Extracto
PRR11 es un potencial oncogén candidato que ha sido implicado en la patogénesis de cáncer de pulmón, sin embargo, el papel de PRR11 en gástrico cáncer está claro en la actualidad. En el presente estudio, se investigó el papel de PRR11 en el cáncer gástrico mediante la evaluación de su estado de expresión en muestras de una cohorte de 216 pacientes con cáncer gástrico. PRR11 se encontró que se sobreexpresa en 107 (49,5%) pacientes mediante técnicas de inmunohistoquímica de microarrays de tejidos generados usando las muestras de pacientes. Además, se encontró PRR11 sobreexpresión se correlaciona significativamente con las características clínico-patológicas tales como la invasión tumoral, la diferenciación del tumor y estadio de la enfermedad. El análisis de supervivencia de la cohorte reveló que PRR11 es un factor pronóstico independiente para los pacientes con cáncer gástrico. PRR11 fue silenciado de forma estable en una línea celular de carcinoma gástrico utilizando un enfoque basado en los shRNA, y las células tratadas mostraron una disminución de la proliferación celular y la formación de colonias en crecimiento in vitro e in vivo sobre células, companied por disminución de la expresión de CTHRC1 y el aumento de expresión de LXN, proteínas implicadas en la la progresión del tumor. Evaluación de las muestras de cáncer gástrico humano demostraron que la expresión PRR11 también se asoció con un aumento de CTHRC1 y disminución de la expresión LXN. Estos datos indican que PRR11 puede ser ampliamente activa en el cáncer gástrico humana y son consistentes con la hipótesis de que PRR11 funciona como un oncogén en el desarrollo y progresión del cáncer gástrico
Visto:. Canción Z, Liu W, Y Xiao , Zhang M, Luo Y 1, Yuan W, et al. (2015) PRR11 es un marcador pronóstico y potencial de oncogenes en pacientes con cáncer gástrico. PLoS ONE 10 (8): e0128943. doi: 10.1371 /journal.pone.0128943
Editor: Keping Xie, la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos |
Recibido: 13 Enero, 2015; Aceptado: 1 de mayo de 2015; Publicado: 7 Agosto 2015
Derechos de Autor © 2015 Song et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico (CG) es el cuarto cáncer más común en todo el mundo, con una incidencia estimada de un millón de nuevos casos en 2008, que representa el 8% de los nuevos casos de cáncer. La tasa de mortalidad asociada con la GC es también sorprendente, con 0,73 millones de muertes que representa el 10% del total de muertes relacionadas con el cáncer estimados para el año 2008. Es de destacar que aproximadamente el 70% de los nuevos casos de CG y muertes relacionadas con GC-ocurren en los países en desarrollo [1] . Aunque ha habido importantes avances médicos en el diagnóstico y tratamiento de GC en los últimos decenios, esta enfermedad sigue siendo la segunda causa más común de mortalidad relacionada con el cáncer en el mundo en parte debido al hecho de que se detecta comúnmente en pacientes con fines enfermedad en estadio, la derogación de la cirugía curativa éxito para muchos pacientes [1, 2].
Si bien la incidencia de las tasas de GC ha disminuido sustancialmente en América del Norte y en Europa occidental y la mayor parte del Norte, la enfermedad está todavía muy extendido en Europa del Este , Rusia, América central y del Sur y Este de Asia [3]. Actualmente hay varios marcadores pronósticos y terapéuticos basados en tejidos novedosos para el cáncer gástrico. Estos incluyen el factor de crecimiento epidérmico humano receptor-2 (HER2) [4, 5], factor de crecimiento vascular endotelial receptor 2 [6], la reparación por escisión grupo cruzada complementación 1 (ERCC1) [7], B-célula (VEGFR-2) linfoma de 2 (Bcl-2) y Ki-67 [8]. Sin embargo, la mayoría de estos marcadores no fueron utilizados de forma rutinaria en la práctica clínica, ya que no predicen con precisión y eficiencia resultado o eficacia terapéutica. En la actualidad existe una gran demanda clínica de marcadores moleculares novedosos que pueden mejorar la detección, el diagnóstico y el pronóstico del cáncer gástrico y eliminar la necesidad de métodos de detección endoscópica costosos e ineficientes. En 2013, la proteína rica en prolina 11 (PRR11) fue identificado como un nuevo gen y funcionalmente caracteriza por Ji Ying et al. quien descubrió que PRR11 tiene un papel importante tanto en la progresión del ciclo celular y la tumorigénesis. Esta proteína, debido a su papel oncogénico, se ha indicado como una nueva diana potencial en el diagnóstico y tratamiento de cáncer de pulmón humano. A través de la regulación de genes implicados en importantes ciclos celulares y la tumorigénesis, PRR11 participa en la iniciación y progresión de cáncer de pulmón [9] y epitelial a mesenquimal transición en el cáncer de mama [10].
