresmittel DDD wurde durch Tauchen die gesamte kumulative DDD durch die Anzahl der Tage in einem Jahr berechnet. Die Patienten wurden in drei Gruppen nach dem ersten Quartil und zweiten Quartil der Dosisverteilung. Alle Analysen wurden mit SAS Statistiksoftware (; SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA Version 9.3 für Windows) durchgeführt. Alle statistischen Tests an der 2-tailed Signifikanzniveau von 0,05 durchgeführt wurden.

Ergebnisse |

Statin Reduziert Cellular Cholesterin

Um zu analysieren, ob Statine zelluläre Cholesterin beeinflussen, wurden AGS-Zellen vorbehandelt mit Simvastatin (0-50 uM) und infiziert mit Wildtyp H
. pylori
26695; die Ebenen der zellulären Cholesterin wurden dann bestimmt. Wie in 1A angegeben ist, zeigte Simvastatin behandelten Zellen eine signifikant verringerte Menge an zellulären Cholesterin in einer konzentrationsabhängigen Weise. Die Lebensfähigkeit von H
. pylori
und die Zellen wurde kaum durch die Behandlung mit Simvastatin (1B) betroffen.

Statin Vermindert H
. pylori
CagA-Translokation und Phosp

Der Einfluss einer unteren Ebene der zellulären Cholesterin auf die Translokation und die Phosphorylierung von CagA in H
. pylori
infiziertem Magenepithelzellen wurde untersucht. Wie in 2 angegeben ist, wurden mit 25 uM Simvastatin behandelt signifikant in AGS-Zellen die Konzentrationen von transloziert und Tyrosin-phosphorylierte CagA reduziert. Dieser Trend wurde auch bei den anderen Magen-Krebs-Zelllinien, MKN45 und TSGH9201 Zellen beobachtet. Diese Ergebnisse zeigten, dass die reduzierte Mengen an zellulären Cholesterin erreicht durch CagA-Translokation abgeschwächt Simvastatin und Phosphorylierung in H
. pylori
infiziertem Zellen.

Statin mildert H
. pylori
-induzierte Pathogenese

Die transloziert /phosphoryliert CagA in Magenepithelzellen mit der Aktivierung von NF-kappaB und die Produktion von IL-8, gefolgt von Induktion von Kolibri-Phänotyp Bildung verbunden ist [10] . den Mechanismus verantwortlich für die Statin-vermittelte Hemmung von H
zu untersuchen. pylori
CagA Funktionen, NF &kgr; B-Luciferase-Aktivität und IL-8-Produktion untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung der Zellen mit 25 uM Simvastatin und anschließender Infektion mit H
. pylori
reduziert das Niveau von NF &kgr; B-Promotoraktivität und Sekretion von IL-8 (Fig 3). Wir untersuchten dann, ob Simvastatin, zusätzlich Translokation und Phosphorylierung von CagA zu hemmen auch dämpft speziell CagA-induzierten Reaktionen, die durch den Kolibri Phänotyp von Zellen zu bewerten. AGS-Zellen wurden mit oder ohne Simvastatin (25 &mgr; M) vorbehandelt und anschließend mit H
infiziert. pylori
. Rund 60% der Zellen repräsentiert den Kolibri-Phänotyp im Vergleich zu den nicht-infizierten Zellen (Bild 4). In Zellen mit 25 uM Simvastatin, der Anteil von H
vorbehandelt. pylori
-induzierte Zellverlängerung wurde erheblich reduziert. Da H
. pylori
CagA kann RhoA-abhängige Aktivierung von NF-kappaB [31,32], stimulieren untersuchten wir die Rolle des RhoA-Inhibitor in unseren Ergebnissen. Wie in S1 Abb, H
gezeigt. pylori
-induzierte NF-kappaB-Promotor-Aktivität wurde deutlich in Zellen reduziert entweder mit Simvastatin oder RhoA behandelt Inhibitor in der unbehandelten Gruppe verglichen. Parallel Behandlung mit Simvastatin und RhoA-Inhibitor auch H
deutlich abgeschwächt. pylori
CagA-induzierten Kolibri-Phänotyp (S2) Abb. Diese Ergebnisse sind in Übereinstimmung mit denen von früheren Berichten, wo wurde RhoA die hemmende Wirkung von Statinen zu vermitteln gezeigt [33,34], was darauf hinweist, dass Statine nicht nur zelluläre Cholesterin reduziert, sondern auch gehemmt Cholesterin Biosynthesezwischenstufen Metaboliten. Zusammengenommen Unsere Ergebnisse zeigten, dass Zellcholesterin reduziert Simvastatin und die Cholesterin-Weg-Zwischenstufen gehemmt, die die geranylgeranyliert RhoA-abhängige Aktivierung von NF- &kgr; B vermindert, was zu einer Dämpfung von CagA Translokation /Phosphorylierung und Verringerung der hummingbird Phänotyp von H
. pylori
infiziertem Zellen.

