PLoS ONE: ERCC1 ja ERCC2 vaihtoehdot Veikkaa Survival mahasyövän Patients

tiivistelmä

Tarkoitus

ERCC1
ja ERCC2
kriittisiä rooleja siinä nukleotidin Leikkauskorjauksessa polku, joka tehokkaasti korjaa DNA aiheuttaman vaurion kemoterapia-aineiden. Siksi toiminnallinen yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) näissä geenit voivat vaikuttaa kliinisiin tuloksiin syöpäpotilailla, jotka saivat kemoterapiaa. Kuitenkin vain harvat tutkimukset ovat samanaikaisesti tutkineet roolit ERCC1
ja ERCC2
SNP kliinisissä tuloksissa mahalaukun syöpäpotilailla.

Experimental Suunnittelu

genotyyppi jonka TaqMan määrityksen kolme yhteistä, mahdollisesti toiminnallinen ERCC1
(rs3212986) ja ERCC2
SNP (rs13181 ja rs1799793) 360 mahalaukun syöpäpotilailla. Käytimme sekä Kaplan-Meier testejä ja Coxin suhteellisten riskien malleja vaikutusten arvioimiseksi ERCC1
ja ERCC2
genotyyppien ja haplotyyppien kliiniseen tulokseen.

Tulokset

Huomasimme, että verrattuna ERCC2
rs1799793 GG + AG genotyyppejä, homotsygoottinen variantti AA genotyyppi liittyi merkittävästi huonompi yleistä (OS) (AA vs. GG + AG, log-rank P
= 0,012) ja huomattavasti suurempi riski kuolla (AA vs. GG + AG, oikaistu vaarat suhde [HR] 2,13; 95% CI, 1,28-3,56; P
= 0,004). Yhdistetyssä analyyseissä, potilaalla on jokin kolmesta epäsuotuisa genotyyppien (eli ERCC1
rs3212986 TT, ERCC2
rs13181 GG ja rs1799793 AA) oli tilastollisesti merkitsevä vaarat huonoon ennusteeseen (Mukautettu HR, 1,54; 95% CI, 1,06-2,25; P
= 0,025), verrattuna ilman epäedullisia genotyypit. Lisäksi haplotyyppi AGG (rs1799793 /rs13181 /rs3212986) oli merkittävä vaikutus OS (Mukautettu HR, 1,57; 95% CI, 1,11-2,21; P
= 0,011), verrattuna yhteiseen haplotyyppi GTG.

Johtopäätös

ERCC1
ja ERCC2
funktionaalinen SNP voivat yhdessä vaikuttaa OS valkoihoinen mahasyöpäpotilaista. Muita suuria prospektiiviset tutkimukset ovat välttämättömiä vahvistaa havaintomme.

Citation: Li Y, Liu Z, Liu H, Wang L-E, Tan D, Ajani JA, et al. (2013) ERCC1
ja ERCC2
vaihtoehdot Veikkaa Survival in mahasyöpäpotilaista. PLoS ONE 8 (9): e71994. doi: 10,1371 /journal.pone.0071994

Editor: Xiaoping Miao, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: toukokuu 23, 2013; Hyväksytty: 12 heinäkuu 2013; Julkaistu: 02 syyskuu 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat varoja Texas 4000 Endaumentin Distinguished Professuuri ja MD Anderson Sister Institution Network rahastoista. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Mahalaukun syöpä on toiseksi suurin syy syöpäkuolemista, sijoitus neljänneksi yleisin syöpä maailmassa, noin 989600 uutta tapausta ja 738000 kuolemantapausta vuosittain [1]. Yhdysvalloissa on arvioitu 21600 uutta tapausta ja 10990 kuolemantapausta vuonna 2013 [2]. Mahasyövän potilaille, TNM (tuumori /kyhmy /etäpesäke) vaihe on kaikkein hyväksyttävää mittausta arvioitaessa vaikutuksia hoitojen ja ennusteen; kuitenkin, ei ole harvinaista, että potilaat, joilla on sama kasvaimen vaiheen ja hoito voi olla erilaisia ​​tuloksia. Siksi kirurgien ja onkologit, olisi hyödyllistä parantaa tarkkuutta ennustettaessa kliininen tulos tunnistamalla geneettinen päättäjät, jotka voisivat helpottaa yksilöllisen syöpähoitoa, post-operatiiviset lisähoitoa ja seuranta strategioita. Viime vuosikymmeninä, tutkimukset ovat osoittaneet, että geneettiset variaatiot rooleja kehittymistä ja etenemistä mahasyövän. Yksilöllisiä eroja tai vaihtelua vastauksena kemoterapian avulla tai sädehoidot todennäköisesti johtuu niiden eri geneettistä-ups, joka johtaa erilaisiin kliinisiin tuloksiin. Esimerkiksi yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t) ovat yleisimmin tutkitaan geneettistä vaihtelua, joka voi vaikuttaa potilaiden hoitotuloksia [3], [4], [5].

