Kombinationstherapie führt zu klinischem Nutzen bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Frühstadium

Die erste randomisierte klinische Phase-II-Studie, die über eine einzelne und kombinierte neoadjuvante Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Stadium I-III berichtete, ergab, dass die Kombinationstherapie einen signifikanten klinischen Nutzen erbrachte. bewertet durch die Rate des Hauptpathologischen Ansprechens (MPR), sowie eine verbesserte Infiltration von Tumorimmunzellen und ein immunologisches Gedächtnis. Forscher des MD Anderson Cancer Center der University of Texas veröffentlichten die Studienergebnisse heute in Naturmedizin .

In der NEOSTAR-Studie wurde die kombinierte neoadjuvante Therapie von Nivolumab plus Ipilimumab getestet. sowie neoadjuvante Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit operablem NSCLC. Die Studie erreichte im Kombinationsarm ihren vordefinierten Wirksamkeitsschwellenwert für den primären Endpunkt. wobei acht von 21 behandelten Patienten (38 %) ein starkes pathologisches Ansprechen erreichten, definiert als 10% lebensfähiger Tumor bei der Operation.

Es wurde gezeigt, dass MPR mit verbesserten Überlebensergebnissen nach neoadjuvanter Chemotherapie bei NSCLC korreliert. Die im Voraus festgelegte Wirksamkeitsgrenze für jede Behandlung, die für weitere Tests als vielversprechend angesehen werden sollte, lag bei sechs oder mehr MPRs bei 21 auswertbaren Patienten. Mit MPR bei fünf von 23 behandelten Patienten (22%), Monotherapie erreichte die Wirksamkeitsgrenze nicht.

Während eine Kombinationsimmuntherapie für eine Untergruppe von Patienten mit metastasiertem NSCLC zugelassen wurde, dies ist die erste randomisierte Studie, die über die Rolle von Kombinations-Checkpoint-Inhibitoren bei operablen, Krankheit im Frühstadium.

Mehr als 50 % der Patienten mit lokalisiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs erleiden einen Rückfall, wenn sie nur mit einer Operation behandelt werden. Die zusätzliche Chemotherapie führt nur zu einer bescheidenen Verbesserung des Gesamtüberlebens, und es kommt mit Toxizität. Die Ergebnisse unserer Studie mit der neoadjuvanten Kombinationsimmuntherapie sind insofern besonders ermutigend, als wir festgestellt haben, dass diese duale Behandlung höhere pathologische Reaktionen induzieren und das immunologische Gedächtnis auslösen kann. Dies könnte bei mehr Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Frühstadium zu einem geringeren Risiko für einen Tumorrückfall führen."

Tina Cascone, MD., Ph.D., AssistenzprofessorIn, Thorax/Kopf &Hals Medizinische Onkologie und Studienleiter Autor

Studiendesign und sekundäre Endpunkte

Zwischen Juni 2017 und November 2018 nahmen 44 Patienten mit chirurgisch resezierbarem NSCLC im Stadium IA bis IIIA in die Phase-II-Studie an einer einzigen Institution ein. Das Durchschnittsalter der Studienteilnehmer betrug 66 Jahre, und 64% waren männlich. Die Teilnehmer waren zu 84 % weiß, 9% schwarz und 5% asiatisch. Die meisten Teilnehmer hatten eine Vorgeschichte des Rauchens:23% identifizierten sich als aktuelle Raucher und 59% als ehemalige Raucher.

Die Patienten wurden vor der Operation randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren zugeteilt:23 erhielten drei Dosen Nivolumab allein und 21 erhielten drei Dosen Nivolumab plus eine Dosis Ipilimumab. Jeder Arm wurde mit historischen Kontrollen der neoadjuvanten Chemotherapie verglichen. Gesamt, 41 Patienten beendeten die geplanten drei Therapiedosen, 37 Patienten wurden während der Studie operiert und zwei Patienten wurden nach zusätzlichen Therapien außerhalb der Studie operiert.

Unter den 37 Patienten, bei denen eine chirurgische Resektion in der Studie durchgeführt wurde, der Kombinationsarm zeigte höhere MPR-Raten (50 % versus 24 %) und weniger lebensfähige Tumorzellen bei der Resektion als die Monotherapie (im Median 9 % versus 50 %). Die Kombinationstherapie zeigte auch bessere pathologische vollständige Ansprechraten als die Monotherapie (38 % gegenüber 10 %). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten Das mediane Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben im Zusammenhang mit Lungenkrebs wurden nicht erreicht.