Demographische Analysen

Insgesamt 19.728 Patienten mit vor kurzem Magenkrebs diagnostiziert wurden 2005 bis 2010 identifiziert und 19.727 Patienten, die die Kontrollgruppe umfasste. Unter den teilnehmenden Patienten waren 63,0% Männer und 61,0% waren 65 Jahre oder älter (Tabelle 1). Das mittlere Alter (± SD) betrug 67,7 ± 14,2 Jahre für mit Magenkrebs und 67,3 ± 14,4 Jahre für die Kontrollgruppe von Patienten diagnostizierten Patienten. Der Anteil der Patienten mit Medikamenten Geschichte von Simvastatin und Lovastatin war niedriger in dem Magenkrebs-Gruppe als in der Kontrollgruppe. Patienten mit Magenkrebs diagnostiziert zeigten eine signifikant höhere Prävalenz von Komorbiditäten als die Kontrollen einschließlich tat H
. pylori
Infektion (3,41% vs. 0,38%), Magenerkrankungen (75,3% vs. 40,4%), gastroösophageale Refluxkrankheit (14,6% vs 5,00%), Magen-Polyp (2,65% vs. 0,37%), Zirrhose (31,9 % vs. 26,6%) und Gastritis (54,1% vs 40,6%).

reduziert Statinen das Risiko von Magenkrebs

Bei Patienten, die eine deutlich reduzierte Risiko von Magenkrebs Simvastatin eingesetzt ausgestellt (bereinigtes OR = 0,76, 95% CI = 0,70 bis 0,83) (Tabelle 2). Ein geringeres Risiko für Magenkrebs bei Patienten verschrieben, Lovastatin, verglichen mit denen, die nicht Lovastatin verwendet haben, wurde ebenfalls beobachtet (adjustierte OR = 0,79, 95% CI = 0,72-0,87). In der multivariaten Analyse, H
. pylori
Infektion (adjustierte OR = 5.09, 95% CI = 3,98-6,51), Magenerkrankungen (adjustierte OR = 4.00, 95% CI = 3,82-4,19), gastroösophageale Refluxkrankheit (adjustierte OR = 2.13, 95 % CI = 1,97-2,31), Magen-Polyp (bereinigt OR = 5.14, 95% CI = 3,98-6,62) und Gastritis (adjustierte OR = 1,15, 95% CI = 1,10-1,20) mit einer erhöhten Quote von Magenkrebs in Verbindung gebracht wurden. Wir führten eine Analyse der dosisabhängigen Reaktion, nonusers von Statinen als Referenzgruppe mit (Tabelle 3). Im Vergleich mit nonusers von Statinen bei Patienten Simvastatin Behandlung erhielten zeigten eine signifikante Reduktion des Risikos von Magenkrebs in allen Dosisgruppen (adjustierte OR = 0,70, 95% CI = 0,59-0,83 für < 5 DDD, bereinigt OR = 0,76, 95% CI = 0,65-0,88 für 25.05 DDD und adjustierte OR = 0,79, 95% CI = 0,70-0,88 für ≥ 25 DDD). Lovastatin wurde auch mit einer signifikanten Reduktion des Risikos von Magenkrebs in allen Dosisgruppen (adjustierte OR = 0,84, 95% CI = 0,72-0,98 für <verbunden sind; 5 DDD, bereinigt OR = 0,78, 95% CI = 0,67-0,91 für 15.05 DDD und eingestellt OR = 0,80, 95% CI = 0,71-0,90 für ≥ 25 DDD). Wir stellten fest, dann, ob die Assoziation zwischen Statin-Nutzung und dem Risiko von Magenkrebs bei Patienten mit H
diagnostiziert unterscheidet. pylori
Infektion (Tabelle 4). Die Ergebnisse zeigten, dass bei Patienten mit H
diagnostiziert. pylori
Infektion, die angepasst oder für Magenkrebs bei Patienten verschrieben Simvastatin betrug 0,25 (95% CI = 0,12-0,50), im Vergleich zu denen nicht vorgeschrieben Simvastatin. Der gleiche Trend wurde auch bei Patienten beobachtet, die mit Lovastatin behandelt, aber die Verringerung des Risikos war nicht signifikant. Wir untersuchten ferner, ob die Verwendung von Statin mit dem Auftreten verschiedener Arten von Magenkrebs assoziiert. Wie in Tabelle 5 gezeigt, die Patienten Simvastatin eingesetzt zeigten eine signifikant verringertes Risiko des proximalen Typ, distal-Typ, und andere Arten von Magenkrebs. Darüber hinaus Patienten, die Lovastatin verschrieben wurden, zeigten ein geringeres Risiko für andere Arten von Magenkrebs im Vergleich zu denen, die nicht Lovastatin benutzt haben.

