PLoS ONE: ERCC1 i ERCC2 Varijante prediktori preživljenja u rak želuca Patients

Sažetak pregled

Svrha pregled

ERCC1 pregled i ERCC2
igraju kritičnu ulogu u nukleotidna ekscizija puteva reparacije koji učinkovito popravak DNA oštećenja izazvani kemoterapijskim sredstvima. Dakle, funkcionalni jednom nukleotidu gena (SNP-ova) u tih gena mogu imati utjecaja na klinički ishod u bolesnika s karcinomom koji su primali kemoterapiju. Međutim, nekoliko studija istovremeno su istraživali uloge ERCC1 pregled i ERCC2 pregled SNP u kliničkim ishodima u bolesnika s rakom želuca. Pregled

Eksperimentalni dizajn pregled

genotipiziran smo od TaqMan ispitivanju tri uobičajena, potencijalno funkcionalno ERCC1 pregled (rs3212986) i ERCC2
SNP-a (rs13181 i rs1799793) u 360 bolesnika s rakom želuca. Koristili smo oba Kaplan-Meier ispitivanja i Cox proporcionalnih rizika modela za procjenu učinaka ERCC1 pregled i ERCC2
genotipova i haplotipova o kliničkim ishodima. pregled

Rezultati pregled

otkrili smo da, u usporedbi s ERCC2 pregled rs1799793 GG + AG genotipova je homozigota varijanta AA genotipa bila povezana sa znatno slabijeg ukupno preživljavanje (OS) (AA vs GG + AG, log-rank P pregled = 0,012) i značajno veći rizik od smrti (AA vs GG + AG, prilagođena opasnosti omjer [HR] 2,13; 95% CI, 1,28-3,56; P pregled = 0,004). U kombinaciji analizama, bolesnici s bilo kojim od tri nepovoljnih genotipova (tj ERCC1 pregled rs3212986 TT, ERCC2 pregled rs13181 GG i rs1799793 AA) imali su statistički značajne opasnosti lošom prognozom (prilagođeni HR, 1.54 95% CI, 1,06-2,25; P pregled = 0,025), u usporedbi s onima koji su bez ikakvih nepovoljnih genotipova. Nadalje, haplotip AGG (rs1799793 /rs13181 /rs3212986) je imao značajan utjecaj na OS (Prilagođen HR, 1.57; 95% CI, 1,11-2,21; P pregled = 0,011), u usporedbi sa zajedničkim haplotipa GTG.

Zaključak pregled

ERCC1 pregled i ERCC2 pregled, funkcionalni SNP zajednički mogu utjecati na OS u kavkaski pacijenata s rakom želuca. Dodatne velike prospektivne studije su neophodni kako bi potvrdili naša saznanja pregled

Izvor:. Li Y, Liu Z, Liu H, Wang L-e, Tan D, Ajani JA, et al. (2013) ERCC1 pregled i ERCC2 pregled Varijante prediktori preživljenja u rak želuca bolesnika. PLoS ONE 8 (9): e71994. doi: 10,1371 /journal.pone.0071994 pregled

Urednik: Xiaoping Miao, Tongji Medical College, Huazhong Sveučilišta znanosti i tehnologije, Kina pregled

Primljeno: 23. svibnja 2013; Prihvaćeno: 12. srpnja 2013; Objavljeno: 2. rujna 2013 pregled

Copyright: © 2013 Li i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo istraživanje bio podržan od sredstava iz Texas 4000 obdareni uvaženi profesura i MD Anderson sestrom instituciji mreže fondova. U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca je drugi vodeći uzrok smrti od raka, rang četvrti najčešći rak u svijetu, s oko 989.600 novih slučajeva i 738,000 smrtnih slučajeva svake godine [1]. U SAD-u, bilo je procijenjeno 21,600 novih slučajeva i 10990 smrtnih slučajeva u 2013. [2]. Za pacijente s rakom želuca, TNM (tumor /kvržica /metastaze) faza je najprihvatljiviji mjerenja za procjenu učinaka terapije i prognoze; Međutim, to nije neuobičajeno da pacijenti s istom stupnju i liječenje tumora može imati različite ishode. Dakle, za kirurga i onkologa, bilo bi korisno da se poboljša preciznost u predviđanju tijeka bolesti identificiranjem genetske odluka koje bi mogle olakšati individualizirani antitumorski terapiju, post-operativnu adjunctive tretman i follow-up strategije. U posljednjih nekoliko desetljeća, studije su otkrili da genetske varijacije igraju ulogu u razvoju i progresiji karcinoma želuca. Individualne razlike i razlike u odgovoru na kemoterapiji ili radiotherapies su vjerojatno zbog različitih genetskih make-up, što dovodi do različitih kliničkih rezultata. Na primjer, u jednom nukleotidu gena (SNP-ova) su najčešće istražuju genetske varijacije koje mogu utjecati na klinički ishod pacijenata [3], [4], [5]. Pregled

