Studie ebnet den Weg für die Entwicklung neuer Therapeutika für die C. difficile-Infektion

Eine neue Studie ebnet den Weg für die Entwicklung von Therapeutika der nächsten Generation zur Vorbeugung und Behandlung von Clostridioides difficile Infektion (CDI), die häufigste Ursache von im Gesundheitswesen erworbenen Magen-Darm-Infektionen und Todesfällen in Industrieländern.

Heute veröffentlicht in Naturkommunikation , Die Studie zeigt die erste 3D-Struktur des Clostridioides difficile Toxin B (TcdB) im Komplex mit Chondroitinsulfat-Proteoglykan 4 (CSPG4), ein menschlicher Rezeptor. Die Studie wurde von Senior-Autor Rongsheng Jin, Doktortitel, Professor am Department of Physiology &Biophysics der University of California, Irvine, Medizinische Fakultät, und Mindong, Doktortitel, außerordentlicher Professor an der Harvard Medical School.

TcdB ist eines von zwei homologen C. schwierig Exotoxine, die Hauptvirulenzfaktoren sind, die für die Verbreitung von C. schwierig Infektionen. TcdB allein ist in der Lage, das gesamte Spektrum der mit CDI assoziierten Krankheiten beim Menschen zu verursachen."

Rongsheng Jin, Doktortitel, Professor, Institut für Physiologie &Biophysik, Universität von Kalifornien, Irvine, Medizinische Fakultät

Frühere Studien hatten CSPG4 als potentiellen Rezeptor für TcdB identifiziert, die pathophysiologische Relevanz und molekulare Details waren jedoch unbekannt. Die Ergebnisse dieser neuen Studie zeigen eine einzigartige Bindungsstelle, an der TcdB und CSPG4 beteiligt sind. und zeigen auch, dass CSPG4-bindende Reste bei den meisten bisher bekannten TcdB-Varianten hoch konserviert sind.

CDI ist in den Industrieländern die häufigste Ursache für Antibiotika-assoziierte Diarrhoe und Gastroenteritis-assoziierte Todesfälle. rund 223, 900 Infektionen, 12, 800 Tote, und 1 Milliarde US-Dollar an Gesundheitskosten in den USA im Jahr 2017. Es wird von CDC als eine der fünf "dringenden Bedrohungen" eingestuft. Darüber hinaus wächst weltweit die Besorgnis über das Auftreten von sich schnell ausbreitenden hypervirulenten C. schwierig Stämme, erinnert an die aktuelle COVID-Pandemie.

„Diese neuen Erkenntnisse sagen uns, dass ein rational gestalteter CSPG4-imitierender Köder die wichtigsten TcdB-Varianten neutralisieren könnte. bietet einen einzigartigen therapeutischen Weg zur Bekämpfung einiger der hypervirulenten C. schwierig Stämme, " sagte Jin. Im Gegensatz dazu Forscher zeigten auch, dass der therapeutische Mechanismus von Bezlotoxumab, der einzige von der FDA zugelassene Anti-TcdB-Antikörper, reagiert empfindlich auf entkommende Mutationen bei einigen Bakterienstämmen.

Der derzeitige Behandlungsstandard für CDI umfasst Behandlungen mit Breitbandantibiotika, die oft zu einem häufigen Wiederauftreten der Krankheit führen. Während Bezlotoxumab bei einigen Patienten die Rezidivrate von CDI verringern könnte, Ergebnisse daraus und einige frühere Studien deuten darauf hin, dass es gegen einige TcdB-Varianten eine schwächere Wirksamkeit hat.

"Wir haben einen CSPG4-imitierenden Köder basierend auf der von uns beobachteten 3D-Struktur entworfen. die Haupt-TcdB-Varianten neutralisieren könnte und in unseren Studien Bezlotoxumab bei einer Haupt-TcdB-Variante eines hypervirulenten Stamms (TcdB2) überlegen ist. Als hochkonservierter zellulärer Rezeptor von TcdB, ein CSPG4-Ködermolekül wäre für TcdB schwer zu entkommen, da alle Mutationen, die die Toxinbindung an den Köder stören, auch die Bindung an seine nativen Rezeptoren stören würden, “ sagte Jin.

Basierend auf diesen neuen Erkenntnissen hat das Forscherteam auch eine Familie rekombinanter Proteintherapeutika entwickelt. sowie über eine frühere Entdeckung, wie TcdB einen anderen menschlichen Rezeptor Frizzled (FZD) erkennt.

„Wir untersuchen jetzt die therapeutischen Eigenschaften dieser neuartigen Antitoxin-Moleküle, und wir glauben, dass sie einen Breitbandschutz und eine Neutralisation gegen die meisten bekannten TcdB-Varianten bieten könnten, wodurch bestehende Antikörpertherapeutika für CDI verbessert werden, " sagte Jin, deren Team diese neutralisierenden Moleküle zum Patent angemeldet hat.

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