DNA korjaus järjestelmä on tärkeä rooli ylläpitämisessä vakautta solutoiminnoille ja genomista eheyden läpi käänteinen vaurioituneen DNA aiheuttama eri endogeenisten ja /tai ulkoiset tekijät, kuten terapeuttisia aineita; siksi, isäntä DNA korjaus kapasiteetti voi edistää syövän hoitotuloksia [6], [7]. Niistä tunnettu DNA: n korjaukseen polkuja, nukleotidi leikkaaminen korjaus (NER) reitti on tärkeä mekanismi, joka ylläpitää genomista eheys poistamalla DNA vieviä vaurioita tai säikeiden- addukteja aiheuttamien eksogeenisten ja /tai sisäiset tekijät [8], [9]. Elimen irrottamisesta-korjaus rajat täydentävät komplementaatioryhmä 1 (ERCC1) ja poisto-korjaus rajat täydentävät komplementaatioryhmä 2 /xeroderma pigmentosum ryhmä D (ERCC2 /XPD) proteiinit ovat kaksi olennaisimpia NER prosessin. ERCC1, geenin koodaama sijaitsee kromosomissa 19q13.32, vuorovaikutuksessa XPA /XPF ja muut NER proteiineja, jotka ohjaavat 5 'viilto toimintaa NER reitin [10], kun taas ERCC2, geenin koodaama sijaitsee kromosomissa 19q13.3 , on ATP-riippuvaiset helikaasin joka välittää DNA purkautuminen aloittamiseksi NER [11].

Tähän mennessä on 36 koodaus SNP ERCC1
ja 115 koodaus SNP ERCC2
on raportoitu (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/). Näissä koodittavista SNP-kohdista, ERCC2
rs13181 ja rs1799793 ovat vain kaksi nonsynonymous SNP: vähäisiä alleelifrekvensseiltään > 5%, ja nämä kaksi SNP: on osoitettu vaikuttavan DNA: n korjaus kapasiteetti fenotyyppi, mahdollisesti muuttamalla aminohapposekvenssiä proteiinin [12], [13]. Lisäksi toinen alaisiksi SNP on 3'alueella ERCC1
rs3212986 oli raportoitu korreloivan DNA korjauskapasiteettia fenotyyppi [14] ja vaikuttaa jonkin verran ERCC1
mRNA ilmaisun [15]. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että alhainen ERCC1
ilmentyminen liittyy lisääntynyt kemoterapia-herkkyys ja siten pidetään ennustavan merkkiaine joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) käsiteltiin platinapohjaisen kemoterapian [16], kun taas muut tutkimukset osoittivat, että ERCC2
SNP: tä yhteydessä heikompaan selviytymisen potilailla NSCLC Kiinan väestö [17]. Lisäksi ERCC2
rs13181 ja rs1799793 SNP: on osoitettu olevan prognostisia ennustavia potilaille, joilla osteosarkooman [18], paksusuolen ja peräsuolen syövän [19], ja suun syöpä [20], mutta tähän mennessä harvat tutkimukset ovat tutkineet prognostisia tärkeys nämä SNP mahasyöpäpotilaista. Esimerkiksi vain pieni tutkimus osoitti, että ERCC2 Lys ^{751Gln
(rs13181) SNP voi olla ennakoivaa Maker tulosten Hispanic potilailla, joilla on vaiheen III /IV mahasyövän [21].}

Vaikka molemmat ERCC1
ja ERCC2
sijaitsevat kromosomissa 19 ja osallistua NER toimintaa, harvat tutkimukset ovat samanaikaisesti tutkineet vaikutukset ERCC1
ja ERCC2
variantteja mahalaukun kliinisiin tuloksiin, joista esitetään yhteenveto edellisessä tarkastelun meta-analyysi [22]. Siksi me arveltu, että funktionaalinen SNP ja haplotyyppien näiden kahden geenit voivat vaikuttaa mahasyövän ennusteeseen. Esillä olevassa tutkimuksessa arvioimme yhteenliittymät ERCC1
(rs3213986) ja ERCC2
(rs13181, ja rs1799793) SNP pelastautumiskoulutukseen mahalaukun syöpäpotilailla.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

Tämä tutkimussuunnitelma hyväksyi Teksasin yliopiston MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board (IRB), ja kaikki potilaat, jos niiden tietoisen suostumuksensa käyttämällä IRB-hyväksytty tietoisen suostumuksen muoto .

