L'étude évaluée par des pairs, publié sous forme de prépublication, aidera à concentrer les efforts pour comprendre ce que le SRAS-COV-2 fait dans le corps, pourquoi certaines personnes sont plus sensibles, et comment rechercher au mieux des traitements, disent les chercheurs.
Lorsque la nouvelle d'un nouveau coronavirus en Chine a éclaté, Ordovas-Montanes et Shalek avaient déjà étudié différents types de cellules du système respiratoire et de l'intestin humains. Ils avaient également recueilli des données sur des primates et des souris.
En février, ils ont commencé à plonger dans ces données.
Nous avons commencé à examiner les cellules des tissus tels que la muqueuse de la cavité nasale, les poumons, et intestin, sur la base des symptômes signalés et de l'endroit où le virus a été détecté. Nous voulions fournir les meilleures informations possibles sur l'ensemble de notre gamme de modèles de recherche."
José Ordovas-Montanes, doctorat à l'hôpital pour enfants de Boston
Des recherches récentes ont révélé que le SRAS-CoV-2 - comme le SRAS-CoV étroitement lié qui a causé la pandémie de SRAS, utilise un récepteur appelé ACE2 pour pénétrer dans les cellules humaines, aidé par une enzyme appelée TMPRSS2. Cela a conduit Ordovas-Montanes et Shalek et leurs collègues à poser une question simple :quelles cellules des tissus respiratoires et intestinaux expriment à la fois ACE2 et TMPRSS2 ?
Pour répondre à cette question, l'équipe s'est tournée vers le séquençage d'ARN monocellulaire, qui identifie lequel d'environ 20, 000 gènes sont « activés » dans des cellules individuelles. Ils ont découvert que seul un petit pourcentage des cellules respiratoires et intestinales humaines, souvent bien en dessous de 10 pour cent, faire à la fois ACE2 et TMPRSS2. Ces cellules se répartissent en trois types :les cellules caliciformes du nez qui sécrètent du mucus; les cellules pulmonaires connues sous le nom de pneumocytes de type II qui aident à maintenir les alvéoles (les sacs où l'oxygène est absorbé); et un type de soi-disant entérocytes qui tapissent l'intestin grêle et sont impliqués dans l'absorption des nutriments.
L'échantillonnage de primates non humains a montré un schéma similaire de cellules sensibles.
« De nombreuses lignées cellulaires respiratoires existantes peuvent ne pas contenir le mélange complet de types de cellules, et peut manquer les types qui sont pertinents, » note Ordovas-Montanes. « Une fois que vous comprenez quelles cellules sont infectées, vous pouvez commencer à demander, « Comment fonctionnent ces cellules ? » « Y a-t-il quelque chose dans ces cellules qui est essentiel pour le cycle de vie du virus ? » Avec des modèles cellulaires plus raffinés, nous pouvons effectuer de meilleurs criblages pour trouver quels médicaments existants ciblent cette biologie, fournissant un tremplin pour entrer dans les souris ou les primates non humains."
Mais c'est la deuxième découverte de l'étude qui intrigue le plus les scientifiques. Ils ont découvert que le gène ACE2, qui code le récepteur utilisé par le SARS-CoV-2 pour pénétrer dans les cellules humaines, est stimulée par l'interféron, l'une des principales défenses de l'organisme lorsqu'il détecte un virus. L'interféron a en fait activé le gène ACE2 à des niveaux plus élevés, donnant potentiellement au virus de nouveaux portails pour entrer.
« ACE2 est également essentiel pour protéger les personnes lors de divers types de lésions pulmonaires, " note Ordovas-Montanes. " Quand ACE2 arrive, c'est généralement une réponse productive. Mais puisque le virus utilise ACE2 comme cible, nous supposons qu'il pourrait exploiter cette réponse protectrice normale. »
Interférons, En réalité, sont testés comme traitement contre le COVID-19. Aideraient-ils, ou feraient-ils plus de mal que de bien ? Ce n'est pas encore clair.
« Il se peut que chez certains patients, en raison du moment ou de la dose, l'interféron peut contenir le virus, tandis que dans d'autres, l'interféron favorise plus d'infection, " dit Ordovas-Montanes. " Nous voulons mieux comprendre où se trouve l'équilibre, et comment nous pouvons maintenir une réponse antivirale productive sans produire plus de cellules cibles à infecter par le virus."
Les résultats peuvent également soulever de nouvelles pistes de recherche autour des inhibiteurs de l'ECA. Ces médicaments sont couramment utilisés pour traiter l'hypertension, qui a été liée à une maladie COVID-19 plus grave. Les inhibiteurs de l'ECA affectent-ils le risque des personnes?
"ACE et ACE2 fonctionnent dans le même chemin, mais ils ont en fait des propriétés biochimiques différentes, " Ordovas-Montanes prévient. " C'est une biologie complexe, mais il sera important de comprendre l'impact des inhibiteurs de l'ECA sur la réponse physiologique des gens au virus."
Il est également trop tôt pour essayer de relier les résultats de l'étude à la « tempête de cytokines, " une réponse inflammatoire incontrôlable qui a été signalée chez des patients COVID-19 très malades. Les cytokines sont une famille de produits chimiques qui mobilisent les réponses immunitaires du corps pour combattre les infections, et l'interféron fait partie de la famille.
"Il se peut que nous assistions à une tempête de cytokines à cause d'un échec de l'interféron à restreindre le virus pour commencer, alors les poumons commencent à demander plus d'aide. C'est exactement ce que nous essayons de comprendre en ce moment."
L'équipe veut également explorer ce que le virus fait dans les cellules qu'il cible, et étudier des échantillons de tissus d'enfants et d'adultes pour comprendre pourquoi le COVID-19 est généralement moins grave chez les jeunes. Les études se poursuivront au Boston Children's avec le soutien de Benjamin Raby, MARYLAND, MPH, chef de médecine pulmonaire, Bruce Horwitz, MARYLAND, Doctorat., en médecine d'urgence, et Scott Snapper, MARYLAND, Doctorat, chef de service de gastro-entérologie.
Carly Ziegler, Samuel Allon, et Sarah Nyquist, du MIT et de Harvard, et Ian Mbano de l'Africa Health Research Institute ont été co-premiers auteurs de l'article en Cellule . L'étude a été réalisée en collaboration avec le groupe Human Cell Atlas (HCA) Lung Biological Network. Les auteurs ne signalent aucun intérêt concurrent. Voir le document pour une liste complète des bailleurs de fonds et des auteurs.
"Cela a été un effort communautaire incroyable - pas seulement à Boston, mais aussi avec des collaborateurs du monde entier qui ont tous partagé leurs données inédites pour essayer de rendre disponibles au plus vite des informations potentiellement pertinentes, " dit Shalek, qui était co-auteur principal sur le papier avec Ordovas-Montanes. « C'est inspirant de voir tout ce qui peut être accompli lorsque tout le monde se réunit pour s'attaquer à un problème. »
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