PLoS ONE: Clinical ja Prognostic Association of Transcription Factor SOX4 mahasyövän

tiivistelmä

Mahasyöpää (GC) on yksi yleisimmistä pahanlaatuisten syöpien maailmanlaajuisesti. Kuitenkin tiedetään vähän molekyylitason prosessin, jolla tauti kehittyy ja etenee. Tässä tutkimuksessa tutkittiin väliset korrelaatiot ilmentymistä tumatranskriptiotekijä SOX4 ja eri ennusteeseen viittaavia parametreja sekä potilaiden eloonjäämisen. Ekspressiotasot ydin- SOX4 analysoitiin immunohistokemiallisesti; data käsitti mahalaukun kudoksissa 168 potilasta GC. Parilliset t
testejä käytettiin analysoimaan eroja ydin- SOX4 ilmaisun välillä kasvaimen ja muiden kasvaimen kudokset kullekin potilaalle. Kaksisuuntainen Χ ^{2 suoritettiin sen määrittämiseksi, erot ydin- SOX4 ilmaisun ja ennusteeseen viittaavia parametreja olivat merkittäviä. Time-to-tapahtuman päätepisteitä ennusteeseen viittaavia parametreja piirrettiin käyttämällä Kaplan-Meier menetelmällä, ja tilastollinen merkitsevyys määritettiin käyttäen yhden muuttujan log-rank testejä. Coxin suhteellisen riskin malliin käytettiin monimuuttuja analyysi määrittää riippumattomuutta prognoosi- vaikutuksista ydinaseiden SOX4 ilmaisua. Yliekspressio ydinaseiden SOX4 korreloi merkitsevästi syvyys invaasio ( P
< 0,0001), imusolmukestatuksesta ( P
= 0,0055), kaukainen etäpesäke ( P
= 0,0195 ), vaihe ( P
= 0,0003), ja verisuonten invaasio ( P
= 0,0383). Potilaat, jotka näkyvät korkeat ekspressiotasot ydin- SOX4 saavutti merkitsevästi huonompi tautivapaan elinajan korko, verrattuna potilaisiin, joilla on alhainen SOX4 ekspressiotasot ( P
= 0,003). Univariate Coxin regressioanalyysi osoitti, että yli-ilmentyminen ydin- SOX4 oli selkeä prognostinen markkeri GC ( P
= 0,004). Yliekspressio ydin- SOX4 voidaan käyttää markkerina ennustaa potilaiden GC.}

Citation: Fang C-L, Hseu Y-C, Lin Y-F, Hung S-T, Tai C, UEn Y-H, et al. (2012) Clinical ja Prognostic Association of Transcription Factor SOX4 mahasyövän. PLoS ONE 7 (12): e52804. doi: 10,1371 /journal.pone.0052804

Editor: Anthony WI. Lo, Kiinan University of Hong Kong, Hongkong

vastaanotettu: 12 syyskuu 2012; Hyväksytty: 21 marraskuu 2012; Julkaistu: 20 joulukuu 2012

Copyright: © 2012 Fang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat kaksi avustusta (CMFHR10020 ja CMFHR10064) Chi Mei Medical Center (www.chimei.org.tw). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

esiintyvyys mahasyöpä (GC) vähentynyt vuosina 1940 s ja 1980 s länsimaissa, mutta GC edelleen erittäin laajalle levinnyttä kaikkialla maailmassa. Se vaikuttaa noin miljoona ihmistä vuodessa ja se on toiseksi yleisin syy syövän kuolema [1], [2]. Laaja vaihtelu ilmaantuvuus on ilmeinen eri mantereilla [1]. Aasian ja Etelä-Amerikan osissa, GC on yleisin epiteelin maligniteetti ja on johtava syy syöpään liittyvien kuolemien. Taiwanissa, hallituksen tilastot antoi vuonna 2011 sijoittui GC kuudenneksi useimmin diagnosoitu pahanlaatuinen sairaus, joka johtaa yli 2000 kuolemaa vuodessa (http://www.doh.gov.tw/statistic/index.htm). Huomattavaa edistystä onkin tapahtunut kirurgisia tekniikoita ja kemoterapiaa, jotka ovat parantaneet hoidossa GC, mutta kovettumisnopeus edenneiden edelleen alhainen ja sairastuvuus on korkea [3], [4]. Täydellisempi ymmärrys synnyssä ja biologiset ominaisuudet taudin on tarpeen edelleen parantaa hoitomenetelmiä.