potilaiden rekrytointi ja seuranta

Tähän tutkimukseen osallistui 360 potilasta, jotka olivat kertyneet niistä on vasta diagnosoitu ja histologisesti varmennettu mahasyövän, iästä, sukupuolesta tai kasvain vaiheessa The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas helmi, 1990 ja huhtikuussa 2012. Ne potilaat, jotka eivät ole äskettäin diagnosoitu tai hoidettu muualla ennen tuloaan MD Anderson Cancer Center suljettiin pois tämän tutkimuksen. Haastattelimme kukin voivat osallistuja saada tietoa tupakoinnin ja alkoholin käytön. Ne, jotka olivat savustettu alle 100 savuketta elinaikanaan pidettiin "tupakoimattomia", ja kaikki muut olivat pidetään "koskaan tupakoitsijoita". Samoin potilailla, jotka olivat humalassa alkoholijuomia ainakin kerran viikossa yli 1 vuoden aikaisemmin määriteltiin "koskaan juovat", ja kaikki muut määriteltiin "koskaan juovat". Kukin potilas lahjoitti kertaluonteinen 10 ml kokoverta vedetyksi heparinoituun putkeen geneettisen testauksen. Kaikki potilaat mukana tässä tutkimuksessa oli käytettävissään verinäytteitä genotyypin määritystä varten ja seurantatiedot arvioimiseksi tuloksia.

genotyypin

Perimän DNA eristettiin buffy coat osa verinäytteestä käyttäen Veri Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA) valmistajan ohjeiden mukaisesti. DNA-pitoisuudet määritettiin spektrofotometrisesti absorbanssin mittaus 260 nm: ssä ja puhtaudet laskettiin A260 /A280-suhde käyttäen Nanodrop ND-1000 spektrofotometrillä (Thermo Scientific, Rockford, IL). Genotyyppien kolmen valitun SNP ( ERCC1
rs3213986 G > T, ERCC2
rs13181 T > G ja rs1799793 G > A) suoritettiin käyttäen TaqMan menetelmää 384-kuoppalevyille ja lukea Sequence Detection Ohjelmiston ABI Prism 7900 instrumentti mukaan valmistajan ohjeiden (Applied Biosystems, Foster City, CA). Käytetyt alukkeet rs3213986 G > T, rs13181 T > G, ja rs1799793 G >: A oli CACAGGCCGGGACAAGAAGCGGAAG [A /C] AGCAGCAGCAGCAGCCTGTGTAGTC, TGCTGAGCAATCTGCTCTATCCTCT [G /T] CAGCGTCTCCTCTGATTCTAGCTGC, ja CGGGGCTCACCCTGCAGCACTTCGT [C /T] GGGCAGCACGGGGTTGGCCAGGTGG, vastaavasti. Jokainen 384-kuoppalevylle oli neljä negatiiviset kontrollit, yksi positiivinen kontrolli ja kahdeksan toista näytettä. PCR-reaktiot suoritettiin seuraavissa olosuhteissa: 50 ° C 2 min, 95 ° C: ssa 10 min, ja sitten 95 ° C: ssa 15 s ja 60 ° C: ssa 1 min 40 sykliä. Kaikkien genotyypit, määritys onnistumisprosentti oli > 99% ja tulokset toistuvista näytteistä oli 100% sopusoinnussa.

Tilastollinen analyysi

hyvyys fit χ ^{2 testiä levitettiin laskea Hardy-Weinberg tasapaino genotyypin jakelun. Kaplan-Meier menetelmää käytettiin visualisoimaan yleistä (OS) kolmella genotyyppiryhmien. Käyttöjärjestelmä aika laskettiin rekisteröintipäivämäärästä at M. D. Anderson, jona viimeinen kosketus tai kuoleman, ja potilaat, jotka olivat elossa viimeksi kontakti katsottiin sensuroitiin analyysissä. Keskimääräinen elinaika (MST) laskettiin, ja log-rank-testiä sovellettiin testaamiseksi yhtäläisten elossapysymisaikajakaumat. Yhden ja usean Coxin suhteellisten riskien mallia tehtiin laskea vaarojen suhde (t) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) kunkin genotyypin arvioida sen vaikutusta eloonjäämiseen tai ilman säätö sekoittavat tekijät. Haplotyypit päätellä käyttäen SAS PROC haplotyyppi prosessi, ja assosiaatioita haplotypes ja OS määritettiin resessiivinen geneettinen malli jälkeen xeroderma pigmentosum (XP) geneettistä mallia, koska käytimme aiemmin [23]. Kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia, joissa on P
arvo 0,05 pidettiin merkittävinä ja kaikki analyysit suoritettiin käyttäen SAS-ohjelmiston versiota 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Olemme myös laskettu väärien positiivisten raportin todennäköisyys (FPRP) havaitsemiseksi väärien positiivisten yhdistys havaintoja. Kaikkien merkittäviä tuloksia, me määritetty etukäteen todennäköisyys 0,1 havaitsemiseksi HR 2,0 varten yhdessä genotyypit ja alleelien kunkin SNP. Tilastollinen teho laskettiin myös käyttämällä verkossa saatavilla PS ohjelmiston versio 3.0 [24], [25]. Vain merkittäviä tuloksia tilastollinen teho > 0,8 olivat ja FPRP arvo < 0,2 harkita huomionarvoista -alueella.}