Sin embargo, en la actualidad, el conocimiento relativa a la función de la PRR11 en el cáncer gástrico no se ha informado anteriormente. En este estudio, se evaluó el estado de la expresión PRR11 en una cohorte de 216 pacientes con cáncer gástrico y analizado la relación entre la expresión PRR11 y parámetros clínico para determinar si PRR11 puede predecir el pronóstico del paciente GC. Además, el silenciamiento de PRR11 en múltiples líneas celulares de carcinoma gástrico inhibe las tasas de proliferación celular, la migración celular en el cáncer de la formación de colonias de células, y el crecimiento tumoral en el experimento in vivo. Estos hallazgos son importantes porque son consistentes con la hipótesis previas que PRR11 puede ser un factor oncogénico importante en una variedad de cáncer.
selección y adquisición de tejidos Cohorte
La cohorte constaba de 216 pacientes con GC que recibieron resecciones quirúrgicas en el hospital Changhai de Shanghai, República Popular de China, de 2001 a 2005. Los pacientes de seguimiento fue recibida en los informes clínicos hasta marzo de 2010, y cada uno de los pacientes se confirmó tener cantidad suficiente de la tienda de GC para la construcción de un microarray tisular (TMA) Entre la información de los pacientes fueron recogidos características como la edad, el sexo, el tamaño del tumor, el estadio T, N etapa, la etapa M, y la diferenciación del tumor (Tabla 1). Todas las muestras de tejido se obtuvieron después de los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. El diseño experimental fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Changhai antes del estudio.
micromatrices de tejido se construye de una manera anteriormente [11]. En pocas palabras, H & E-manchado diapositivas de todos los pacientes fueron revisados y se identifican por dos patólogos anatómicos y las porciones representativas que contienen tumorales fueron pre-marcado en los bloques de parafina. cilindros de tejido con un diámetro de 1,5 mm se perforaron a partir de las áreas marcadas de cada bloque y se incorporan en un bloque de parafina receptor. Las secciones de 4 micras de espesor se colocaron en portaobjetos recubiertos con 3-aminopropiltrietoxisilano. secciones de parafina se desparafinaron en xileno y se rehidrataron utilizando concentraciones decrecientes de etanol (100%, 95%, y 85%, 5 min cada uno). Antígeno-recuperación se realizó por irradiación de microondas durante 3 min en tampón de pH 6,0 cítrico y se enfrió a temperatura ambiente durante 120 min. La actividad peroxidasa endógena fue bloqueada por incubación de las diapositivas de H2O2 al 3% de solución salina /tamponada con fosfato, y los sitios de unión no específicos se bloquearon usando suero de cabra. Los anticuerpos primarios se diluyeron como sigue: anti-PRR11 (1: 100; HPA023923, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE.UU.), anti-LXN (latexin) (1: 100; GT39981-16; Sigma-Aldrich); anti-CTHRC1 (1: 100; 11165-1G12; Sigma-Aldrich). Un kit S-P tinción IHC (KIT-9710; Corporación Maixin Biología, Fuzhou, China) se utiliza para visualizar la unión de anticuerpos en las diapositivas. Contratinción se realizó con hematoxilina. La tinción IHC de PRR11, LXN, y CTHRC1 en estas muestras fue evaluada usando un microscopio Olympus CX31 (Olympus, Center Valley, PA). Los tumores que se demuestra > 10% de tinción para PRR11 se consideró que el estado de la expresión positiva
Líneas celulares y condiciones de cultivo
expresión de la proteína se detectó utilizando las cinco líneas celulares GC SGC7901, MKN45, MKN28, HGC27, y MGC803, que fueron adquiridos de Banco de células de la Academia china de Ciencias. líneas celulares de GC se mantuvieron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Hi-Clone) más el 10% de SFB a 37 ° C con 5% de CO2.