Diskussion

Die Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, allgemein bekannt wie Statine, sind für die Senkung des Serumcholesterins weit vorgeschrieben. Statine sind mit mehreren Schutzfunktionen im Zusammenhang mit dem Risiko eines hepatozellulären Karzinoms zu reduzieren [35], die Verbesserung der Chemosensitivität bei Darmkrebs [36], und die Verringerung der Gefahr des Todes bei Patienten mit Prostatakrebs [37]. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten immer wieder, dass der Einsatz von Statinen Magenkrebsrisiko verringern kann. Die Ergebnisse früherer Studien eine inverse Assoziation zwischen Statin-Nutzung impliziert und das Risiko von Magenkrebs haben [38,39] nonsignificant gewesen. Darüber hinaus wurden diese Berichte auf kleine Probengrößen basieren und nicht für potenzielle Störfaktoren haben anzupassen. Im Gegensatz dazu analysiert Meta-die Gesamtheit der epidemiologischen Beweise in den letzten synthetisierten zu diesem Thema unterstützen eine statistisch signifikante inverse Assoziation zwischen Statinen und Magenkrebsrisiko [40,41]. Wir haben eine landesweite Datenbank und verlängert den Zeitraum 2005 bis 2010 für die weitere Analyse. Insgesamt 19.728 Patienten mit Magenkrebs und 19.727 Patienten ohne Magenkrebs wurden in die Studie eingeschlossen. Zusätzlich wurde die multivariate Analyse für mehrere mögliche Störfaktoren angepasst, einschließlich Komorbiditäten von H
. pylori
Infektion, Magenerkrankungen, gastroösophageale Refluxkrankheit, und Gastritis. Daher waren die Ergebnisse der vorliegenden Studie sehr zuverlässig und konsistent mit den Ergebnissen von Chiu et al
, der die Vereinigung von Statinen mit eingeschränkter Magenkrebsrisiko berichtet durch eine bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studie [Durchführung ,,,0],26].

die Mechanismen, die immunregulierende Wirkung von Statinen zugrunde liegenden Voraussetzungen von anderen Forschern untersucht worden. Die Exposition von murine Makrophagen zu Statinen abgeschwächt Lipopolysaccharide (LPS) -induzierten proinflammatorische Zytokin-Produktion [42]. Außerdem LPS-challenge Serumspiegel von IL-1β und TNF-α und Monozyten-Aktivierungs Toll-like Rezeptor 2 (TLR2) und TLR4 wurden bei Menschen mit Statinen behandelt [43] verringert. Behandlung von Staphylococcus aureus
mit hohen Konzentrationen von Statinen ergab beträchtliche antimikrobielle Aktivität [44]. Jedoch in dieser Studie haben bakterielle Lebensfähigkeit beeinflussen nicht die Behandlung von H
. pylori
mit 0-50 &mgr; M Statine (1A). CagA ist der wichtigste bestimmende Faktor für die NF-kappaB Aktivierung durch IL-8-Sekretion gefolgt, und ist von entscheidender Bedeutung für H
. pylori
-induzierten Magenentzündung [10]. Frühere Studien, dass die Depletion von Cholesterin angegeben haben, von Lipid Raft-disruptive /Agenten erheblich dämpft CagA-vermittelte Pathogenese konsequent [20,21] usurpiert. Daher ist es möglich, daß die anti- H
. pylori
-induzierte-Entzündung Wirkung von Statinen wurde durch einen Abbau von Cholesterin vermittelt, die CagA-Funktionen in Wirtszellen könnten hemmen anstatt H
. pylori
Wachstum.

Statine bekannt sind, um das Risiko von schweren bakteriellen Infektionen zu reduzieren, einschließlich Chlamydia Lungenentzündung
[45], Clostridium difficile
[46 ], Streptococcus pneumonia
[47], und Staphylococcus aureus
[48]. Die immunmodulatorischen Eigenschaften von Statinen erklären nur einen Teil der potenziellen antiinfektiösen Mechanismus. Dieses Papier zeigt an, dass Statine reduziert NF-kappaB-Promotoraktivität und IL-8-Produktion (Abb 3). Diese Ergebnisse werden durch frühere Studien gestützt, die zeigen, dass Statine Transkriptionsfaktoren beeinflussen könnten, AP-1 und NF &kgr; B, wodurch die Sekretion von proinflammatorischen Cytokinen Reduktions [49]. Zusätzlich wurde Statin-Behandlung beobachtet H
zu hemmen. pylori
-induzierte Gastritis bei Mäusen [50]. Langzeit Statin-Therapie reduziert die Schwere der chronischen Gastritis, auch in Gegenwart von H
. pylori
Infektion [51]. Statine können als Adjuvantien verwendet werden, die H
zu verbessern. pylori
Eradikationsraten von Standard-Antibiotika [52]. Obwohl diese Studien, welche die pleiotrope Funktionen durch Statine ausgeübt haben erklärt, die genaue molekulare Mechanismus (n) zur Tilgung von H
. pylori
und reduziert H
. pylori
assoziierten Krankheiten eine weitere Untersuchung erforderlich ist.