popravak DNA sustav igra ključnu ulogu u održavanju stabilnost stanične funkcije i genomske integriteta kroz ukidanja oštećene DNK izazvana raznim endogenim i /ili vanjskih faktora, uključujući i terapeutskim sredstvima; Stoga, domaćin DNA popravak kapacitet može doprinijeti ishoda bolesnika raka [6], [7]. Među poznatim popravka DNA putova, nukleotidna ekscizija popravak (pričuva) put je važan mehanizam koji održava genomske integritet uklanjanjem DNK glomazne lezije ili interstrand adukte inducirane egzogene i /ili endogene faktore [8], [9]. U ekscizija popravka cross-nadopunjujući upotpunjavanju Grupa 1 (ERCC1) i ekscizija popravka križnih nadopunjuju dopunjavanje grupa 2 /kseroderma pigmentna skupina D (ERCC2 /XPD) proteini su dvije glavne komponente procesa ner. ERCC1, kodiran genom koji se nalazi na kromosomu 19q13.32, interakciju s XPA /XPF i drugih Nerovu proteine, vodeći "rez aktivnosti 5 u ner puta [10], a ERCC2, kodiran genom smješten u kromosomu 19q13.3 , je ovisna o ATP helikazna da posreduje DNA odmotavanje za pokretanje ner [11]. pregled

Do danas, postoje 36 kodiranje SNP u ERCC1 Netlogu i 115 kodiranje SNP u ERCC2 pregled su izvijestili (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/). U tim kodiranja SNP, ERCC2 pregled rs13181 i rs1799793 su samo dvije nonsynonymous SNP uz manje frekvencije alela > 5%, a ove dvije SNP su pokazala da imaju utjecaj na fenotip kapaciteta za popravak DNA, možda promjenu redoslijeda aminokiselina proteina [12], [13]. Osim toga, još jedan zajednički regulatorni SNP na 3 'netransliranoj regiji ERCC1
rs3212986 je izvijestila da se u korelaciji s fenotipom popravak DNA kapaciteta [14] i da imaju neki utjecaj na ERCC1 pregled mRNA izraz [15]. Neke su studije pokazale da je niska ERCC1 pregled, izraz je povezana s povećanim kemoterapijski osjetljivosti, a time smatra prediktivni marker za bolesnika s ne-malih stanica raka pluća (NSCLC) liječenih kemoterapijom na bazi platine [16], dok su ostali studije pokazale su da ERCC2 pregled SNP-ovi su povezani s lošijim preživljavanje u bolesnika s NSCLC u kineskim stanovništvom [17]. Nadalje, ERCC2 pregled rs13181 i rs1799793 SNP su pokazala da se prognostički prediktori za pacijente s osteosarkom [18], raka debelog crijeva [19], te raka usne šupljine [20], ali do sada, nekoliko studija su istražili prognostički značaj ovih SNP-ova u pacijenata s rakom želuca. Na primjer, samo mali studija pokazala je da ERCC2 Liz ^{751Gln pregled (rs13181) SNP može biti prediktivni kavu za rezultate u latino stadiju bolesti III /IV karcinoma želuca [21]. Pregled}

Iako su i ERCC1 pregled i ERCC2 pregled se nalazi na kromosomu 19 i sudjelovati u ner aktivnosti, nekoliko studija istovremeno istražili učinke ERCC1 pregled i ERCC2 pregled varijante na želučane kliničkih ishoda, kao što je sažeto u prethodnom pregledu u meta-analizi [22]. Stoga, pretpostavili smo da funkcionalni SNP haplotipova i tih dviju gena mogu imati utjecaj na želučani prognozi raka. U ovoj studiji, procjenjuje udruge ERCC1
(rs3213986) i ERCC2
(rs13181 i rs1799793) SNP sa preživljavanje u bolesnika s rakom želuca.