Niistä ennustetekijöitä markkereita nyt saatavilla GC, tärkeintä on amerikkalainen sekakomitean Cancer (AJCC) vaihe määräytyy jonka syvyys hyökkäyksen, osallistuminen imusolmukkeiden ja kaukana etäpesäkkeitä. Kuitenkin ennuste vaihtelee myös potilailla samassa vaiheessa. Siten etsiä erityisiä biologisia merkkiaineita tunnistamaan potilasalaryhmissä jotka todennäköisesti kokea erityisen aggressiivinen aikana tauti on käynnissä [5]. Viime vuosikymmeninä, useat tutkimukset ovat osoittaneet, että geneettiset muutokset voivat olla rooli kehitettäessä ja etenemiseen GC [6]. Tutkimukset molekyyli patologian voi auttaa ymmärtämään sairauden synnyssä ja voi myös paljastaa hyödyllistä ennustetekijöitä molekyylimarkkereina. Jotkut ehdottivat biologinen ennustetekijöitä markkereita ovat yli-ilmentyminen proteiinikinaasi CK2, Vav3, Mesothelin, ja epidermaalisen kasvutekijän reseptori [7] - [11].

Ihmisillä sukupuoli määräävä Y-alueen (SRY) laatikko perhe, myös nimitystä SOX perhe käsittää 20 erittäin säilyneitä transkriptiotekijöiden että tärkeä rooli kehityksessä. Nämä transkriptiotekijät määritellään konservoitunutta Tunnussarja korkean liikkuvuuden ryhmä (HMG) DNA: ta sitovan domeenin (DBD) [12], [13]. SOX4 on 47-kDa: n proteiini, jota koodaa yksi eksoni-geeni, joka on erittäin konservoitunut selkärankaisissa. Hiirillä, SOX4 on erityisesti ilmaistu munasarja, kives, rintarauhanen, ja kateenkorvan ja hiiren T ja pre-B-lymfosyyttisolulinjat [14]. Lisäksi, SOX4 on olennaista kehitykselle sydämessä, lymfosyytit, ja tymosyyttien ja SOX4-nolla -hiirissä kuolla sydän- vikoja [15]. Proliferatiivinen kapasiteetti B-solujen esisolujen on voimakkaasti vähentynyt solujen SOX4 hiirten [16].

kliininen merkitys SOX4 on saanut yhä enemmän huomiota viime vuosina lukuisia raportteja viittaa siihen, että SOX4 voi myötävaikuttaa kasvaimen etenemistä. Kolme riippumattomien tutkimusten seulonta tärkeää onkogeenien osoitti, että SOX4 on usein muuttunut kautta retrovirus- lisäykset [17] - [19]. Hiiren leukemiaviruksen tyypillisesti kohdennettuja SOX4, ja stabiloi SOX4 viestin tuottaa B-solu- lymfoomat, että näytetä lisääntynyt SOX4 viesti tasolla [19]. Lisääntynyt SOX4 ilmentyminen liittyy kasvainten virtsarakon, eturauhasen, ja paksusuolen, ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän kasvaimia [20] - [23]. Kuitenkin rooli SOX4 tällaisissa kasvaimia ei täysin ymmärretä ja ilmoitetut tiedot ovat osoittaneet tiettyjä ristiriitoja. Kun taas SOX4 pudotus aiheutti apoptoosin ACC3 rauhasmainen kystinen karsinoomasoluja, SOX4 yli-ilmentyminen edistää solusyklin pysähtymisen ja apoptoosin HCT116 koolonkarsinoomasoluja [24], [25]. MicroRNA (miRNA) miR-335 inhiboi metastaattista soluinvaasiota ja toiminut, ainakin osittain, johon pyritään sox4
ja oletetun tavoite TNC
, joka koodaa soluväliaineen komponentti osallinen solussa muuttoliike [26]. Sitä vastoin korkeamman tason SOX4 ilmentymisen, sitä parempi on ennuste potilailla, joilla on medulloblastoomien ja muissa elimissä [27]. Siten SOX4 ilmoittamiselle saattaa olla erilaisia ​​vaikutuksia kasvainsoluihin riippuen asiayhteydestä ja alkujalostus mekanismi; lisätutkimuksia ovat perusteltuja selventämään tätä asiaa.