Tulokset

Potilaan ominaisuuksista ja kliiniset piirteet

Demografiset ja kliiniset ominaisuudet potilaista on esitetty taulukossa 1. iät potilaista oli välillä 19 ja 89 vuotta diagnoosin iän mediaani 60 vuotta ja keski-ikä 59,6 ± 12,4 vuotta. Niistä 360 potilasta, oli enemmän miehiä (221, 61.39%) kuin naisilla (139, 38.61%), joka koostuu 224 (62.22%) ei-latinalaisamerikkalainen valkoiset, 136 (37.78%) muiden etnisten ryhmien (Hispanic, musta ja Aasian) , 191 (53,06%) koskaan tupakoitsijoita, ja 188 (52,22%) koskaan käyttivät alkoholia. Viimeisessä seurannassa (syyskuu 2012), 178 (49,44%) kuoli, joiden MST on 16,02 kuukausi. Kaikista potilaista 136 (37.78%) esitetään vaiheet I-II ja 224 (62,22%) ja vaiheiden III-IV. Jakauma histologiset nimikkeet 169 (46,94%) suoliston karsinoomien, 148 (41,11%) sinettisormus karsinoomia ja 43 (11,94%) muunlaisia. Jakauma histologinen laadut mukana 113 (31,39%) kohtalainen /keskivaikea-köyhä eriyttäminen tapauksissa ja 247 (68,61%) kehno eriyttäminen tapauksissa. Hoitoon luokka, 136 (37.78%) potilaista oli leikkaushoitoa, 293 (81,39%) potilasta otti kemoterapiaa, ja 114 (31.67%) potilasta sai sädehoitoa (112 potilaalla oli sekä kemoterapiaa ja sädehoitoa). Kun kaikki nämä muuttujat sisällytettiin Coxin suhteellisen vaarat regressiomallin säätö laskea vaarojen suhde (t), joille leikkaus (HR 3,51; 95% CI, 2,37-5,20; P
< 0,001) ottaen III-IV sairaudet (HR, 2,54; 95% CI, 1,74-3,69; P
< 0,001), ja jotka saavat sädehoitoa (HR, 1,57; 95% CI, 1,11-2,21; P
= 0,011) edelleen tilastollisesti merkitsevä ennustetekijöitä indikaattoreita (log-rank P
< 0,05, taulukko 1). Vaikka raakaöljyn P
oli 0,004 vuonna saavat kemoterapiaa ryhmä, oikaistu HR ei ollut tilastollisesti merkitsevä ( P
= 0,902).

Association between ERCC1
ja ERCC2
SNP ja OS

Käytimme Kaplan-Meier menetelmällä ja Coxin mallin vaikutusten arvioimiseksi ERCC1
ja ERCC2
SNP potilaiden OS. Taulukossa 2 esitetään genotyyppi jakaumat ERCC1
rs3213986 ja ERCC2
rs13181 ja rs1799793 SNP sekä niiden yhdistysten kanssa OS. Havaittu genotyypit potilaiden kanssa sovittu näitä arviointiin Hardy-Weinberg tasapaino ( P
= 0,466 varten rs1799793, P
= 0,820 varten rs13181, ja P
= 0,789 varten rs3213986). Kaikilla potilailla, ERCC2
rs1799793 G > SNP osoitti tilastollisesti merkittävää yhteyttä OS ja MST potilailla, joilla on AA genotyyppi oli lyhyempi kuin niissä yhteismarkkinoille GG-genotyyppi (13,2 kk vs. 15,8 kk, log-rank P
= 0,012). Vuonna Cox analyysissä potilailla, joilla variantti AG /AA genotyyppien osoittivat huomattavasti vaaroja kuoleman Yksiulotteisissa malleissa, verrattuna niihin, jotka oli GG-genotyyppi (HR, 1,46; 95% CI, 1,07-2,00 ja P
= 0,017 AG, ja HR, 2,23; 95% CI, 1,33-3,75 ja P
= 0,002 AA, vastaavasti). Kun tulokset vakioitiin sukupuolen, iän, tupakointi, alkoholin käyttö, kasvain vaiheessa histologinen luokka, histologinen tyyppi ja hoito monimuuttujatestin Cox malli, AA genotyyppi pysyi ollut tilastollisesti merkittävää vaikutusta OS verrattuna rs1799793 GG-genotyyppi (HR, 2,18; 95% CI, 1,26-3,78 ja P
= 0,006) tai GG + AG-genotyyppi (HR, 2,13; 95% CI, 1,28-3,56 ja P
= 0,004) (kuvio 1A) . Kahden muun ERCC2
rs13181 ja ERCC1
rs3212986 SNP, vaikka molemmat SNP osoitti yhdistysten taipumus lisääntyneen HR kanssa variantti genotyyppejä, ei ollut tilastollisesti merkittävää yhteyttä OS alla resessiivinen geneettinen malli (taulukko 2).