Materijali i metode pregled

Etika izjava pregled

Ova studija protokol je odobren od strane University of Texas MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board (IRB), a svi pacijenti pod uvjetom da njihova informirani pristanak korištenjem IRB-odobreni obrazac informiranog pristanka . pregled

Pacijent pribavljanje i follow-up pregled

Ovo istraživanje je uključeno 360 bolesnika koji su nastali od onih s nedavno dijagnosticiran i histološki potvrđeno od raka želuca, bez obzira na dob, spol ili tumora fazi, na University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas između veljače 1990. i travnja 2012. Oni pacijenti koji nisu bili tek dijagnosticirani ili obrađenih na drugo mjesto prije dolaska u MD Anderson Cancer Center bili su isključeni iz ove studije. Razgovarali smo povlaštenog sudionika dobiti podatke o pušenja i konzumacije alkohola. Oni koji su pušili manje od 100 cigareta u životu su se smatrali "nikada pušača", a svi ostali su se smatrali "uvijek pušača". Slično tome, ispitanici koji su popili alkoholnih pića najmanje jednom tjedno za više od 1 godine ranije definirani su kao "uvijek piju", a svi ostali su definirani kao "nikada piju". Svaki pacijent je donirao jednokratnu 10 ml pune krvi nacrtana u hepariniziranu cijev za genetsko testiranje. Svi pacijenti uključeni u ovu studiju imali na raspolaganju uzorci krvi za određivanje genotipa i praćenje podataka za procjenu rezultata. Pregled

genotipa pregled

genomska DNA je izolirana iz Buffy kaput djeliću uzorka krvi upotrebom Blood Mini kita (Qiagen, Valencia, CA), u skladu s uputama proizvođača. koncentracija DNA određena je spektrofotometrijski mjerenjem apsorbancije pri 260 nm i Čistoća je izračunata omjer A260 /A280 koristeći Nanodrop ND-1000 spektrofotometra (Thermo Scientific, Rockford, IL). Genotipovi tri odabranih SNP-ova ( ERCC1 pregled rs3213986 G > T ERCC2 pregled rs13181 T > G i rs1799793 G > A) su izvedene korištenjem metodologije TaqMan na ploču s 384 jažice, a u vezi s Softver Sequence Detection na ABI Prism 7900 instrumenta u skladu s uputama proizvođača (Applied Biosystems, Foster City, CA). Prajmeri upotrijebljeni za rs3213986 G > T, rs13181 metilhistamina G i rs1799793 G > bili CACAGGCCGGGACAAGAAGCGGAAG [A /C] AGCAGCAGCAGCAGCCTGTGTAGTC, TGCTGAGCAATCTGCTCTATCCTCT [G /T] CAGCGTCTCCTCTGATTCTAGCTGC i CGGGGCTCACCCTGCAGCACTTCGT [C /T] GGGCAGCACGGGGTTGGCCAGGTGG, redom. Svaki 384 jažica imao četiri negativne kontrole, jednu pozitivnu kontrolu i osam ponavljanja uzoraka. PCR reakcije provoditi pod slijedećim uvjetima: 50 ° C 2 min, 95 ° C 10 min, a zatim na 95 ° C kroz 15 sekundi i 60 ° C tijekom 1 min na 40 ciklusa. Za sve genotipove, uspješnost testa bila je 99%, a rezultati ponovljenih uzoraka su bili 100% podudaraju pregled

Statistička analiza pregled

goodness-of-fit χ ^{2 test. je primijenjena za izračunavanje Hardy-Weinberg ravnoteže distribucije genotipa. Kaplan-Meier postupak se koristi za vizualizaciju ukupno preživljenje (OS) za tri genotipa skupine. Vrijeme OS izračunata je iz datuma registracije na M. D. Anderson do datuma zadnjeg kontakta ili smrti, i pacijenata koji su još uvijek živi u posljednjem kontaktu smatrani su cenzurirani u analizi. je izračunata srednja vrijednost vremena preživljenja (MST) i log-rank test primijenjen je test za jednakost razdioba preživljavanja. Jednosmjerna i multivarijatna Cox proporcionalnih rizika modeli su provedena za izračunavanje opasnosti za omjere (HRS) i 95% intervala pouzdanosti (95% CI) za svaki genotip procijeniti njegov učinak na preživljavanje sa ili bez podešavanja za čimbenike. Haplotipa su zaključiti pomoću procesa haplotip SAS PROC i povezanosti između haplotipova i OS su određena recesivnog genetskog modela nakon kseroderma pigmentna (XP) genetskom modelu, kao što smo ranije [23] koristi. Svi statistički testovi bili obostrani, s P pregled vrijednost 0,05 smatra se značajnim i sve analize su izvedene pomoću SAS verzija softvera 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Također smo izračunali lažno pozitivan izvještaj vjerojatnost (FPRP) otkriti lažno pozitivnih nalaza Udruge. Za sve značajne rezultate, dodjeljuje se prethodno vjerojatnost 0,1 do otkriti HR od 2,0 za povezanost s genotipova i alela svakog SNP-a. Statistička snaga također je izračunata pomoću online dostupni PS software verzija 3.0 [24], [25]. Samo su značajni rezultati statističke snage > 0,8 bili su i FPRP vrijednost. ≪ 0,2 smatra napomenuti udruga pregled}