Toistaiseksi ennustetekijöiden merkitys ydin- SOX4 ekspressiotasot ihmisen GC ei ole selvitetty. Tämä tutkimus tutki korrelaatiot ydin- SOX4 ilmaisun ja ennusteeseen viittaavia parametreja, ja arvioidaan merkitys ydin- SOX4 ennustamisessa ennustetta potilaille GC.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics Statement

Institutional Review board Chi Mei Medical Center hyväksyi kudosta hankinta protokolla immunohistokemiallinen ja immunoblottaus tutkimus. Kirjallinen suostumus saatiin jokaiselle osallistujalle ennen kudoksen hankintaa.

Osallistujat ja näytteet

Potilas Kohortissa 168 peräkkäisen GC tapauksissa vuodesta 1997 kautta 2004 dokumentointia patologisen ja kliiniset tekijät ja kliinisten tulosten. Kaikki tapaukset Tässä tutkimuksessa saivat radikaalin yhteensä tai välisumman gastrektomia D2 tai D3 imusolmukedissektiossa. Täydellisyys kirurginen resektio saavutettiin kaikissa tapauksissa, ja patologiset tutkimukset eivät paljastaneet etäispesäkkeitä että resektio marginaalit kirurgisista näytteistä (luokitellaan R0: ei jäljellä kasvain perustuu R luokan AJCC luokitus). Kukaan Tutkimuksemme potilaat olivat saaneet leikkausta edeltävän kemoterapiaa ja /tai sädehoitoa. Ei-kasvain-osa saatiin selvästi normaalin mahan limakalvon, erillään kasvain, in resektoidun mahalaukun näytteestä. Ennusteeseen viittaavia parametreja GC määritettiin mukaisesti AJCC luokitusta. Seurannan kestoa tautivapaan elinajan määriteltiin välisenä operaation päivämäärän ja päivä uusiutumisen, mukaan potilaan kaavio. Kunkin potilaan analysoimme pari kasvain ja ei-kasvain mahalaukun kudosten määritellä ydinaseiden SOX4 ilmaisua.

