Mutation in einem krebserregenden Gen könnte zerebrale kavernöse Fehlbildungen im Gehirn verschlimmern

Forscher haben eine Erklärung dafür gefunden, warum zerebrale kavernöse Malformationen (CCMs) – Ansammlungen von erweiterten Blutgefäßen im Gehirn – plötzlich wachsen und Anfälle oder Schlaganfälle verursachen können. Speziell, Sie fanden heraus, dass eine bestimmte, erworbene Mutation in einem krebserregenden Gen (PIK3CA) könnte bestehende CCMs im Gehirn verschlimmern. Außerdem, Die Umwidmung eines bereits existierenden Krebsmedikaments zeigte in Mausmodellen von CCMs vielversprechende Möglichkeiten zur Verbesserung der Gehirn-Gefäß-Gesundheit und zur Verhinderung von Blutungen in das Hirngewebe.

Frühere Studien haben die anfängliche Bildung von CCMs mit verschiedenen Umweltfaktoren in Verbindung gebracht, einschließlich Unterschiede im Darmmikrobiom, und Inaktivierung von Mutationen in drei spezifischen Genen, die zusammen als der "CCM-Komplex" bekannt sind. Während diese Veränderungen ausreichen, um kleine Fehlbildungen im Gehirn zu verursachen, sie haben nicht erklärt, warum manche plötzlich größer werden, was zu Krampfanfällen oder Schlaganfällen führt.

Unter Verwendung von genetischen Mausmodellen der CCM-Bildung, die Forscher fanden heraus, dass es der zusätzliche „Hit“ ist, der das bekannte krebserregende Gen PIK3CA stimuliert und zum schnellen Wachstum bestehender CCMs führt. Als sie reseziertes menschliches CCM-Gewebe untersuchten, sie sahen, dass dieselben Gene beteiligt waren, Dies unterstützt die Idee eines "krebsähnlichen" Mechanismus für ein beschleunigtes Wachstum von Blutgefäßfehlbildungen, bei dem kleine ruhende CCMs "bösartig" werden, nachdem eine neue Genmutation auftritt.

Bei Krebs, die PIK3CA-Mutation führt zu einer Zunahme der PI3K-mTOR-Signalgebung, Dies ist ein gut etabliertes Wirkstoff-Target für die Behandlung von Tumoren. Rapamycin ist ein von der FDA zugelassenes Medikament, das denselben Signalweg hemmt und zur Behandlung von Fehlbildungen in den Venen und im Lymphsystem eingesetzt wird. Hier, Rapamycin reduzierte die CCM-Bildung in genetischen Mausmodellen signifikant, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise als Behandlung verwendet werden könnte.

Die Studie wurde von Mark L. Kahn geleitet, M.D. an der Perelman School of Medicine, Universität von Pennsylvania, Philadelphia. Sein Team untersucht weiterhin, was die Bildung und das Wachstum von CCM verursacht. und schlägt vor, dass weitere Analysen menschlicher CCM-Läsionen und klinische Tests von Rapamycin und ähnlichen Arzneimitteln notwendig sind, um zu bestimmen, ob dieser Mechanismus ein Ziel für eine Therapie sein kann.

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