Rezultati

Pacijent svojstva i klinička obilježja

Demografski i klinički karakteristike pacijenti su prikazani u tablici 1. Starosna dob bolesnika bila između 19 i 89 godina u vrijeme dijagnoze s medijanom dobi od 60 godina i prosječne dobi 59,6 ± 12,4 godina. Među 360 pacijenata, bilo je više muškaraca (221, 61,39%) nego žena (139, 38.61%), koji se sastoji od 224 (62,22%), a ne latino bijelaca, 136 (37,78%) ostalih nacionalnosti (latino, crne i azijske) , 191 (53,06%) nikada pušači, a 188 (52,22%) još alkohola potrošači. Na posljednjem follow-up (rujan, 2012), 178 (49,44%) je umro, s MZT od 16,02 mjeseci. Svih bolesnika, 136 (37.78%), predstavljen sa fazama I-II i 224 (62,22%) s fazama III-IV. Raspodjela histoloških tipova uključeno 169 (46.94%) crijevnih karcinoma, 148 (41,11%) pečatnjak karcinoma i 43 (11,94%) i druge vrste. Raspodjela histoloških razreda uključeni 113 (31.39%) umjereno /umjerene loše slučajeve diferencijacije i 247 (68,61%) loše slučajeve diferencijacije. Za kategoriju liječenja, 136 (37,78%) bolesnika imalo kirurško liječenje, 293 (81,39%) bolesnika je kemoterapiju, a 114 (31,67%) bolesnika primila radioterapija (112 pacijenata je imalo oba kemoterapija i radioterapija). Kada se sve te varijable bile su uključene u Cox proporcionalnih rizika regresijski model za podešavanje za izračunavanje opasnosti omjeri (HRS), na operaciji (HR, 3.51; 95% CI, 2,37-5,20; P izvoznici < 0,001) , nakon što je stadij III-IV bolesti (HR, 2.54; 95% CI, 1,74-3,69; P izvoznici < 0,001), i primanje radioterapija (HR, 1.57; 95% CI, 1,11 do 2,21; P pregled = 0,011) ostali statistički značajne prognostički pokazatelji (log-rank P izvoznici < 0,05; tablica 1). Iako je sirova P pregled bio je 0.004 u koji primaju kemoterapiju skupine, podešena HR nije bila statistički značajna ( P pregled = 0.902). Pregled

pridruživanju između ERCC1
i ERCC2 pregled SNP i OS pregled

koristili smo Kaplan-Meier metodi i Cox modela za procjenu učinaka ERCC1
i ERCC2 Netlogu SNP o OS pacijenata. Tablica 2 pokazuje genotip distribucija ERCC1
rs3213986 i ERCC2 pregled rs13181 i rs1799793 SNP, kao i njihova povezanost s operativnim sustavom. Uočeni genotipova pacijenata složio s onima procijeniti iz Hardy-Weinberg ravnoteže ( P
= 0.466 za rs1799793, P pregled = 0.820 za rs13181 i P pregled = 0.789 za rs3213986). U svih bolesnika, ERCC2 pregled rs1799793 G > SNP pokazao je statistički značajnu povezanost s operativnim sustavom i MZT za pacijente s AA genotipa bio je kraći nego u onima sa zajedničkim GG genotipa (13,2 mjeseci naspram 15.8 mjeseci, log-rank P pregled = 0,012). U Cox analizi, pacijenti s varijantom genotipova AG /AA izloženih značajno povećao opasnosti od smrti univarijatne modela, u usporedbi s onima koji su imali GG genotip (HR, 1.46; 95% CI, 1,07 do 2,00 i P
= 0.017 za AG i HR, 2.23; 95% CI, 1,33-3,75 i P pregled = 0,002 za AA, respektivno). Nakon prilagodbe za spol, dob, pušenje, korištenje alkohola, tumora fazi, histološkog stupnja, histološkog tipa i liječenje u više varijacija Cox modelu, AA genotipa ostao statistički značajan utjecaj na OS-a, u usporedbi s rs1799793 GG genotipa (HR, 2.18; 95% CI, 1,26-3,78 i P pregled = 0.006) ili GG + AG genotip (HR, 2.13; 95% CI, 1,28 do 3,56 i P pregled = 0,004) (slika 1a) , Za druga dva ERCC2
rs13181 i ERCC1
rs3212986 SNP-ova, iako su obje SNP pokazali povezanost s tendencijom povećanja HR varijanti genotipova, nije bilo statistički značajna povezanost s operativnim sustavom pod recesivni genetski Model (Tablica 2). pregled