Die Häufigkeit und Sterblichkeit von Magenkrebs bleibt weltweit hoch. Die Assoziation von Statinen mit einem reduzierten Risiko von Magenkrebs wurde durch epidemiologische Meta-Analyse Studien [26,41,53] berichtet. Es gibt verschiedene Mechanismen der antineoplastischen Wirkungen von Statinen, einschließlich Hochregulierung von p21 und p27 [54], und die Hemmung der Phosphorylierung MYC /Aktivierung [55], die Mitose dämpfen kann und zur Apoptose führen. Obwohl die Korrelation von H
. pylori
Ätiologie und Magenkrebs bekannt ist, ist der genaue Mechanismus der Statine 'Einfluss auf H
. pylori
assoziierte Magenkrebs, bleibt unklar. H
. pylori
CagA ist eine bakterielle Onkoprotein, die zur Entwicklung von H
beitragen kann. pylori
-assoziierten Neoplasmen bei Säugetieren [11]. Darüber hinaus ist es gut dokumentiert, dass die Lieferung von CagA in Zellen durch Bakterien TFSS Membran Cholesterin erfordert [5,13,20]. Daher wurde vorgeschlagen, dass die Hemmung der Cholesterin reduziert CagA Lieferung, was zum Ausfall von H
führen könnte. pylori
-induzierten Karzinogenese. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Behandlung von Zellen mit Statinen reduziert zellulären Cholesterin und hemmt H
. pylori
CagA Aktionen, die eine schützende Wirkung gegen Magenkrebs ausüben könnten.

Studien über die verschiedenen Wirkungen der Statine sind widersprüchlich. Einige Studien haben gezeigt, dass Statine nicht das Risiko von Magenkrebs reduzieren [38,56]. In einer Studie an H
. pylori
infiziertem Nagermodellen, war pitavastatin ineffektiv bei der Hemmung der Magen-Karzinogenese [57]. Dies könnte aufgrund zur Analyse der Verwendung von unterschiedlichen Arten von Statin gewesen sein, weil Pitavastatin in Taiwan nicht im Handel erhältlich war [53].

In dieser Studie haben wir festgestellt, daß Simvastatin die Risiken sowohl der distalen und proximalen Magen reduziert Krebs (Tabelle 5). Die Daten zeigten, dass Simvastatin möglicherweise nicht nur Einfluss auf H
. pylori
-assoziierte distalen Magenkrebs, sondern könnte auch Auswirkungen auf H
. pylori
-unabhängigen proximalen Magenkrebs. Wir zeigten weiter Simvastatin Einsatz führte zu wesentlich geringeren Odds Ratios für distale Magenkrebs als bei proximalen Krebs (OR = 0,65 vs. 0,82). Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Hemmung der Entwicklung von Krebs durch Simvastatin in distaler ausgeprägter war als in proximal Magenkrebs, was darauf hindeutet, dass Simvastatin H
beeinflussen können. pylori
-induzierte Pathogenese. Obwohl H
. pylori
Infektion mit distalen Magenkrebs assoziiert, es ist nicht der einzige Risikofaktor für die Entwicklung von Magenkrebs. Die wichtigsten Risikofaktoren für die distalen Magenkrebs umfassen H
. pylori
Infektion und Diät, während gastroösophagealen Reflux-Krankheit und Fettleibigkeit eine wichtige Rolle im proximalen Magenkrebs [58] spielen. Frühere Studien berichtet, dass die Verwendung Statin das Risiko von Barrett-Ösophagus reduziert, was eine Komplikation der gastroösophagealen Refluxkrankheit ist [59] und im Zusammenhang mit Übergewicht [60]. Darüber hinaus hat der Mevalonat-Weg vor kurzem als wirklich onkogenen berichtet [61], was darauf hinweist, dass Mevalonat-Weg-Inhibitoren, wie Statine sind bona fide Krebsmedikamente [62]. Diese Beweislinien könnte erklären, warum Statinen könnte die Inzidenz von proximalen Magenkrebs unabhängig von H
reduzieren. pylori
Infektion.

• PLoS ONE: niedrige Inzidenz von Synchronous oder Metachrone Tumoren nach endoskopischer Submukosa Dissektion für Magenfrühkarzinomen mit Undifferenzierte Histologie
• PLoS ONE: DNA-Methylierung in der Exon-1-Gebiet und komplexe Regulation der TWIST1 Expression in Magenkarzinomzellen