Tutkimus avaa tietä uusien lääkkeiden kehittämiselle C. difficile -infektiolle

TcdB on yksi kahdesta homologisesta C. difficile eksotoksiinit, jotka ovat tärkeitä virulenssitekijöitä, jotka ovat vastuussa leviämisestä C. difficile infektioita. Pelkkä TcdB kykenee aiheuttamaan koko CDI:hen liittyvien sairauksien kirjon ihmisillä. "

Rongsheng Jin, Tohtori, Professori, Fysiologian ja biofysiikan laitos, Kalifornian yliopisto, Irvine, Lääketieteen korkeakoulu

Aiemmissa tutkimuksissa oli tunnistettu CSPG4 potentiaaliseksi TcdB -reseptoriksi, patofysiologinen merkitys ja molekyylitiedot eivät kuitenkaan olleet tiedossa. Tämän uuden tutkimuksen tulokset paljastavat ainutlaatuisen sitoutumiskohdan, johon liittyy TcdB ja CSPG4, ja osoittavat myös, että CSPG4:ää sitovat tähteet ovat erittäin konservoituneita useimmissa tähän mennessä tunnetuissa TcdB-muunnelmissa.

CDI:stä on tullut yleisin syy antibiooteihin liittyvään ripuliin ja gastroenteriittiin liittyvään kuolemaan kehittyneissä maissa, noin 223, 900 infektiota, 12, 800 kuolemaa, ja miljardi dollaria terveydenhuollon kustannuksia Yhdysvalloissa vuonna 2017. CDC on luokitellut sen viiden suurimman "kiireellisen uhan" joukkoon. Nopeasti leviävän hypervirulentin syntyminen on myös kasvava maailmanlaajuinen huoli C. difficile kantoja, muistuttaa nykyisestä COVID -pandemiasta.

"Nämä uudet havainnot kertovat meille, että järkevästi suunniteltu CSPG4-matkiva houkutus voisi neutraloida suuret TcdB-variantit, tarjoaa ainutlaatuisen terapeuttisen keinon torjua joitakin hypervirulentteja C. difficile kantoja, "sanoi Jin. Sitä vastoin tutkijat paljastivat myös, että bezlotoksumabin terapeuttinen mekanismi, ainoa FDA:n hyväksymä anti-TcdB-vasta-aine, on herkkä joillekin bakteerikannoille pakeneville mutaatioille.

Nykyinen CDI -hoidon taso sisältää hoitoja, joissa käytetään laajakirjoisia antibiootteja, jotka usein johtavat taudin toistuvaan toistumiseen. Vaikka bezlotoksumabi saattaa vähentää joidenkin potilaiden CDI:n uusiutumista, Tämän ja eräiden aiempien tutkimusten tulokset osoittavat, että sillä on heikompi teho joitakin TcdB -variantteja vastaan.

"Olemme suunnitelleet CSPG4-matkivan huijauksen havaitsemamme 3D-rakenteen perusteella, joka voisi neutraloida tärkeimmät TcdB -muunnelmat ja on parempi kuin bezlotoksumabi hypervirulentin kannan (TcdB2) suuressa TcdB -variantissa. Hyvin konservoituneena TcdB:n solureseptorina, CSPG4 -houkutusmolekyyli olisi TcdB:n vaikea paeta, koska kaikki mutaatiot, jotka häiritsevät toksiinin sitoutumista houkuttimeen, häiritsisivät myös sitoutumista sen luonnollisiin reseptoreihin, "sanoi Jin.

Tutkijaryhmä on myös kehittänyt yhdistelmäproteiiniterapiaperheen näiden uusien löydösten perusteella, sekä aikaisemmasta löydöstä siitä, miten TcdB tunnistaa toisen ihmisen reseptorin Frizzled (FZD).

"Tutkimme nyt näiden uusien antitoksiinimolekyylien terapeuttisia ominaisuuksia, ja uskomme, että ne voisivat tarjota laaja-alaisen suojan ja neutraloinnin tunnetuimpia TcdB-variantteja vastaan, parantaen siten olemassa olevia CDI -vasta -ainehoitoja, "sanoi Jin, jonka tiimi on jättänyt patentin näille neutraloiville molekyyleille.

• Ihmisen suolistossa olevat bakteerit tuottavat yhdisteitä, jotka estävät SARS-CoV-2:ta
• Hiirien immuunijärjestelmässä oleva proteiini voi suojata vauvoja nekroottiselta enterokoliitilta