Preživljavanje pacijenata rak želuca kombiniranom rizičnih čimbenika

Da bi se procijenio zajedničko djelovanje tri SNP-a na prognozu bolesnika, što u kombinaciji tri varijante homozigotna genotipova (tj ERCC1 pregled rs3212986 TT, ERCC2 pregled rs13181 GG, a rs1799793 AA). Od svih bolesnika, 63 bolesnika je imalo barem jednu varijantu homozigot genotip, a ti pacijenti imali su statistički značajne opasnosti lošom prognozom (prilagođena HR, 1.54; 95% CI, 1,06-2,25; P pregled = 0,025), u usporedbi s onima koji su bez ikakvog (Tablica 2). pregled

pridruživanju između ERCC1 pregled i ERCC2
haplotipovi i OS pregled

Budući da su te tri SNP su svi na kromosomu 19, možemo dodatno istražiti svoje haplotipova i vrednovati njihov zajednički učinak na želučane preživjelima raka. Sve u svemu, bilo je osam haplotipova, od kojih je pet imalo frekvencija + 5%, a ostale tri manje uobičajene haplotipa su kombinirani u jednoj grupi. Pet najčešćih haplotipova u tih pacijenata su rs1799793 /rs13181 /rs3212986 G-T-G, A-G-T, G-T-T, A-G-G, i G-G-G sa frekvencijom 52,2%, 13,9%, 12,6%, 9,4% i 6,8%, respektivno. U usporedbi s najčešćim GTG haplotip je AGG haplotip je imao značajan utjecaj na OS (prilagođena HR, 1.57; 95% CI, 1,11-2,21; P pregled = 0,011) (Tablica 3) (Slika 1B). pregled

analiza Stratifikacija između recesivnim genotipova i ukupno preživljavanje pregled

Izvršili smo slojevitu analizu istražiti da li je SNP i njihove kombinirane genotipova recesivni modela na preživljavanje bile su modificirane nekih važnih kliničkopatološkim čimbenika u tablici 1 . otkrili smo da je ERCC2 pregled rs1799793 AA genotipa imale veći rizik od smrti onih pacijenata koji su bili stariji (≥60 godina), muškarac, non-Hispanjolci bijele, imaju povijest pušenja, koji imaju slabu diferencijala, crijeva, tipa tumora, a da bilo koji tretman (operacija, kemoterapija ili radioterapija). Također smo uočili statistički značajnu lošu prognozu u muških bolesnika s ERCC2
rs13181 GG genotipa i nepušački bolesnika s ERCC1 pregled re3212986 TT genotip (Tablica 4). Kombinirani analize pokazale su da pacijenti s bilo kojim od genotipova homozigot u tri varijante će pretrpjeti veći rizik od smrti, posebno u onima koji su bili stariji (≥60 godina), muški, alkohol korisnici, a ne latino bijele, imaju slabu diferencijala, crijevna tipa tumora s fazama i /II, a koji imaju kemoterapijom (Tablica 4). pregled