immunohistokemiallinen analyysi

Nuclear SOX4 ilmentyminen analysoitiin immunohistokemiallisesti. Parafinoidut kudospaloista leikattiin 5 mm ja siirrettiin mikroskoopin (Muto Pure Chemicals Co. Ltd., Tokio, Japani). Rintarauhaskudokseen käytettiin positiivisena kontrollina SOX4. Negatiivinen kontrolli liittyi poisjättäminen primaarisen vasta-aineen ja inkubointia fosfaattipuskurisuolaliuoksella. Osiot poistettiin vaha ksyleenillä, jonka jälkeen nesteytys on porrastettu alkoholeja. Parafiini leikkeitä inkuboitiin pH 6,0 sitraattipuskurissa 40 minuutin ajan 95 ° C: ssa sähkölevyllä, hakea antigeenejä. Edelleen antigeeni esto suoritettiin käyttäen Dako REAL Peroxidase-Blocking Solution (Dako North America Inc., Carpinteria, CA) 5 minuutin ajan. Objektilasit jälkeen sitä inkuboitiin ensisijaisen vasta-aine: polyklonaalinen anti-SOX4 (Life-Span, Victoria, Kanada) 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, laimennoksella 1:400. Detection immunoreaktiivisen värjäys suoritettiin käyttämällä avidiini-biotiini-peroksidaasi-kompleksi mukainen menetelmä valmistajan ohjeiden mukaisesti. Herkkä Dako REAL EnVision Detection System (Dako North America Inc., Carpinteria, CA) käytettiin. Kun oli inkuboitu diaminobentsidiinillä 5 minuuttia, leikkeet vastavärjättiin hematoksyliinillä ja asentaa Dako Faramount vesiliuosta Mounting Medium (Dako North America Inc., Carpinteria, CA) mikroskooppista tulkintaa. Transkriptiotekijänä, vain ydin- SOX4 pisteytettiin. Semikvantitatiivinen pisteytys intensiteetti (0, mitään värjäytymistä, 1, heikkoa värjäytymistä, 2, voimakas värjäytyminen) ja osa positiivisen syöpäsolujen (0, mitään värjäytymistä, 1, alle puoli; 2, enemmän kuin puoli) on toteutettu [22]. Lopullinen pistemäärä laskettiin kunkin näytteen kertomalla intensiteetti ja prosenttiosuus Immunovärjäyksen: 0, ei värjäystä; 1, heikko värjäytyminen; 2, kohtalainen värjäytyminen; 4, vahva värjäytyminen. Osiot tuloksella 0 tai 1 näkyy alhainen ilmentyminen SOX4, kun taas ne, jotka sijoitettiin 2 tai 4 määriteltiin olevan korkea ilmentyminen tai yliekspressio SOX4. Kliiniset tiedonkeruun ja immunohistokemiallinen analyysi tehtiin toisistaan ​​riippumatta, on tutkijan sokkotutkimuksessa.

RNA Extraction ja cDNA Synthesis

mukaan valmistajan ohjeiden, kokonais-RNA: 10 kasvain ja non -tumor paria mahalaukun kudosten eristettiin käyttäen RNA kit (Sigma, St. Louis, MO). RNA laatu analysoitiin Agilant 2100 Bioanalyzer. RIN arvot kaikkien 20 näytettä olivat yli 7. cDNA-synteesi suoritettiin kuten kuvattu edellisessä tutkimuksessa [28]. Syntetisoitiin cDNA säilytettiin -20 ° C: ssa käyttöön asti.

alukkeita ja koettimia

Taqman Gene Expression Assays, kuten alukkeita ja koettimia SOX4 ja β-aktiini, sisäinen kontrolli, hankittiin Applied biosysteemien. Määritys määrä SOX4 ja β-aktiini oli Hs00268388_s1, ja Hs99999903_m1, vastaavasti.

Kvantitatiivinen reaaliaikainen PCR

ekspressiotasot kohdegeenien mitattiin käyttäen kvantitatiivisen tosiaikaisen PCR: ABI Prism 7300 Sequence Detection System (Applied Biosystems), kuten on kuvattu edellisessä tutkimuksessa [28]. Kynnyssyklistä ( C _{t
) on murto-syklin, jossa fluoresenssi syntyy koettimen katkaisua ylittää kiinteän tason yli lähtötason. Jotta valittu kynnys, pienempi kopioluvun johtaa korkeampaan C t
arvo. Määrä SOX4 mRNA kasvain tai ei-tuumorikudoksia, standardisoituja määrä β-aktiini-mRNA, ilmaistiin Δ C kasvain
tai Δ C ei-kasvain
= C t
(SOX4) - C t
(β-aktiini).}