Survival mahalaukun syöpäpotilaiden yhdistetyt geneettisiä riskitekijöitä

arvioimiseksi yhteisvaikutus kolmen SNP potilaan ennusteeseen, yhdistimme kolme variantti homotsygoottinen genotyyppiä (ts ERCC1
rs3212986 TT, ERCC2
rs13181 GG, ja rs1799793 AA). Kaikista potilaista, 63 potilaalla oli vähintään yksi variantti homotsygootti genotyyppi, ja näillä potilailla oli tilastollisesti merkitsevä vaarat huonoon ennusteeseen (oikaistu HR, 1,54; 95% CI, 1,06-2,25; P
= 0,025), verrattiin ilman (taulukko 2).

Association between ERCC1
ja ERCC2
haplotypes ja OS

Koska nämä kolme SNP: t ovat kaikki kromosomissa 19, me tutkia tarkemmin niiden haplotypes ja arvioitiin niiden yhdistetty vaikutus mahasyövän eloon jäämisestä. Kaiken kaikkiaan oli kahdeksan haplotyyppien, joista viisi oli taajuuksia > 5%, ja muut kolme harvinaisempaa haplotypes yhdistettiin yhdeksi ryhmäksi. Viisi yleisintä haplotyyppien näillä potilailla olivat rs1799793 /rs13181 /rs3212986 G-T-G, A-G-T, G-T-T, A-G-G, ja G-G-G, jossa taajuus 52,2%, 13,9%, 12,6%, 9,4%, ja 6,8%, vastaavasti. Verrattuna yleisin GTG haplotyyppi, AGG haplotyyppi oli merkittävä vaikutus OS (oikaistu HR, 1,57; 95% CI, 1,11-2,21; P
= 0,011) (taulukko 3) (kuvio 1 B).

Jaottelu analyysin välillä väistyvä genotyyppien ja eloonjäämiseen

Me tehdään kerrostunut analyysi tutkia, onko SNP ja niiden yhteenlaskettu genotyyppien resessiivinen malli eloonjäämiseen muokkaamia joitakin tärkeitä kliinis tekijöitä taulukossa 1 . Huomasimme, että ERCC2
rs1799793 AA genotyyppi oli suurempi kuoleman riski potilailla, jotka olivat vanhempia (≥60 vuotta), mies, ei-latinalaisamerikkalainen valkoinen, joilla tupakointi historia, joilla on huono ero, suoliston tyyppi kasvaimia, ja joilla on jokin hoito (toiminta, kemoterapiaa tai sädehoitoa). Havaitsimme myös tilastollisesti merkitsevä huonon ennusteen sairastavien miesten ERCC2
rs13181 GG-genotyyppi, ja savuttomia potilaalla on ERCC1
re3212986 TT genotyypin (taulukko 4). Yhdistetty analyysit osoittivat, että potilailla, joilla on jokin kolmesta variantin homozygoottisia genotyyppiä kärsisi suurempi riski kuolla, varsinkin ne, jotka olivat vanhempia (≥60 vuotta), miespuolinen, alkoholin käyttäjiä, ei-latinalaisamerikkalainen valkoinen, joilla on huono ero, suoliston tyyppi kasvainten osuuksilla I /II, ja joilla on kemoterapian (taulukko 4).

Lopuksi lasketaan FPRP arvot eri ennen todennäköisyydellä tasolla sekä tilastollinen voima kaikille merkittäviä havaintoja (taulukko 5). Saat etukäteen todennäköisyys 0,1 olettaen HR erityisiä genotyypin oli 2.0 puitteissa FPRP arvot olivat 0,044, 0,079, 0,087 ja 0,197, jossa tilastollisen tehon 0,930, 0,927, 0,903 ja 0,842 (Tyypin I virhe todennäköisyys liittyvät tähän testi tämä nollahypoteesi on 0,05), vastaavasti, sillä yhdistys ERCC2
rs1799793 AA genotyyppi, AGG haplotyypin ja 1-3 ERCC1
ja ERCC2
riski genotyyppejä, vastaavasti, mikä viittaa siihen, että nämä voivat olla huomionarvoista löydökset kaikkia yksilöitä, ja voisimme hylätä nollahypoteesi, että muunnos ja viite eloonjäämiskäyrien olivat samanarvoisia tilastotehoa > 0,8. Lisäksi suurin osa merkittävistä yhdistysten kerrostunut analyysit pidettiin merkittäviä, koska todennäköisyys väärän positiivisen tuloksen oli < 0,2 ja tilastollinen teho > 0,8 (taulukko 5). Joitakin suurempi FPRP arvot (> 0,2) havaittiin joitakin muita merkittäviä järjestöjen ositettu analyysejä (esim. ERCC2
rs13181 ja ERCC1
rs3213986 variantti genotyypit mahalaukun syövän OS). Niille merkittäviä assosiaatioita tilastollinen valtuudet < 0,8, emme voi hylätä nollahypoteesi, että eloonjäämiskäyrien olivat yhtä välillä variantin ja viiteryhmien, ja jotka vastaavat paremmin FPRP arvojen (> 0,2) (taulukko 5) , mikä viittaa joitakin mahdollisia harha näitä positiivisia löydöksiä, jotka on validoitu suuremmissa tutkimuksissa tulevaisuudessa.