na kraju smo izračunali vrijednosti FPRP na različitim razinama prije vjerojatnosti, kao i statističku snagu za sve značajne nalaza (tablica 5). Za prethodnu vjerojatnošću 0.1, uz pretpostavku HR za određenu genotipa bio 2,0, a FPRP vrijednosti bile su 0.044, 0.079, 0.087 i 0.197, uz statističke snage 0.930, 0,927, 0,903 i 0,842 (The vjerojatnost pogreške tipa I koji je povezan s ovim testom to nulta hipoteza 0,05), odnosno, za udruge ERCC2
rs1799793 AA genotipa, agg haplotipa i 1-3 ERCC1
i ERCC2
genotipova rizika, odnosno, što ukazuje da oni mogu biti vrijedne spoznaje u svim ljudima, a mi bi mogli odbaciti nultu hipotezu da su varijante i referentni krivulje preživljavanja su jednaka statističke snage > 0.8. Osim toga, većina značajnijih udruga u stratificiranom analiza razmatrane su značajan jer je vjerojatnost da lažno pozitivan rezultat bio < 0,2 i statistička snaga > 0,8 (Tablica 5). Ipak, neke veće vrijednosti FPRP (> 0,2) zabilježen je kod nekih drugih značajnih udruga u stratificiranom analizama (na primjer ERCC2 pregled rs13181 i ERCC1
rs3213986 varijanta genotipa s želučanim OS raka). Za one značajne udruge s statističkim ovlasti < 0,8, nismo mogli odbaciti nultu hipotezu da su krivulje preživljavanja bili jednaki između varijanti i referentnih skupina, a koje su odgovarajuće za veće vrijednosti FPRP (> 0,2) (Tablica 5) , što upućuje na neku moguću pristranost u tim pozitivnim nalazima koje treba validirati u većim istraživanjima u budućnosti. pregled

Rasprava pregled

u ovoj studiji smo istraživali da li funkcionalna ERCC1 pregled rs3213986 G > T i ERCC2 pregled rs13181 T > G i rs1799793 G > SNP imati bilo pojedinačne ili zajedničke učinke na kliničkim ishodima pacijenata oboljelih od raka želuca u Sjeverne Amerike populaciji pacijenata. Otkrili smo da je ERCC2 pregled rs1799793 AA genotipa pridonijeli znatno kraće vrijeme preživljenja u usporedbi s AG /GG genotipa. Nakon prilagodbe za drugim kliničkim čimbenicima, efekti ERCC2 pregled rs1799793 AA genotipa, kombinirani učinci tri genotipova varijanta homozigot, a rs1799793 /rs13181 /rs3212986 haplotip AGG svi ostali su kao značajni prediktori za siromašnije kliničkih ishoda u ovom istraživanju populacije. Osim toga, ovi efekti su također ostali u stratifikacija analize. Sve u svemu, bolesnici s ERCC2 pregled rs1799793 AA genotipa bi veći rizik smrti, posebno u onima koji su bili stariji (≥60 godina), a ne latino bijele, imaju slabu diferencijal, crijevni vrsta tumora, a koji imaju kemoterapije ili radioterapija. Nadalje, bolesnici s bilo kojim od rs1799793 /rs13181 /genotipova rs3212986 varijanta homozigot će pretrpjeti veći rizik od smrti, posebice u onima koji su bili muškarci, a ne latino bijele, imaju slabu diferencijalni i crijeva vrsta tumora. Pregled

poznato je da su neki klinikopatološkim svojstva, kao što su faze i liječenje tumora, su povezane sa prognozu pacijenata oboljelih od raka. Međutim, mi smo bili zainteresirani za funkcionalne genetske varijante popravka DNA gena koji mogu modulirati preživljavanje pacijenata odgovor na kemoterapiju. Proces NER je važan popravak DNA mehanizam koji održava genomske integritet, kako u normalnim i tumorskim stanicama, kao i promjene u kapacitetu ner može povećati ili smanjiti frekvencije DNA mutacije kao rezultat nepopravljenog oštećene DNA, koje se tiču ​​odgovora pacijenata na terapiju, i na taj način može dovesti malignu progresiju i metastaza. ERCC1 i ERCC2 su dva ključna enzimi ograničavaju brzinu djeluju u više koraka procesa ner. ERCC1 sudjeluje u prepoznavanju oštećenja DNA, a ERCC2 je član devet podjedinica složenog ljudskog inicijacije transkripcije faktor TFIIH s uzvojnice aktivnost ATP-ovisne. Dakle, potencijalno funkcionalno ERCC1 pregled i ERCC2 pregled SNP može utjecati na stanični popravak DNA kapacitet [26] i na taj način može biti povezano s različitim postotkom preživljavanja promatranih u pacijenata oboljelih od raka. Pregled