Cell Culture

Ihmisen normaali (Hs738.St/Int) ja GC-solulinjoja (AGS ja NCI-N87) saatiin American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA). Solulinjat todistaa oikeaksi ATCC solubiologian ohjelman, ja siirrostettiin enintään 6 kuukautta ennen uusia soluja tuotiin ulos jäädytettynä tai uuden solun näyte hankittiin ATCC. Soluja viljeltiin DMEM: ssä (Hs738.St/Int), F-12K (AGS) tai RPMI-1640 (NCI-N87) johon oli lisätty 10% naudan sikiön seerumia, 100 yksikköä /ml penisilliini G, 100 ug /ml streptomysiiniä sulfaatti, ja 250 ng /ml amfoterisiini B.

Nuclear Protein valmistelu

Nuclear proteiinit uutettiin käyttäen NE-PER Nuclear Extraction Reagent (Pierce Biotechnology, Rockford, IL), mukaan valmistajan ohjeiden . Näytteitä säilytettiin -80 ° C: ssa, kunnes ne käytettiin. Proteiinikonsentraatio määritettiin käyttäen BCA Protein Assay Kit (Pierce Biotechnology) naudan seerumin albumiinia standardina.

immunoblottauksella

Denaturoitu proteiini näytteet altistettiin 12% SDS-PAGE. Proteiinit siirrettiin nitroselluloosakalvoille, ja estetty blotteja inkuboitiin 4 ° C: ssa yön yli anti-SOX4 polyklonaalista vasta-ainetta (1:1000 laimennus). TATA sitovaa proteiinia käytettiin sisäisenä kontrollina yhtäläisten proteiinia lastaus. Solu fraktiointi vahvistettiin β-aktiini sulkea pois mahdollisuutta saastuminen. Blotteja inkuboitiin edelleen sekundaarisia vasta-aineita konjugoituna peroksidaasiin (Sigma, St. Louis, MO) 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten ne inkuboitiin SuperSignal West Femto Maximun Herkkyys Substraatti (Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL), ja altistettiin Fuji lääketieteellisen röntgenfilmille (Fuji Photo Film Co., Tokio, Japani). Kuvankäsittely suoritettiin käyttäen Fuji Image mittari ohjelmisto.

Tilastollinen analyysi

Pariksi t
testejä käytettiin arvioimaan eron ydin- SOX4 ilmaisun välillä kasvain ja ei-tuumorikudoksia kullekin potilaalle. Tutkimme useita ennusteeseen viittaavia parametreja: ikä, sukupuoli, syvyys invaasio, imusolmukestatuksesta, kaukainen etäpesäke, vaihe, erottelua ja verisuonten läpäisevyyttä. Korrelaatio ydin- SOX4 ilme ja jokainen ennusteeseen viittaavia parametrin tutkittiin käyttäen χ ^{2 testiä. Aika-to-tapahtuman päätepisteisiin kaikille ennusteeseen viittaavia parametreja piirrettiin Kaplan-Meier menetelmällä, ja aste merkityksestä laskettiin yhden muuttujan log-rank-testi. Parametrit, jotka tullut merkittävä ( P
≤0.05) in yhden muuttujan analyysiin, kirjattiin muuttujina monimuuttuja Coxin regressiomallin, ja riskisuhde (HR) ja riippumattomuus prognoosi- vaikutus voitaisiin määrittää vaiheittain taaksepäin tavalla. Kaikki tiedot analysoitiin SPSS ohjelmistoversio 14 (SPSS, Chicago, IL). P
arvo < 0,05 pidettiin merkittävänä.}

Tulokset

perustietojen

Tässä tutkimuksessa otettiin 168 potilasta GC, 104 joista oli miehet ja 64 naisia ​​(taulukko 1). Potilaiden ikä vaihteli 34-88 vuotta ensin diagnoosi (keskiarvo 64,9 vuotta). Perustuu AJCC luokitusta, 45 potilasta olivat vaiheessa I, 45 oli vaiheessa II, 54 olivat vaiheessa III, ja 24 oli vaiheessa IV. Seuranta-ajan kaikilla potilailla vaihtelivat 0-+136,2kuukausi (keskiarvo 21,4 kuukautta). Seuranta-aikana, 86 potilasta kuoli GC.