Die Toxizitäten waren insgesamt überschaubar, ohne neue Sicherheitsbedenken im Vergleich zu den bekannten Nebenwirkungsprofilen beider Arzneimittel. Die mediane Zeit bis zur Operation betrug 31 Tage nach der letzten Nivolumab-Dosis. Bei einigen Patienten kam es zu einem nodalen Immunschub (NIF), oder das Auftreten einer nodalen Krankheitsprogression in der Röntgenbildgebung, die invasive Knotenbiopsie zeigte, dass es sich eher um eine Infiltration von Immunzellen als um eine bösartige Erkrankung handelte.

Explorative Analysen zeigen Immunwirkung, potenzielle Biomarker

In einer explorativen Analyse von reseziertem Gewebe, Forscher fanden – und berichteten zum ersten Mal – eine höhere Infiltration von Immunzellen bei Tumoren, die mit einer Kombinationstherapie behandelt wurden, einschließlich einer Fülle von CD3+ und CD3+CD8+ T-Lymphozyten, geweberesidente Gedächtnis- und Effektorgedächtnis-T-Zellen. Tumore, die besser auf die Behandlung ansprachen, hatten zu Studienbeginn eine höhere PD-L1-Expression, aber Reaktionen wurden auch bei denen ohne PD-L1-Expression in Tumorzellen beobachtet.

Die Forscher analysierten das Darmmikrobiom, sowie, und fanden heraus, dass das pathologische Ansprechen auf die Kombinationstherapie mit dem Vorhandensein bestimmter fäkaler Mikroben verbunden war, die auch mit dem Ansprechen der Immuntherapie bei Melanomen und anderen Krebsarten korreliert wurden. Die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren hatte in dieser Studie keinen signifikanten Einfluss auf die Diversität oder Zusammensetzung des Mikrobioms.

„Unsere explorativen Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Darmmikrobiom eine Rolle bei der Reaktion auf neoadjuvante Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Lungenkrebs spielen könnte. "Die Ergebnisse der Immunmikroumgebung geben uns auch die Möglichkeit, Immunzellpopulationen und potenzielle Biomarker zu untersuchen, die in Zukunft evaluiert werden können, um diejenigen Patienten zu identifizieren, die in neuen prospektiven Studien am wahrscheinlichsten von diesen Wirkstoffen profitieren werden", sagte Cascone.

Die NEOSTAR-Studie wurde auf ein modulares Plattformdesign umgestellt, Dies bietet die Möglichkeit, Behandlungsarme hinzuzufügen, um vielversprechende neue neoadjuvante therapeutische Kombinationen schnell zu testen und voranzutreiben. Ergebnisse eines dritten Arms, der neoadjuvantes Nivolumab plus Chemotherapie testet, werden noch in diesem Jahr erwartet. Ein vierter Arm, der die Kombination von dualer Immuntherapie plus Chemotherapie testet, ist im Gange.

"Die Ergebnisse der NEOSTAR-Studie bilden die Grundlage für die Bewertung der Rolle der dualen Immuntherapie zusätzlich zur neoadjuvanten Chemotherapie. die wir gerade untersuchen, und Beschleunigung der Untersuchung neuer Wirkstoffe im perioperativen Umfeld, “ sagte Cascone. „Dies ist eine Bevölkerung mit potenziell heilbaren Krankheiten. Wir sollten alles tun, um das Rückfallrisiko zu minimieren und die Heilungsraten dieser Patienten zu erhöhen."

Die NEOSTAR-Studie wurde unterstützt durch den Lung Cancer Moon Shot ^® , Teil des Moon Shots-Programms von MD Anderson ^® , eine gemeinsame Anstrengung, die darauf abzielt, die Entwicklung wissenschaftlicher Entdeckungen zu klinischen Fortschritten zu beschleunigen, die das Leben von Patienten retten. Boris Sepesi, M. D., außerordentlicher Professor für Thorax- und Herz-Kreislauf-Chirurgie, fungierte als Co-Principal Investigator der Studie. Eine vollständige Liste der Co-Autoren und Autorenangaben finden Sie in der Arbeit.

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