Prethodno izvješća o povezanosti ERCC1
rs3212986 i preživljavanje raka bila kontroverzna. Na primjer, Takenaka i sur. pokazala je da ERCC1
rs3213986 SNP može utjecati na NSCLC prognozu bez obzira na ERCC1 pregled izraz i platine osjetljivost u 122 japanskih NSCLC pacijenata koji su bili podvrgnuti kompletnu resekciju [27]; Međutim, KimCurran je studija pokazala da postoji nedostatak korelacije između ERCC1 pregled C8092A (rs3212986) SNP-a i OS ili učinkovitost /toksičnost kemoterapijom na bazi platine u 300 Kineski NSCLC bolesnika liječenih kemoterapijom [28]. Osim toga, nedavna metaanaliza pokazala je da nema dokaza koji bi poduprli ERCC1 pregled C118T (za 1187 spoje pacijenata) /C8092A (za 625 skupljenih bolesnika) SNP kao prognostički prediktor kemoterapijom na bazi platine u bolesnika s NSCLC [29]. Doista, u ovom istraživanju od 360 pacijenata s rakom želuca, nismo pronašli nikakvu povezanost između ERCC1 pregled rs3212986 G > T SNP i OS. Analiza raslojavanje je pokazala da je samo u nepušača je rs3212986 TT genotip je povezan sa značajno višim HR ( P pregled = 0,028) i nakon prilagodbe za kliničke čimbenike. No, nakon izračuna FPRP za ovo značajno otkriće, veći FPRP vrijednost zabilježena je, što upućuje na moguće pristranosti u procjeni Možda je došlo zbog relativno malog uzorka u ovom istraživanju. Nije bilo predviđanje vrijednost rs3212986 genotipova za OS u bolesnika koji su primali kemoterapiju ili radioterapiju, osobito u ne-Hispanjolci bijelaca, koji su većina svih pacijenata. Pregled

ERCC2 pregled rs13181 i rs1799793 SNP su također do sada pod istragom zbog njihove uloge u raka preživljavanje pacijenta. Wu i sur. Pregled pokazuje da su pacijenti s XPD Liz ^{751Gln
(rs13181) i Asp 312Asn pregled (rs1799793) Varijanta genotipovi imali značajno lošije NSCLC opstanak u kineskim bolesnika [17]. Prethodna istraživanja su također pokazala da ERCC2 pregled rs13181 G alela i rs1799793 alel može dovesti do niskog kapaciteta Ner, u usporedbi s uobičajenim genotipova [30], [31], [32] i na taj način može utjecati na ishod pacijenata , Ova studija je pokazala da je ERCC2 pregled rs1799793 AA genotipa bio je povezan s operativnim sustavom kod pacijenata s rakom želuca. U daljnjem slojevitost analizira, otkrili smo da su HRS-a porasla na podskupini starijoj dobi (≥60 godina), muškarac, koji ima povijest pušenja, a ne latino bijelih pacijenata, crijevnih tumora, nakon što je operacija terapija, kemoterapija i radioterapija, što može ukazivati lošiji rezultati. Također smo uočili rs1799793 AA genotipa imala značajan utjecaj na OS u bolesnika koji su imali slabo diferenciranih tumora, ali nema značajne razlike između različitih stadija tumora. Međutim, FPRP i statistička izračun snage pokazali su moguće pažnje udruge s lošeg OS samo u podskupinama starije životne dobi, a ne latino bijela, slabo diferenciranog tumora, crijevnih tipa tumora i ima kemoterapija ili radioterapija. Dakle, neki od naših nalaza iz stratificirani analize može biti slučajno, zbog smanjenom veličinom uzorka u podskupine. Ovi rezultati, jednom potvrđen u većim istraživanjima, može biti koristan u procjeni strategije liječenja temelji se na genetsku pozadinu za pacijente s različitim kliničkopatološkim karakteristikama. Pregled}

Prethodne studije su također pokazale neke kontradiktorne podatke u vezi s ulogom ERCC2
rs13181 T > G SNP preživljavanja pacijenata oboljelih od raka. Studija 106 debelog slučajeva raka u Sjevernoj američke populacije je utvrdio da je rs13181 GG genotipa bila povezana s povećanim rizikom od smrti [33], a drugo istraživanje je od 72 španjolskih pacijenata s rakom debelog crijeva pokazala je da su ti pacijenti s rs13181 heterozigot prikazuje veći rizik od nositelja TT ili GG genotipa [34]; Za razliku od toga, Keam i kolege nisu pronašli nikakav utjecaj rs13181 genotipova na OS u studiji od 73 azijskih pacijenata s rakom želuca [35], a Liu i sur. Pregled pokazuje da XPD pregled Liz ^{751Gln (rs13181) ne može biti genetska odrednica za prognozu uznapredovalog NSCLC tretirana s kemoterapijom na bazi platine [36]. U ovom istraživanju od 360 bolesnika s karcinomom želuca, nismo promatrati značajnu povezanost između rs13181 genotipova i ukupno preživljavanje, a niti u stratifikacija analize. Moguće objašnjenje je da je alel frekvencija rs13181 SNP može varirati u različitim etničkim skupinama (primjerice, rs13181 GG varijanta genotip ima vrlo nisku učestalost u populaciji Azijata), a broj predmeta u prethodnim studijama bili premali (manje od 100 slučajeva u Španjolskoj i azijskih studija), koji bi uveli pristranosti u svojim nalazima. Koliko je nama poznato, ova studija je najveći slučaj samo studija s naglaskom na rs13181 SNP u želučanom OS raka u sjevernoameričku populacijama s većinom bijelaca, ali veće studije su potrebne za provjeru valjanosti naše rezultate. Pregled}

