Die von Experten begutachtete Studie, als Vordruck veröffentlicht, wird dazu beitragen, die Bemühungen zu bündeln, um zu verstehen, was SARS-COV-2 im Körper bewirkt, warum manche Menschen anfälliger sind, und wie man am besten nach Behandlungen sucht, sagen die Forscher.
Als die Nachricht über ein neues Coronavirus in China bekannt wurde, Ordovas-Montanes und Shalek hatten bereits verschiedene Zelltypen aus dem gesamten menschlichen Atmungssystem und Darm untersucht. Sie hatten auch Daten von Primaten und Mäusen gesammelt.
Im Februar, sie begannen, in diese Daten einzutauchen.
Wir begannen, Zellen aus Geweben wie der Auskleidung der Nasenhöhle, die Lungen, und Darm, basierend auf gemeldeten Symptomen und wo das Virus nachgewiesen wurde. Wir wollten die bestmöglichen Informationen über unser gesamtes Spektrum an Forschungsmodellen bereitstellen."
José Ordovas-Montanes, Ph.D. im Bostoner Kinderkrankenhaus
Jüngste Untersuchungen hatten ergeben, dass SARS-CoV-2 – wie das eng verwandte SARS-CoV, das die SARS-Pandemie verursacht hat, verwendet einen Rezeptor namens ACE2, um in menschliche Zellen einzudringen, unterstützt durch ein Enzym namens TMPRSS2. Dies führte dazu, dass Ordovas-Montanes und Shalek und Kollegen eine einfache Frage stellten:Welche Zellen im Atmungs- und Darmgewebe exprimieren sowohl ACE2 als auch TMPRSS2?
Um diese Frage zu beantworten, wandte sich das Team der Einzelzell-RNA-Sequenzierung zu, die identifiziert, welche von ungefähr 20, 000 Gene sind in einzelnen Zellen "an". Sie fanden heraus, dass nur ein winziger Prozentsatz der menschlichen Atem- und Darmzellen, oft deutlich unter 10 Prozent, machen sowohl ACE2 als auch TMPRSS2. Diese Zellen fallen in drei Arten:Becherzellen in der Nase, die Schleim absondern; Lungenzellen, die als Typ-II-Pneumozyten bekannt sind und die Aufrechterhaltung der Alveolen (die Säcke, in denen Sauerstoff aufgenommen wird) unterstützen; und eine Art sogenannter Enterozyten, die den Dünndarm auskleiden und an der Nährstoffaufnahme beteiligt sind.
Proben von nicht-menschlichen Primaten zeigten ein ähnliches Muster anfälliger Zellen.
„Viele existierende Zelllinien der Atemwege enthalten möglicherweise nicht die vollständige Mischung der Zelltypen, und können die relevanten Typen übersehen, " bemerkt Ordovas-Montanes. "Wenn Sie wissen, welche Zellen infiziert sind, Du kannst anfangen zu fragen, 'Wie funktionieren diese Zellen?' "Gibt es etwas in diesen Zellen, das für den Lebenszyklus des Virus entscheidend ist?" Mit verfeinerten Zellmodellen, Wir können bessere Screenings durchführen, um herauszufinden, welche vorhandenen Medikamente auf diese Biologie abzielen, ein Sprungbrett zu schaffen, um in Mäuse oder nicht-menschliche Primaten einzudringen."
Aber es war das zweite Ergebnis der Studie, das die Wissenschaftler am meisten faszinierte. Sie entdeckten, dass das ACE2-Gen, die den Rezeptor kodiert, der von SARS-CoV-2 verwendet wird, um in menschliche Zellen einzudringen, wird durch Interferon stimuliert – eine der wichtigsten Abwehrkräfte des Körpers, wenn er ein Virus erkennt. Interferon hat das ACE2-Gen tatsächlich auf höheren Ebenen aktiviert, potenziell dem Virus neue Portale geben, um einzudringen.