keskustelu

Tässä tutkimuksessa olemme tutkineet, onko toiminnallinen ERCC1
rs3213986 G > T ja ERCC2
rs13181 T > G ja rs1799793 G >: A SNP ole erillisiä tai yhteisiä vaikutuksia kliinisiä tuloksia mahalaukun syöpäpotilaiden pohjoisamerikkalainen potilasryhmässä. Huomasimme, että ERCC2
rs1799793 AA genotyyppi osaltaan huomattavasti lyhyempi elinaika verrattuna AG /GG-genotyyppi. Oikaistu muut kliiniset tekijät, vaikutukset ERCC2
rs1799793 AA genotyyppi, yhdistetyt vaikutukset kolmen variantin homotsygootti genotyyppiä, ja rs1799793 /rs13181 /rs3212986 haplotyyppi AGG kaikki pysyivät merkittävinä ennustavat köyhempi kliinisiä tuloksia tässä tutkimuksessa väestön. Lisäksi nämä vaikutukset myös jäi kerrostumista analyysejä. Kaiken potilaalla on ERCC2
rs1799793 AA genotyyppi olisi suurempi kuoleman riski, erityisesti ne, jotka olivat vanhempia (≥60 vuotta), ei-latinalaisamerikkalainen valkoinen, joilla on huono ero, suoliston tyypin kasvaimet ja joilla kemoterapia tai sädehoitoa. Lisäksi potilaat, joilla on jokin rs1799793 /rs13181 /rs3212986 muunnos homozygoottisia genotyyppien kärsisi suurempi riski kuolla, varsinkin ne, jotka olivat miehiä, ei-latinalaisamerikkalainen valkoinen, joilla on huono ero ja suoliston tyyppi kasvaimia.

on hyvin tunnettua, että jotkut kliinis ominaisuuksia, kuten kasvaimen vaiheen ja hoitoon, jotka liittyvät ennusteeseen syöpäpotilailla. Kuitenkin olimme kiinnostuneita geneettisiä variantteja DNA korjaus geenit voivat muuttaa potilaiden selviytymisen vastauksena kemoterapiaa. NER-prosessi on tärkeä DNA korjaukseen mekanismin, joka ylläpitää genomista eheys, sekä normaaleissa ja tuumorisoluissa, ja muutokset NER kapasiteetti voi joko lisätä tai vähentää DNA-mutaatio taajuuksia seurauksena korjaamatta vaurioitunut DNA, joka voi muuttaa potilaiden vaste terapiaan, ja voi siten johtaa pahanlaatuinen etenemisen ja etäpesäkkeiden. ERCC1 ja ERCC2 ovat kaksi keskeistä nopeutta rajoittavaa entsyymit toimivat monivaiheisessa NER prosessi. ERCC1 on mukana DNA-vaurioita tunnustusta, ja ERCC2 kuuluu yhdeksän alayksikkökompleksissa ihmisen transkriptioaloitus tekijä TFIIH ATP-riippuvainen helikaasiaktiivisuutta. Siksi potentiaalisesti toiminnallinen ERCC1
ja ERCC2
SNP voi vaikuttaa solun DNA korjaus kapasiteetti [26], ja näin voi liittyä erilaisiin eloonjäämisluvut havaittu syöpäpotilailla.

Edellinen raportit yhdistyksen välillä ERCC1
rs3212986 ja syövän selviytymisen ovat olleet kiistanalaisia. Esimerkiksi, Takenaka et al. osoittivat, että ERCC1
rs3213986 SNP saattaisi vaikuttaa NSCLC ennustetta riippumatta ERCC1
ilmaisun ja platina herkkyyttä 122 Japani NSCLC potilaat, joille tehtiin täydellinen resektio [27]; kuitenkin, KimCurran n tutkimus osoitti, että siellä oli puute korrelaatio ERCC1
C8092A (rs3212986) SNP ja OS tai tehoa /toksisuutta platinapohjaiseen kemoterapiaan 300 Chinese NSCLC saaneilla potilailla kemoterapiaa [28]. Lisäksi äskettäin meta-analyysi osoitti ei ollut todisteita tukemaan ERCC1
C118T (for 1187 yhdistetyt potilasta) /C8092A (625 yhdistetyt potilasta) SNP ennustetyövälineenä ennustaja platinapohjaisen kemoterapian potilailla, joilla on NSCLC [29]. Itse asiassa tässä tutkimuksessa 360 mahasyöpäpotilaista, emme löytäneet yhdistyksen välillä ERCC1
rs3212986 G > T SNP ja käyttöjärjestelmä. Ositus analyysi osoitti, että vain tupakoimattomilla, The rs3212986 TT genotyyppi liittyi merkittävästi suurempi HR ( P
= 0,028) oikaistu kliiniset tekijät. Mutta kun laskennassa FPRP tähän merkittävä havainto, enemmän FPRP arvon havaittiin, mikä viittaa mahdolliseen harhaa arvioon voinut tapahtua johtuen suhteellisen pieni otoskoko tässä tutkimuksessa. Ei ollut mitään ennustavaa arvoa rs3212986 genotyyppien OS potilailla, jotka saivat kemoterapiaa tai sädehoitoa, erityisesti ei-latinalaisamerikkalainen valkoiset, jotka ovat suurimman osan kaikista potilaista.