Desmontables de PRR11 por lentiviral shRNA vector-cargada en células GC
Embalaje de partícula lentiviral se realizó de la siguiente manera. Brevemente, el plásmido de expresión de lentivirus que contenían pequeños ARN de interferencia (5'-ACGCAGGCCUUAAGGAGAATT-3 ') focalización PRR11 fue construido por GENECHEM Corporation (Shanghai, China) y se utilizaron para infectar las células de GC en presencia de 6 g de polibreno /ml. Se seleccionaron células de cáncer gástrico infectados para el uso de puromicina, y se confirmó desmontables de PRR11 por inmunotransferencia los lisados celulares con anticuerpo anti-PRR11.
Ensayo de proliferación celular y la formación de colonias de ensayo
Las células con stably- transfectadas PRR11-shRNA (PRR11-KO) o vector vacío (control) se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 5.000 células por pocillo. ensayos CCK8 (Dojindo Kumamoto, Japón) se realizaron como una medida de la proliferación, que se calculó como la relación de la absorbancia a 48h en comparación con que a las 24 h.
ensayos de formación de colonias se llevaron a cabo de una manera similar. PRR11-KO y control de las células fueron sembradas en placas de 6 pocillos, por triplicado, a una densidad de 500 células por pocillo. Dos semanas después de la incubación, las colonias se fijaron con metanol /acetona (1: 1), se tiñeron con cristal violeta, y se contaron. Las colonias con menos de 50 células por pocillo se consideraron negativos para la formación de colonias.
La proteína total se prepara a partir de lisados de SGC7901, MKN45, MKN28, HGC27, y MGC28 líneas celulares de carcinoma gástrico . Se realizaron transferencias Western de la manera estándar utilizando un anticuerpo policlonal de cabra contra PRR11 humana (dilución, 1: 1000), LXN (dilución, 1: 1000), CTHRC1 (dilución, 1: 1000) y una peroxidasa de rábano conjugada anti-cabra anticuerpo IgG diluido 1: 10.000 como el anticuerpo secundario. Se evaluó la expresión de ß-actina para normalizar las mediciones de la expresión de la proteína. Las proteínas se visualizaron utilizando el sistema de aumento de quimioluminiscencia Amersham de acuerdo a las instrucciones del fabricante con el software Image J.
En tiempo real de reacción de PCR cuantitativa se llevó a cabo utilizando el kit de SYBR1 Premezcla Ex TaqTM (Takara, Kyoto, Japón) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y los ensayos de PCR convencionales se realizaron como se describe anteriormente [12]. GAPDH se utilizó como estándar interno. El protocolo de ciclo de PCR utiliza los siguientes parámetros: 95 grados durante 1 min, 40 ciclos de 15 segundos a 95 grados y 31 segundos a 60 grados. El pliegue-expresión se calculó utilizando el método? Ct. Las reacciones y análisis se realizaron con el ABI PRISM 7300 PCR y sistema de detección (Applied Biosystems, Carlsbad, CA). Los cebadores utilizados son los siguientes: PRR11: hacia adelante: 5'-CGT ATC TGC CAC CGA GAA CTT-3 ', inversa: 5'-ATG GAG GTC TTC AGT GCT TCC T-3'; GAPDH: hacia adelante: 5'-TGA CTT CAA CAG CGA CAC CCA-3 ', inversa:. 5'-CAC CCT GTT GCT GTA GCC AAA-3
Los modelos animales
xenoinjerto de tumor subcutáneo modelos se realizaron para evaluar la función in vivo de alteración en PRR11-caída en la línea celular SGC-7901. Se inyectaron células y controles (1 x 106 células en 0,1 ml PBS) PRR11-KO SGC-7901 por vía subcutánea en el flanco izquierdo de 4 semanas de edad, hembra /ratones Balb c desnudos (Centro Animal de la Segunda Universidad Médica Militar) ( n = 5). diámetro del tumor se midió cada tres días. Dos semanas después de la implantación, se sacrificaron todos los animales. Los tumores se recogieron y el volumen del tumor (mm3) se calculó como V = 0,52 (longitud x anchura x profundidad). Este experimento animal fue aprobado por el Comité de Ética Animal de la Segunda Universidad Médica Militar.