„ACE2 ist auch entscheidend für den Schutz von Menschen bei verschiedenen Arten von Lungenverletzungen, " bemerkt Ordovas-Montanes. "Wenn ACE2 erscheint, das ist normalerweise eine produktive antwort. Da der Virus jedoch ACE2 als Ziel verwendet, wir spekulieren, dass es diese normale Schutzreaktion ausnutzen könnte."
Interferone, in der Tat, werden zur Behandlung von COVID-19 getestet. Würden sie helfen, oder würden sie mehr schaden als nützen? Das ist noch nicht klar.
„Es könnte sein, dass bei einigen Patienten wegen des Zeitpunkts oder der Dosis, Interferon kann das Virus enthalten, während in anderen, Interferon fördert mehr Infektionen, " sagt Ordovas-Montanes. "Wir wollen besser verstehen, wo die Balance liegt, und wie wir eine produktive antivirale Reaktion aufrechterhalten können, ohne mehr Zielzellen zu produzieren, die das Virus infizieren kann."
Die Ergebnisse könnten auch neue Fragen zu ACE-Hemmern aufwerfen. Diese Medikamente werden häufig zur Behandlung von Bluthochdruck, die mit einer schwereren COVID-19-Erkrankung in Verbindung gebracht wurde. Beeinflussen ACE-Hemmer das Risiko der Menschen?
"ACE und ACE2 arbeiten auf dem gleichen Weg, aber sie haben tatsächlich unterschiedliche biochemische Eigenschaften, ", warnt Ordovas-Montanes. "Es ist eine komplexe Biologie, Aber es wird wichtig sein, die Auswirkungen von ACE-Hemmern auf die physiologische Reaktion der Menschen auf das Virus zu verstehen."
Es ist auch zu früh, um die Studienergebnisse mit dem "Zytokinsturm, „eine außer Kontrolle geratene Entzündungsreaktion, die bei sehr kranken COVID-19-Patienten gemeldet wurde. Zytokine sind eine Familie von Chemikalien, die die Immunreaktionen des Körpers zur Bekämpfung von Infektionen bündeln. und Interferon gehört zur Familie.
„Es könnte sein, dass wir einen Zytokinsturm sehen, weil Interferon das Virus zunächst nicht einschränkt. Also ruft die Lunge nach mehr Hilfe. Genau das versuchen wir gerade zu verstehen."
Das Team möchte auch untersuchen, was das Virus in den Zellen macht, auf die es abzielt. und Gewebeproben von Kindern und Erwachsenen zu untersuchen, um zu verstehen, warum COVID-19 bei jüngeren Menschen typischerweise weniger schwerwiegend ist. Das Studium wird am Boston Children's mit Unterstützung von Benjamin Raby fortgesetzt, MD, MPH, Chefarzt der Lungenheilkunde, Bruce Horwitz, MD, Ph.D., in der Notfallmedizin, und Scott Snapper, MD, Doktortitel, Chefarzt der Gastroenterologie.
Carly Ziegler, Samuel Allon, und Sarah Nyquist, des MIT und Harvard, und Ian Mbano vom Africa Health Research Institute waren Co-Erstautoren des Papiers in Zelle . Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit der Lung Biological Network-Gruppe des Human Cell Atlas (HCA) durchgeführt. Die Autoren berichten von keinen konkurrierenden Interessen. Eine vollständige Liste der Geldgeber und Autoren finden Sie im Papier.
„Dies war eine unglaubliche Gemeinschaftsleistung – nicht nur in Boston, aber auch mit Mitarbeitern auf der ganzen Welt, die alle ihre unveröffentlichten Daten geteilt haben, um potenziell relevante Informationen so schnell wie möglich verfügbar zu machen, " sagt Schalek, der zusammen mit Ordovas-Montanes Co-Senior Autor auf dem Papier war. "Es ist inspirierend zu sehen, wie viel erreicht werden kann, wenn alle zusammenkommen, um ein Problem anzugehen."
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