ERCC2
rs13181 ja rs1799793 SNP on myös aikaisemmin tutkittu niiden roolista syövässä elossaololuku. Wu et al.
Osoitti, että potilailla, joilla on XPD Lys ^{751Gln
(rs13181) ja Asp 312Asn
(rs1799793) variantti genotyypit oli merkittävästi huonompi NSCLC selviytymisen Kiinan potilailla [17]. Aiemmat tutkimukset ovat myös osoittaneet, että ERCC2
rs13181 G-alleeli rs1799793 alleelin saattaisi johtaa alhaisen NER kapasiteetin, verrattuna yhteiseen genotyyppien [30], [31], [32] ja siten saattaa vaikuttaa hoitotuloksia . Tämä tutkimus osoitti, että ERCC2
rs1799793 AA genotyyppi liittyy OS mahalaukun syöpäpotilailla. Muissa kerrostuneisuus analyysejä, huomasimme, että HRS korotettiin alaryhmässä ikä (≥60 vuotta), miespuolinen, joilla tupakointi historia, ei-latinalaisamerikkalainen valkoinen potilaille, suoliston kasvain, kirurginen hoito, kemoterapiaa ja sädehoitoa, jotka voivat viitata köyhempi tuloksia. Havaitsimme myös rs1799793 AA genotyyppi oli merkittävä vaikutus OS potilailla, joilla oli huonosti eriytetty kasvain, mutta ei havaittu merkittävää eroa eri kasvaimen vaiheissa. Kuitenkin FPRP ja tilastollinen teho laskeminen osoitti mahdollista huomionarvoista assosiaatioita huono OS vain alaryhmiin ikä, ei-latinalaisamerikkalainen valkoinen, huonosti eriytetty kasvain, suoliston kasvaimen tyyppi ja joilla kemoterapiaa tai sädehoitoa. Siksi joitakin havaintoja kerrostunut analyysit voi olla sattumaa, koska pienempi otoskoko alaryhmissä. Nämä havainnot, kun validoitu suuremmissa tutkimuksissa, voi olla hyötyä arvioitaessa hoidossa strategiaa, joka perustuu geneettistä taustaa potilailla, joilla on eri kliinis ominaisuuksia.}

Aikaisemmat tutkimukset ovat myös osoittaneet joitakin ristiriitaisia ​​tietoja, jotka koskevat roolia ERCC2
rs13181 T > G SNP eloonjäännin syöpäpotilailla. Tutkimus 106 peräsuolen syöpätapausta on Pohjois-Amerikan väestöstä havaittu, että rs13181 GG-genotyyppi liittyy lisääntynyt kuoleman riski [33], ja toinen tutkimus 72 Espanjan potilailla, joilla peräsuolen syöpä osoittivat, että näiden potilaiden kanssa rs13181 heterozygoottiset näkyy suurempi riski kuin kantajia TT tai GG genotyyppiä [34]; Sen sijaan Keam ja työtovereiden ei löytänyt mitään vaikutusta rs13181 genotyyppien OS tutkimuksessa 73 Aasian potilaiden mahalaukun syöpä [35], ja Liu et al.
Osoitti, että XPD
Lys ^{751Gln (rs13181) voisi olla geneettinen määräävä ennustetta kehittyneiden NSCLC käsitelty platinapohjaisen kemoterapian [36]. Tässä tutkimuksessa 360 potilasta, joilla mahalaukun syövän, emme noudata mitään merkittävää yhdistyksen välillä rs13181 genotyyppien ja kokonaiselossaolo, eikä kerrostumista analyysejä. Mahdollinen selitys on, että alleeli taajuus rs13181 SNP voi vaihdella eri etnisten ryhmien (esim rs13181 GG variantti genotyyppi on hyvin matalataajuista Aasian väestöstä), ja numerot tapausten ennalta tutkimukset olivat liian pieniä (alle 100 tapauksissa Espanjan ja Aasian tutkimukset), jotka olisivat voineet käyttöön harhat havainnoistaan. Parhaan tietomme mukaan tässä tutkimuksessa on suurin asia vain tutkimus keskittyy rs13181 SNP mahasyövän OS on Pohjois-Amerikan populaatioiden enemmistön kanssa valkoihoisilla, mutta suurempia tutkimuksia tarvitaan vahvistamaan havaintomme.}