Los análisis estadísticos se realizaron con el paquete estadístico SPSS 13.0 (SPSS, Chicago, IL, EE.UU.). Las relaciones entre la expresión de PRR11 y las características clinicopatológicas se evaluó utilizando distribuciones de chi-cuadrado. GC pacientes fueron estratificados según el estado de la expresión de PRR11, LXN, y CTHRC1, y se realizaron análisis de supervivencia mediante curvas de Kaplan-Meier. Los análisis univariados y multivariados se basaron en un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Las variables que mostraron significación (p < 0,05) por el análisis univariado fueron adoptadas cuando se realizó el análisis multivariante de Cox de riesgos proporcionales. Las variables cuantitativas se analizaron mediante la prueba t de Student. Los datos experimentales se presentan como la media de cada condición ± S.D. y p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
estado de la expresión PRR11 se correlaciona con importantes características clínico-patológicas de cáncer gástrico
La expresión de PRR11 se evaluó por inmunohistoquímica en una cohorte de 216 pacientes con carcinoma gástrico. Baja intensidad de la inmunotinción citoplasmática PRR11 era visible en las células epiteliales normales (Fig 1A). Se observó alta intensidad de la inmunotinción PRR11 específicamente en células de cáncer gástrico, y la intensidad de la tinción era variable entre pacientes (Fig 1B y 1C). De estas muestras tumorales, 107 de 216 (49,5%) tenían la expresión PRR11 positivo y 109 casos mostraron PRR11 expresión negativa (Figura 1C). Western Blot y ensayo de RT-PCR confirmó además que la proteína PRR11 y el ARNm se incrementó en las muestras tumorales en comparación con la de los tejidos no cancerosos (Fig 1D y 1E). Como complemento a estos resultados, un nivel relativamente alto de PRR11 nivel de expresión de proteínas también se detectó en cinco líneas celulares de GC, incluyendo MKN45, MKN28, SGC7901, HGC27, y MGC803 (S1 figura).
PRR11 expresión correlaciona significativamente con el número de los parámetros clínico-patológicos tales como el estadio T, grado de diferenciación del tumor y estadio TNM (Tabla 1). No se ha encontrado expresión PRR11 estar asociada con la edad, el sexo, el tamaño del tumor y el estadio N. Estos resultados sugieren que la expresión de proteínas de alta PRR11 está asociada con un fenotipo agresivo de cáncer gástrico.
Entre los 216 pacientes estudiados, 122 murieron durante el período de seguimiento con una mediana de supervivencia global de 51,5 meses. El tiempo medio de supervivencia para los pacientes con expresión de la proteína PRR11 negativo fue de 74,5 meses, mientras que el tiempo de supervivencia para los pacientes con expresión de la proteína PRR11 positivo fue de 46,4 meses (figura 2A) significa.
Regresión
univariante de Cox para analizar demostró que el tamaño del tumor, el estadio del tumor, los ganglios linfáticos positividad, el estadio TNM, la diferenciación del tumor y la expresión PRR11 se correlacionaron significativamente con una disminución de la supervivencia global (Tabla 2). El análisis multivariado confirmó que el tamaño del tumor, la diferenciación del tumor y la expresión PRR11 eran predictor pronóstico independiente de la supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico (HR = 0,663; IC del 95%: 0,406 a 0,961 para el tamaño del tumor, HR = 0,545; IC del 95%: 0,372 a 0,798 para PRR11, HR = 0,548; IC del 95%:. 0,376-0,801 para la diferenciación del tumor)
los pacientes fueron divididos en dos grupos, los que tienen el estadio TNM I /II y aquellos en estadio III /IV, y el efecto de se evaluó el estado de PRR11 en duración de la supervivencia. Este análisis de subgrupos reveló que los resultados de los pacientes con sobreexpresión PRR11 eran peores que los que no tienen PRR11 sobreexpresión ya sea en fases I /II (figura 2B) o en el estadio III /IV (Figura 2C).
