El ensayo clínico multisitio incluyó a 129 pacientes con cáncer metastásico que habían recibido un promedio de tres terapias previas. Todos estos pacientes tenían el gen KRAS G12C mutado, lo que aumenta las posibilidades de que un individuo sea diagnosticado con un cáncer agresivo resistente al tratamiento.
"Finalmente hemos demostrado que la inhibición y el direccionamiento de RAS son factibles. Esperamos que este sea el primer paso entre muchos para tratar eficazmente los cánceres con mutaciones de RAS, uno de los impulsores más comunes del cáncer, "dijo Marwan Fakih, MARYLAND., oncólogo médico de City of Hope y coautor principal del Revista de Medicina de Nueva Inglaterra estudio que publicó hoy.
El gen KRAS, descubierto hace casi 40 años, se conoce como oncogén. Cuando mutado, KRAS podría activar una vía que convierte a las células normales en cancerosas. Este gen pertenece a la familia de genes RAS, que es responsable de más del 30% de todos los cánceres humanos, según el Instituto Nacional del Cáncer.
Las mutaciones de KRAS se han relacionado con peores resultados del tratamiento en una variedad de cánceres, incluidos los cánceres de pulmón y colorrectal. Este estudio de prueba de concepto tiene, en algunos casos, demostró una mediana de supervivencia libre de progresión que es dos veces más larga que la que encontramos en los pacientes de hoy ".
Marwan Fakih, MARYLAND, Ancólogo médico, Ciudad de la esperanza
El propósito del ensayo clínico fue probar la seguridad de varias dosis de sotorasib (180 mg, 360 mg, 720 mg y 960 mg), que se tomaron por vía oral una vez al día. Los pacientes tenían cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico refractario (59 participantes), cáncer colorrectal (42 participantes) u otros tipos de tumores (28 participantes). Su edad promedio era de 62 años, y la mediana de seguimiento fue de 12 meses.
El sotorasib es una molécula pequeña que inhibe KRAS G12C tapando un bolsillo específico (P2), inhibir la capacidad de esta proteína KRAS mutada de impulsar el crecimiento y la diseminación del tumor.
Los estudios actuales muestran que la droga, si bien puede atacar muchos cánceres, parece ser más potente en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, donde existen mutaciones de KRAS G12C en aproximadamente el 13% de los pacientes.
El inhibidor de KRAS G12C sotorasib produjo beneficios clínicos duraderos con efectos secundarios en su mayoría menores que afectaron el tracto gastrointestinal e incluyeron diarrea (30%), fatiga (23%) y náuseas (21%).
Aunque los pacientes del ensayo tenían cánceres rebeldes resistentes a los tratamientos estándar, aquellos con cáncer de pulmón de células no pequeñas tuvieron una tasa de respuesta del 32% y la mayoría (88%) logró el control de la enfermedad durante al menos unos meses. Su mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6,3 meses.
Esta es una gran mejora considerando que las líneas posteriores de tratamiento en el cáncer de pulmón de células no pequeñas se asocian típicamente con tasas de respuesta de solo 9-18% y una mediana de supervivencia libre de progresión de aproximadamente tres meses.
El otro grupo que vio un beneficio notable fueron los pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario, una tasa de respuesta de aproximadamente el 7%, tasa de control de la enfermedad del 74% y reducción importante del tumor en el 7% del grupo, Dijo Fakih.
La mediana de supervivencia libre de progresión fue de cuatro meses. En líneas de tratamiento comparables, las tasas de respuesta rara vez se experimentan, y la mediana de supervivencia libre de progresión es de aproximadamente dos meses.
"Los beneficios del sotorasib parecen ser bastante duraderos y al menos la mitad de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico aún experimentan el control de la enfermedad cuatro meses después del inicio del tratamiento, ", Dijo Fakih." Cuando se considera el mal pronóstico para el entorno metastásico y la falta de tratamientos efectivos para esta población, controlar la progresión del tumor durante unos meses más con una terapia oral es un resultado significativo y significativo ".
El tratamiento se interrumpió en 107 pacientes (83%), principalmente debido a la progresión de la enfermedad. Cincuenta y cuatro pacientes habían muerto, un resultado razonable dado el pronóstico y la etapa tardía de la enfermedad.
Fakih, director del Programa de Cáncer Gastrointestinal en City of Hope, participa en dos ensayos clínicos de sotorasib (AMG 510) con un total de seis brazos de tratamiento para evaluar el uso de sotorasib como monoterapia o tratamiento combinado en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal y otros tumores sólidos.
La inconsistencia en la respuesta tumoral entre el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer colorrectal sugiere que la inhibición de KRAS G12C no es suficiente para el cáncer colorrectal y que se deben desconectar las vías adicionales que causan cáncer. Dijo Fakih. Combinando sotorasib con otras terapias que bloquean el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una proteína cuya sobreexpresión se ha relacionado con muchos cánceres, es un camino prometedor que se está investigando, añadió.
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