Nuclear SOX4 ilmentyminen säädeltiin ja Associated kanssa ennusteeseen viittaavia parametrit GC

käyttää immunohistokemiallista analyysiä tutkia ilmaisua ydinvoiman SOX4 kudoksissa saatu Tutkimuksemme potilasta (kuviot 1A-C). Nuclear SOX4 ilmentyminen oli merkitsevästi korkeampi kasvaimen kudoksissa kuin ei-tuumorikudoksissa ( P
< 0,001). Yliekspressio ydinvoiman SOX4 (scores 2 tai 4) havaittiin 90 168 potilasta (53,5%). Western blot-analyysi osoitti myös, että ilmaus SOX4 kasvoi merkittävästi mahasyövän soluissa ja kudoksissa verrattuna normaaleihin soluihin ja kudoksiin (kuvio 1 D). Lisäksi, kvantitatiivinen reaaliaikainen PCR-analyysi osoitti, että ekspressio SOX4 mRNA kasvoi merkittävästi kasvainkudoksissa verrattuna ei-tuumorikudoksissa (taulukko 2). Kuten taulukosta 3, yli-ilmentyminen ydin- SOX4 korreloi merkitsevästi seuraavat parametrit: syvyys invaasio ( P
< 0,0001), imusolmukestatuksesta ( P
= 0,0055), kaukainen etäpesäke ( P
= 0,0195), vaihe ( P
= 0,0003), ja verisuonten invaasio ( P
= 0,0383). Ei merkittävää yhteyttä välille syntyi yli-ilmentyminen ydin- SOX4 ja ikää tai sukupuolta.

yli-ilmentyminen Nuclear SOX4 ennustetyövälineenä Marker GC

korrelaatiot kliinisten tulosten kanssa ydin- SOX4 ilme on esitetty kuvassa 2. yliekspressio ydinaseiden SOX4 oli merkitsevästi yhteydessä lyhyempi tautivapaan elinajan ( P
= 0,003). Potilaat, joilla on korkea ekspressiotasot ydin- SOX4 saavuttanut 5 vuoden taudista vapaan eloonjäämisaste 45,6% verrattuna 66,5%: potilailla, joilla on alhainen ekspressiotasoja. Lisäksi korkea-vaiheessa GC (vaihe III ja IV) käytettiin selvittää vaikutus ydinvoiman SOX4 ilmentymisen vaikutus ennusteeseen. Kuitenkin yhdistyksen välillä yli-ilmentyminen ydin- SOX4 ja taudista vapaan eloonjäämisen oli vain rajatapaus merkitsevä ( P
= 0,102, kuva 3).

tulokset yhden muuttujan analyysin ennustetekijöitä merkkiaineiden GC on esitetty taulukossa 4. Tautivapaa elinaika korreloi merkitsevästi kutakin seuraavista: imusolmukestatuksesta ( P
< 0,001), kaukainen etäpesäke ( P
< 0,001), vaihe ( P
< 0,001), verisuonten invaasio ( P
< 0,001), ja yliekspressio ydinvoiman SOX4 ( P
= 0,004). Kuitenkin yhdistyksen välillä yli-ilmentyminen ydin- SOX4 ja eloonjääminen ei ollut merkittävää jälkeen kontrolloi muita tunnettuja ennustetekijöiden merkkiaineiden monimuuttujamenetelmin ( P
= 0,186, taulukko 5). Vuonna Monimuuttuja-analyysissä syvyys invaasio (riskisuhde (HR) = 2.091, 95%: n luottamusväli (CI) = 1,073-4,077, P
= 0.030), imusolmukestatuksesta (HR = 3,901, 95% luottamusväli = 1,589-9,580, P
= 0,003), kaukainen etäpesäke (HR = 15,453, 95% CI = +6,419-+37,114, P
< 0,001) ja verisuonten invaasio (HR = 1,849, 95 % CI = 1,058-3,229, P
= 0,031) olivat ennusteen riippumattomia.