PRR11 fue silenciado de forma estable en una línea celular SGC-7901 utilizando lentiviral vector cargado PRR11 shRNA. Desmontables de PRR11 (PRR11-KO) se confirmó mediante análisis de transferencia Western, y el efecto de PRR11-KO sobre la proliferación celular y se evaluó la formación de colonias. se observó depleción significativa de PRR11 en las células transfectadas (Fig 3A), y la baja regulación de PRR11 se asoció con una disminución dramática tanto en la proliferación celular (Fig 3B) y la formación de colonias de células (Fig 3C) en esta línea celular. Como era de esperar, PRR11 baja regulación conduce a retraso en el crecimiento de líneas celulares de cáncer gástrico in vivo (Figura 3D)
Desmontables de resultados PRR11 en la baja regulación de CTHRC1 y sobre regulación de LXN
realizado análisis de transferencia Western para explorar si la expresión de CTHRC1 y LXN fue alterada en PRR11-KO SGC-7901 células de cáncer gástrico. Los resultados demostraron que CTHRC1 se downregulated y LXN se upregulated en células PRR11-KO en comparación con los controles (Fig 4A). Un análisis más co-expresión se realizó en muestras de tumores de GC mediante inmunohistoquímica (Fig 4B). Los datos IHC confirmó que la expresión CTHRC1 se asoció positivamente con la expresión PRR11 (r = 0,299, p < 0,001). Y la expresión LXN se asoció negativamente con la expresión PRR11 (r = -0,188, p = 0,005) en los tejidos GC (figura 4C)
Discusión
PRR11 es relativamente una nueva proteína de la molécula que puede desempeñar un papel en la patogénesis del cáncer, y no existe en la actualidad sólo unos pocos artículos que describen el papel de PRR11 en el cáncer de pulmón [13]. Mientras PRR11 según los informes, hasta regulado en el cáncer de pulmón, los posibles mecanismos de este incremento en la expresión no se ha informado, y, por otra parte, mucho trabajo, es necesario evaluar la importancia clínica de PRR11. En un esfuerzo por investigar esta cuestión, el presente estudio se realizó para caracterizar la expresión PRR11 en el carcinoma gástrico, junto con cualquier forma de asociación con las características clínico-patológicas.
Nuestro estudio encontró que tanto ARNm y proteínas PRR11 están regulados en los tejidos GC en comparación con mucosa normal; un hallazgo que apoya la idea de un papel pro-oncogénica de PRR11 en el carcinoma gástrico. Por otra parte, la expresión positiva de PRR11 se asoció significativamente con un fenotipo agresivo Caner, incluyendo los tumores con cantidades crecientes de la invasión, el aumento de la desdiferenciación del tumor y el estadio de la enfermedad avanzada. Además, hemos establecido una línea celular de carcinoma gástrico en el que se forma estable PRR11 derribado. Esta línea celular demuestra disminuye la proliferación celular y disminuyó fuertemente la formación de colonias en nuestros ensayos. En conjunto, estos resultados sugieren que la expresión de la proteína PRR11 puede jugar un papel crítico en el desarrollo y progresión del cáncer de GC.
estadificación del cáncer TNM es aceptado universalmente sistema de clasificación en la orientación de tratamiento del cáncer y la predicción de pronóstico. Como era de esperar, los pacientes en nuestro estudio con resecciones en una etapa más temprana tenían un intervalo mayor supervivencia que aquellos con enfermedad en estadio posterior. Recientemente, los marcadores biológicos han alcanzado su punto máximo el interés de los médicos como una forma de evaluar /predecir la eficacia terapéutica y resultados de los pacientes. Algunos ejemplos de tales marcadores que están actualmente en uso son HER2, mTOR, y ANXA1 [14-16]. Nuestro estudio apoya un posible papel pronóstico para medir PRR11 en el carcinoma gástrico según Kaplan-Meier análisis demostró que el nivel de expresión positiva de PRR11 se asocia con un mal pronóstico tanto en principios estadio TNM (TNM I /II) y en la última etapa TNM (TNM III /IV). Otros análisis multivariado reveló que la sobreexpresión PRR11 fue un predictor independiente de supervivencia para los pacientes con cáncer gástrico después de la resección de tumores primarios. Este es el primer informe que la expresión PRR11 se asocia con un peor pronóstico en pacientes postoperatorios GC.