vaikutus yhden SNP kuoleman riski tai kliinisiä tuloksia, jos niitä on, voidaan rajoittaa sillä voisi odottaa, ja yhdistetyt vaikutukset useita SNP ERCC1
ja ERCC2
samassa kromosomissa voi olla suurempi merkitys. Itse asiassa tässä tutkimuksessa havaitsimme, että potilailla, joilla oli vähintään yksi kolmesta epäsuotuisa variantti homotsygoottinen genotyyppien (rs1799793 AA, rs13181 GG ja rs3212986 TT) oli huomattavasti suurentunut riski kuolla, verrattuna kanssa mitään epäsuotuisia variantin homotsygoottinen genotyypit. Muissa kerrostuneisuus analyysissä, huomasimme, että genotyyppi-selviytymisen yhdistys pysynyt merkittävänä läsnäollessa kaikkein kliinis riskitekijöistä. Sen jälkeen FPRP ja tilastollinen voima laskelma, merkittävät yhteydet olivat huomionarvoista, että alaryhmiä mies, ei-latinalaisamerikkalainen valkoinen, huonosti eriytetty kasvain ja suoliston tyyppi mahasyöpäpotilaista, jotka joilla on vähintään yksi epäsuotuisa rs1799793 /rs13181 /rs3212986 variantti homotsygootti. Nämä havainnot ovat biologisesti uskottavia, koska kaikki epäsuotuisa variantti homotsygoottinen genotyypit voi kollektiivisesti olla merkittävä vaikutus DNA korjaus kapasiteetti. Lisäksi merkittävämpi yhdistys löydettiin köyhimpien selviytymistä haplotyyppianalyysissä. Potilaat kanssa rs1799793 /rs13181 /rs3212986 (A-G-G) haplotyypin oli merkittävästi huonompi selviytymisen, verrattuna potilailla, joilla on villin tyypin G-T-G haplotyyppi. Tämä vaikutus säilyi merkittävä säädön jälkeen ( P
= 0,011), FPRP ja tilastollinen voima laskeminen. Kumulatiivinen vaikutus haplotyypin voi johtua synergistisen kunkin SNP [17]. Kuitenkin A-G-T haplotyyppi, joka on säveltänyt kaikki rs1799793A /rs13181G /rs3212986T variantti genotyyppejä, ei ollut yhdessä OS esillä olevassa tutkimuksessa. Yksi mahdollisista selityksistä on, että ERCC1
rs3212986 variantin T genotyyppi ei liity OS [28], [29], mutta G-genotyyppi saattaa olla synergistinen vaikutus ERCC2
rs1799793 /rs13181 OS, joka on edelleen validoitu suurempia tutkimuksissa.

Tämä tutkimus on joitakin rajoituksia. Ensinnäkin, emme voineet tutkia tarkkaa mekanismia, jolla ERCC1
ja ERCC2
SNP vaikuttaa mahasyövän selviytymistä. Toiseksi, vaikka esillä olevassa tutkimuksessa mukana suhteellisen suuri määrä mahalaukun potilailla verrattuna aiemmin julkaistu tutkimuksia Valkoihoisilla, tapausten määrä, joissa variantti on homotsygoottinen genotyyppien oli vielä pieni, mikä voi johtaa tilastollisia vinoutumia analyyseissä, ja aiomme vahvista nykyinen havainnot jatkuvaa tutkimus suuremman tutkimusväestöstä pidemmällä seuranta-ajan. Kolmanneksi käytimme yhteiset toiminnalliset SNP meidän tutkimuksessa, joka ei sisällä kaikkia edustavia SNP koko geenissä. Joitakin muita harvinaisia ​​toiminnallisia SNP, jotka voivat vaikuttaa säilymiseen, olisi luultavasti ollut, ja on tutkittava suuremmissa tutkimuksissa. Forth, koska rajoittamisesta käytettävissä kliinisiä tietoja, emme pystyneet arvioimaan kumpikaan tautivapaan elinajan eikä mahdollista roolia SNP eri kemoterapiaa /sädehoidot, ja viides, vaikka meillä oli merkittäviä tuloksia, ei ollut itsenäistä replikaatiota

• PLoS ONE: Mahdolliset rooli mikroRNA-21 Diagnoosi mahasyövän: Meta-analyysi
• PLoS ONE: miR-26a vaimentaa tuumorikasvun ja metastaasin mukaan kohdistaminen FGF9 mahasyövän