keskustelu

Mahalaukun syöpä on edelleen merkittävä kansanterveydellinen ongelma maailmanlaajuisesti [1]. Kirurginen resektio pidetään yleisesti paras hoito parantaa ennustetta kun varhainen diagnosointi GC on onnistunut [29]. Valitettavasti useimmissa tapauksissa GC diagnosoidaan myöhään, klo paikallisesti pitkälle. Potilailla, joilla on kehittynyt kasvaimia usein rajuihin gastrectomy, mikä johtaa korkeaan tasoon sairastavuus ja ei vähennä uusiutumisen riskiä [30]. Suurempi tuntemus molekyylitason mekanismit kehittämistä tämän tappavan kasvaimen tarvitaan uudenlaisia ​​keinoja estää ja hoitaa GC on kehitettävä. Erityisesti tunnistamista molekyylejä, joita muuteta syövän taudin alkamisen ja etenemisen voivat tarjota arvokkaita työkaluja ennustetekijöitä markkereita tai terapeuttisina kohteina.

ilmentyminen SOX4 ihmisen syövissä vaihtelee syöpätyypin. SOX4 taso on kohonnut lukuisissa ihmisen syövissä, mukaan lukien virtsarakon, eturauhasen, kohdun limakalvo ja maksa, kun se on vähentynyt melanooman ja sappirakon syöpä [20], [21], [31] - [34]. Meidän kirjallisuuskatsaus tunnistettu vain yksi tutkimus, joka oli tutkinut ilmaus SOX4 ihmisen GC. Tämän tutkimuksen, Shen et al., Osoittivat, että SOX4 yliekspressoitiin GC potilaille [35]. Esillä olevassa tutkimuksessa arvioimme ekspressiotasot ydin- SOX4 mahalaukun kudoksissa saadaan 168 potilailla, joilla on GC. Tuloksemme olivat samansuuntaisia ​​kuin Shen et al. ja osoittivat, että ydin- SOX4 ekspressio kohosi mahakasvaimen kudoksissa suhteessa ei-kasvain mahalaukun kudoksissa. Immunoblottaus Tulokset vahvistivat, että ydinaseiden SOX4 ilmaisu oli suurempi GC soluissa kuin normaaleissa mahan soluissa.

Tuloksista käy ilmi, että yliekspressio ydinvoiman SOX4 GC kudoksissa läheisesti korreloivat kasvaimen invaasio ja etäpesäkkeiden. Mekanismia, jolla SOX4 kykenee sen invasiivinen ja metastaattinen aktiivisuus on edelleen epäselvä. Ensimmäisellä rivillä todisteita, miRNA (pieni ei-koodaavaa RNA: iden kanssa sääntelytoiminnot) on osoitettu liittyvän kasvaimen invaasio ja etäpesäkkeiden [36] - [38]. Aiempi työ Tavazoie et al. osoittivat, että miR-335 estää etäpesäkkeiden kautta alas-säätely SOX4 [26]. Tämä tulos viittaa siihen, että SOX4 liittyy kasvaimen aggressiivisuus.