učinak jednog SNP na smrtnu opasnost ili kliničkih ishoda, ako postoji, može biti ograničen kako bi se očekivati, a kombinirani učinci nekoliko SNP u ERCC1
i ERCC2 Netlogu na istom kromosomu može biti značajna. Doista, u ovom istraživanju, primijetili smo da su pacijenti koji su imali barem jednu od tri nepovoljna varijanta homozigota genotipova (rs1799793 AA, rs13181 GG i rs3212986 TT) imali su značajno povećani rizik od smrti u usporedbi s onima koji nitko od nepovoljnog varijanti homozigotni genotipova. U daljnjoj analizi stratifikacije, otkrili smo da je udruga genotip opstanak ostala je značajna u prisustvu većine kliničkopatološkim čimbenika rizika. Nakon FPRP i statističkog izračuna snage, značajne udruge su značajan za podskupina muško, a ne latino bijele, slabo diferencirani tumor i crijevna vrsta bolesnika raka želuca, koji su nosili barem jedan nepovoljan rs1799793 /rs13181 /rs3212986 varijantu homozigot. Ovi rezultati su biološki moguć, jer su svi ti nepovoljni varijanta homozigotni genotipovi mogu zajedno imati značajan utjecaj na sposobnost popravka DNA. Nadalje, više značajna povezanost pronađena je s lošijom opstanak u analizi haplotipa. Pacijenti s rs1799793 /rs13181 /rs3212986 (A-G-G), haplotip imali značajno slabijim izgledima na preživljavanje u usporedbi s pacijentima s divljeg tipa G-T-G haplotipa. Ovaj efekt ostala značajna i nakon prilagodbe ( P pregled = 0,011), FPRP i statistička izračun snage. Kumulativni učinak haplotip može biti posljedica sinergističkog svakog SNP [17]. Ipak, A-G-T haplotip, koji je sastavljen od svih rs1799793A /rs13181G /rs3212986T varijante genotipova, nije bila veza sa OS u ovom istraživanju. Jedno od mogućih objašnjenja je da su ERCC1
rs3212986 na varijante T genotip nije povezan s operativnim sustavom [28], [29], ali G genotip može imati sinergistički učinak s ERCC2
rs1799793 /rs13181 na OS, koja mora biti dodatno potvrđen u većim istraživanjima. pregled

Ova studija ima neka ograničenja. Prvo, nismo bili u mogućnosti istražiti točan mehanizam kojim ERCC1
i ERCC2 pregled SNP utjecati na preživljavanje raka želuca. Drugo, iako je ova studija uključuje relativno velik broj želučanih bolesnika, u usporedbi s ranije objavljenim studijama bijelaca, broj slučajeva s inačicom homozigota genotipova je još mali, što može dovesti do statističke pristranosti u analizama, a planira se potvrdili trenutne rezultate u našim stalnim proučavanjem većeg ispitivanoj populaciji s više follow-up vrijeme. Treće, koristili smo zajednički funkcionalne SNP-ova u našem istraživanju, koje ne uključuju sve reprezentativne SNP-ova u cijeloj gena. Neke druge rijetke funkcionalne SNP, koji mogu utjecati na opstanak, možda su propustili i da ih treba istražiti u većim studijama. Četvrto, zbog ograničenja nedostupnih kliničkih podataka, nismo bili u mogućnosti procijeniti ni preživljavanje bez bolesti niti potencijalnu ulogu SNP po različitim kemoterapije /radiotherapies, i peti, iako smo imali značajne rezultate, nije bilo neovisne replikacije

• PLoS ONE: Potencijalna uloga mikrornk-21 u dijagnostici raka želuca: Meta-Analysis
• PLoS ONE: Mir-26a sprječava rast tumora i metastaza ciljajući FGF9 u rak želuca