Los posibles mecanismos que subyacen a la carcinogénesis PRR11 que promueven no se han investigado a fondo. El estudio previo de PRR11 se llevó a cabo y se interpreta en el contexto de cáncer de pulmón y demostró que PRR11-desmontables desregula la expresión de genes importantes múltiple en vías críticas, tales como ciclo celular, tumorigénesis y metástasis (por ejemplo, CCNA1, RRM1, MAP4K4 y EPB41L3) [ ,,,0],9].
En un análisis de microarrays patentada (Tablas S1 y S2) [17], se encontró que los dos nuevos genes candidatos (CTHRC1 y LXN) fueron notablemente alteradas después de PRR11-derribando. CTHRC1 se informó primero como una proteína secretora novela en arterias lesionadas y enfermas, y se piensa que CTHRC1 puede actuar para inhibir la expresión de colágeno y promueve la migración celular, ambos de los cuales son funciones esenciales para un cáncer invasivo [18]. Otros estudios demostraron que la proteína CTHRC1 es altamente expresado en las lesiones metastásicas en comparación con los tumores no metastásicos, y la inhibición de CTHRC1 expresión resultados en disminución de la migración celular in vitro [19]. Recientemente, se demostró la expresión de proteínas thatCTHRC1 está estrechamente asociado con el desarrollo de cáncer de hígado [20, 21], cáncer de páncreas [22], cáncer gástrico [23], y el cáncer de colon [24]. LXN es relativamente un nuevo gen que se ha informado de que se downregulated en GC humana. Canónicamente, se cree que LXN exhibir funciones supresoras tumorales-como [25]. También se ha informado de que LXN tiene propiedades supresoras tumorales en melanoma maligno [26] y carcinoma hepatocelular [27]. También demostramos que la sobreexpresión de CTHRC1 se correlacionó positivamente con la invasión tumoral, metástasis a los ganglios linfáticos regionales, progresión de la enfermedad, y el resultado de los pacientes (S2 figura), mientras que LXN sobreexpresión se asocia negativamente con metástasis en los ganglios linfáticos, la diferenciación del tumor y estadio de la enfermedad (S3 Tabla), lo que indica el papel oncogénico de CTHRC1 y la función supresora de LXN en GC. Curiosamente, nuestro estudio demostró que el silenciamiento PRR11 causó disminución de la expresión de CTHRC1 y el aumento de expresión de LXN, lo que indica una estrecha relación entre PRR11 y CTHRC1 y LXN. Por otra parte, hubo una correlación significativa entre la expresión PRR11 y CTHRC1 y expresión LXN en muestras de GC. Estos resultados sugieren que PRR11 podría promover la progresión del cáncer a través de la interacción con CTHRC1 y LXN. Sin embargo, el mecanismo exacto que hay que investigar más.
En conclusión, PRR11 se expresa frecuentemente en GC humana, y su expresión se asocia a peor supervivencia de pacientes con cáncer gástrico. Adicional in vitro y estudios in vivo revelaron que desmontables de PRR11 inhibe la proliferación de células GC, la capacidad de formación de colonias, y el crecimiento del tumor en una línea celular de carcinoma gástrico. análisis de correlación posterior reveló que la expresión PRR11 también se correlaciona positivamente con la expresión CTHRC1 y negativamente correlacionada con la expresión LNX, proporcionando los indicios de un posible mecanismo para la función oncogénica de PRR11. El presente estudio proporciona las bases para el futuro estudio de estos nuevos marcadores de pronóstico que pueden resultar ser objetivos útiles en la detección, la detección y el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico.
Reconocimientos
Gracias Dr. Ying Chen, del hospital Changhai, Shanghai, china, que amablemente proporcionar especímenes de cáncer gástrico.
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