Toinen rivi todisteiden on antanut tutkimuksia epiteelin-mesenkymaalitransitioon (EMT), joka on tärkeä askel alkionkehityksen aikana [39]. Kertyvät todisteet osoittavat, että sopimaton hyödyntäminen EMT voisi olla osa hyökkäyksen monien kasvainten epiteelikudosten. Solujen ominaisuudet vaikuttavat voimakkaasti aikana EMT, jolloin muutokset solu- solu- ja solu-matriisi vuorovaikutus, solun liikkuvuus, ja invasiivisuus [40], [41]. Tuoreessa tutkimuksessa Zhang et al. osoittivat, että yli-ilmentyminen SOX4 ihmisen maitorauhasen epiteelisolujen johti hankintaan mesenkymaalisten piirteitä, ja parannettu solumigraatio ja invaasiota. Lisäksi SOX4 positiivisesti säädellä ilmentymistä tunnettujen EMT induktorien ja aktivoinut TGF-β-reitin edistää EMT. Ilmentyminen SOX4 indusoitiin TGF-β ja oli tarpeen, TGF-β-indusoidun EMT. Nämä havainnot osoittavat, että SOX4 tärkeä rooli etenemistä rintasyövän, jonka orchestrating EMT [42]. Nämä tutkimukset saattavat selittää osittain yhdistyksen yli-ilmentymisen ydinvoiman SOX4 kasvaimen invaasio ja etäpesäkkeiden.

tarkka ennustaminen uusiutumisen riskiä auttaisi minimoimaan haitallisia vaikutuksia GC ja maksimoida terapeuttista vaikutusta hoidon. Käytettävissä olevista ennustetekijöitä merkkiaineita GC The AJCC vaiheessa on tärkeintä. Kuitenkin ennuste vaihtelee myös potilailla, joilla oli sama sairaus vaiheessa; siten, vaihtoehtoiset ennustetekijöitä markkereita etsitään. Harvat tutkimukset ovat tutkineet ennustetekijöiden arvo SOX4 proteiineja. Jafarnejad et ai. osoittivat, että melanoomapotilailla, vahvan yhteyden välillä oli alentunut SOX4 ilmaisun ja huono potilaan eloonjääminen [33]. Vastaavasti, Kim et ai. osoittivat, että yli-ilmentyminen SOX4 proteiinia potilailla, joilla Maksasolukarsinoomaa paranemiseen liittyvistä hoitotuloksia [32]. Lisäksi, Aaboe et ai. osoittivat, että vahvan yhteyden välillä oli lisääntynyt SOX4 ilmaisun ja potilaan lisääntyneen selviytymistä tapauksissa virtsarakon syöpään [20]. Emme löytäneet julkaistut raportit keskustella ennustetekijöiden merkitystä SOX4 ihmisen GC. Tulosten perusteella tutkimus osoitti, että ydinvoiman SOX4 yliekspressio oli korreloi käänteisesti elossaololuku; Tämä havainto on ristiriidassa aiemmin raportoitu positiivisia korrelaatioita. Tutkimuksemme oli ensimmäinen osoittaa, että yliekspressio ydin- SOX4 voi ennustaa huonompi tuloksia potilaille GC. Yliekspressio ydinvoiman SOX4 näyttää olevan hyödyllinen markkeri ennustaa tuloksia potilailla, joilla on GC, jotka ovat saaneet kirurginen resektio kasvain. Siten potilaat GC joka näyttää yli-ilmentyminen ydin- SOX4 olisi seurattava tarkasti. Koska meidän potilasryhmä oli pieni, tulevissa tutkimuksissa tulisi osoittaa enemmän GC potilasryhmä valaista ennustetekijöiden merkitystä ydin- SOX4 tässä sairaudessa.

Yhteenvetona, tässä tutkimuksessa edellyttäen näyttöä kliinistä merkitystä yli-ilmentynyt SOX4 potilailla GC. Tuloksemme osoittavat, että kohdistaminen SOX4 voisi tarjota uusi hoitomuoto hoitoon GC.

Kiitokset

Kirjoittajat kiittää Jung-Chin Hsu hänen erinomaisesta teknisestä avusta.

• PLoS ONE: n synergistinen rooli välillä p53 ja JWA: Prognostiset ja Ennakoiva biomarkkerit mahalaukun Cancer
• PLoS ONE: Performance of Different Mahalaukun syövän seulontaa Methods in Korea: väestöpohjaisen Study