Aber wenn etwas passiert, das genug dieser Zellen schwer verletzt - wie eine leberschädigende Überdosis Schmerzmittel - kann diese lebenswichtige Arbeit kreischend zum Erliegen kommen.
Da nur wenige gute Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, mehr als 2, 000 Amerikaner sterben jedes Jahr an akutem Leberversagen.
Jetzt, neue Forschungen weisen auf einen möglichen Weg hin, um diesen Schaden zu verhindern, aber noch wichtiger, sie sogar zu behandeln – sowie eine Möglichkeit, den Gesundheitszustand von Patienten, die darunter leiden, besser zu überwachen.
In einem neuen Artikel, der in der Proceedings of the National Academy of Sciences , Ein Team der University of Michigan beschreibt, wie ein Protein, das an einer der grundlegendsten Funktionen der Leber beteiligt ist, auch Alarm schlägt, wenn Leberzellen verletzt werden.
Dieser Alarm, und die Hilfe, die es vom Immunsystem heraufbeschwört, kann helfen, die Leber vor weiteren Schäden zu schützen, berichten die Forscher. Es kann sogar die Reparatur einer geschädigten Leber nach einer Verletzung anregen, sagt Bishr Omary, M. D., Ph.D., der das Forschungsteam leitete.
Unerwartete Funktion
In Zusammenarbeit mit einem Team von U-M-Kollegen aus vielen Bereichen, Omary und ehemaliger Postdoktorand Min-Jung Park, Ph.D., entdeckte eine unerwartete Funktion für das Enzym CPS1, Abkürzung für Carbamoylphosphat-Synthetase-1.
Normalerweise, CPS1 spielt eine Schlüsselrolle beim Abbau von Ammoniak, ein Abfallprodukt, das der Körper loswerden muss. Dies geschieht in den Mitochondrien der Hauptzellen der Leber, Hepatozyten genannt.
Vor einigen Jahren, Omary und sein Team entdeckten CPS1 an einem unerwarteten Ort:im Blut von Tieren und Menschen mit akuter Leberschädigung. Sie zeigten, dass die Menge an CPS1 im Blut als Indikator für das Ausmaß der Schädigung diente – aber auch, dass es das Blut schnell verließ. Das machte es zu einem potenziellen frühen Marker für die Genesung von Leberschäden.
Im neuen Papier, sie berichten, dass CPS1 normalerweise in die Galle freigesetzt wird, aber bei einer akuten Leberschädigung ins Blut gelangt. Sie waren überrascht zu erfahren, wohin CPS1 verschwunden ist:in das Innere der weißen Blutkörperchen, die Monozyten genannt werden. Dort, Sie fanden, es vollbringt eine gute Tat.
„CPS1, das aus dem Blut entfernt wird, umprogrammiert Monozyten so, dass sie entzündungshemmend werden und in die Leber wandern. " sagt Oma, Professor am Department of Molecular &Integrative Physiology und der Division of Gastroenterology and Hepatology an der U-M Medical School. „Diese Zytokin-ähnliche Funktion, die völlig unabhängig von ihrer üblichen enzymatischen Funktion ist, liefert einen Mechanismus für die von uns beobachtete Schutzwirkung. Es ist sehr aufregend, da es einen potenziellen Weg zur Entwicklung neuer Behandlungen bietet."
Das CPS1-Puzzle zusammensetzen
Park, jetzt wissenschaftlicher Mitarbeiter am College of Veterinary Medicine der Chonam National University in Südkorea, leitete die sorgfältige Untersuchung von CPS1 im Blut, Knochenmark, Leber und Galle von Mäusen, und daran arbeiten, den Blutspiegel zu erhöhen, indem Mäusen eine zusätzliche Zufuhr injiziert wird, die sie im Labor generiert hat.
Die Forscher gaben Mäusen dieses exogene CPS1, bevor sie sie Paracetamol-Spiegeln aussetzten – dem gleichen gebräuchlichen rezeptfreien Medikament, das Millionen von Menschen einnehmen. und das birgt das Potenzial, die Leber in ausreichend hohen Dosen und in Kombination mit anderen Substanzen zu schädigen. Selbst wenn die Mäuse Dosen erhielten, die hoch genug waren, um eine akute Verletzung zu verursachen, diejenigen, die zuvor zusätzliches CPS1 erhielten, erlitten keine größeren Leberschäden.
Als die Forscher Mäusen CPS1 injizierten, nachdem sie die hohe Dosis Paracetamol erhalten hatten, die Lebern der Tiere zeigten deutliche Anzeichen einer Erholung.
„Die Menge an CPS1, die auf natürliche Weise ins Blut freigesetzt wird, reicht nicht aus, um mit Verletzungen fertig zu werden. Deshalb ist der Boost sehr hilfreich, " sagt Park. "Im Gegensatz dazu wenn zu viel von der Leber ins Blut gelangt, dann bedeutet dies, dass zu viele Leberzellen abgestorben sind, um sich zu erholen."
Ein weiteres im Labor erstelltes, oder rekombinant, Form von CPS1, die keine Fähigkeit hatte, die übliche Ammoniak-Verarbeitungswirkung auszuführen, wirkte ebenso entzündungshemmend wie das normale Enzym. Die Forscher konnten also feststellen, dass die Wirkung auf seine immunauslösenden Kräfte zurückzuführen ist, die sie auch mit weiteren ausgeklügelten Methoden nachgewiesen haben.
Nächste Schritte
Omary stellt fest, dass CPS1 ein ziemlich großes Protein ist, Jeder Versuch, seine therapeutische Kapazität zu nutzen und zu verstehen, könnte verbessert werden, indem bestimmt wird, welche seiner Komponenten für die Auslösung der entzündungshemmenden Reaktion am wichtigsten sind.
Er und sein Team arbeiten daran, genau zu untersuchen, wie es bei Mäusen funktioniert. und um zu bestimmen, ob es letztendlich als Therapeutikum beim Menschen verwendet werden kann. Jedoch, er warnt davor, dass noch erheblich mehr Arbeit erforderlich sein wird, um die Machbarkeit der Nutzung durch den Menschen zu ermitteln.
Das Forschungsteam umfasste Yongjia Feng und Graham Brady von Omarys Labor; Louis D'Alecy, Jun Wu und Dong-il Kim von der Physiologie-Abteilung von U-M; Gastroenterologin Michelle Anderson und Leberversagensspezialist Robert Fontana; Alexey Nesvizhskii, Nicholas Lukacs und Venkatesha Basrur von der U-M-Abteilung für Pathologie; und Jörg Lahann vom UM Biomedical Engineering and Biointerfaces Institute. Die Forschung verwendete die U-M-Durchflusszytometrie, Mikroskopie, Proteomik, und Vektorforschungskerne.
Die Forschung wurde von den National Institutes of Health (DK47918, TR002240 und DK34933), einschließlich eines Postdoctoral Translational Scholars Program Award an Park durch das Michigan Institute for Clinical &Health Research.
Die University of Michigan hat Patente für die Verwendung von CPS1 als entzündungshemmendes biologisches, sowie wegen seines potentiellen Nutzens als Biomarker zur Vorhersage des Schweregrades eines akuten Leberversagens.
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