Polygeeninen riskipiste voi ennustaa lääkkeen aiheuttaman maksavaurion riskin

Toistaiseksi meillä ei ole ollut luotettavaa tapaa määrittää etukäteen, voisiko useimmilla ihmisillä yleensä hyvin toimiva lääke aiheuttaa maksavaurioita muutamien keskuudessa. "

Jorge Bezerra, MD, Johtaja, Gastroenterologian osasto, Hepatologia ja ravitsemus Cincinnati Children'sissa

"Tämä on aiheuttanut useiden lupaavien lääkkeiden epäonnistumisen kliinisissä tutkimuksissa, ja harvinaisissa tapauksissa, voi myös aiheuttaa vakavia vammoja hyväksytyistä lääkkeistä. Jos voisimme ennustaa, mitkä henkilöt olisivat eniten vaarassa, voisimme määrätä lisää lääkkeitä luottavaisemmin, "Bezerra sanoo, joka ei ollut mukana tutkimuksessa.

Nyt tämä luotettava testi saattaa olla aivan nurkan takana.

"Geneettinen pisteet voivat hyödyttää ihmisiä suoraan kuluttajien diagnostiikkamaisena sovelluksena, kuten 23andMe ja muut. Ihmiset voisivat tehdä geneettisen testin ja tietää riskinsä kehittää DILI, "sanoo vastaava kirjoittaja Takanori Takebe, MD, organoidiasiantuntija Cincinnati Children'sissa, joka on tutkinut tapoja kasvattaa maksan "silmut" laajamittaiseen käyttöön tutkimuksessa.

Ryhmä kehitti riskipisteet analysoimalla uudelleen satoja genomin laajuisia assosiaatiotutkimuksia (GWAS), joissa oli tunnistettu pitkä luettelo geenimuunnelmista, jotka saattavat osoittaa maksan heikon reaktion todennäköisyydelle eri yhdisteille. Yhdistämällä tiedot ja soveltamalla useita matemaattisia painotusmenetelmiä, tiimi löysi kaavan, joka näyttää toimivan.

• Riskipistemäärä kestää yli 20, 000 geenivarianttia huomioon.
• Tiimi vahvisti pisteet ennustavan voiman soluviljelmässä, organoidikudoksessa ja käyttämällä jo olemassa olevia potilaan genomitietoja.
• Pisteet olivat päteviä testeissä, joihin osallistui yli tusinaa lääkettä:syklosporiini, bosentaania, troglitatsoni, diklofenaakki, flutamidi, ketokonatsoli, karbamatsepiini, amoksisilliini-klavulanaatti, metapyrileeni. takriini, asetaminofeeni ja tolkaponi.
• Testi toimii erityyppisille lääkkeille, koska pisteet keskittyvät joukkoon yhteisiä mekanismeja, jotka liittyvät siihen, miten maksa metaboloi lääkkeen, mukaan lukien hapettavat stressireitit maksasoluissa ja endoplasminen verkkokalvon (ER) stressi-solutoiminnan häiriö, joka tapahtuu, kun proteiinit eivät pysty taittumaan kunnolla.

Miten riskipisteet voivat auttaa?

Kliinikoille, Näin he voisivat suorittaa nopean geneettisen testin potilaiden tunnistamiseksi, joilla on suurempi maksavaurion riski ennen lääkkeiden määräämistä. Tulokset saattavat saada lääkärin muuttamaan annostusta, tilata useammin seurantatestejä maksavaurion varhaisten merkkien havaitsemiseksi, tai vaihtaa lääkkeitä kokonaan.

Huumeiden tutkimusta varten testi voisi auttaa sulkemaan pois ihmiset, joilla on suuri maksavaurion riski, kliinisestä tutkimuksesta, jotta lääkityksen hyödyt voidaan arvioida tarkemmin.

Maksatoksisuus on aiheuttanut vuosien aikana useita lääkevaurioita. Takebe sanoo, että sekä potilaat että lääkkeiden valmistaja olivat pettyneitä, kun mahdollinen fasigliam -niminen diabeteshoito lopetettiin vuonna 2014 vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa. Jotkut osallistujista (noin 1/10, 000) kohonnut entsyymipitoisuus, joka viittasi mahdolliseen maksavaurioon.

Vaikka tällaiset riskit voivat vaikuttaa pieniltä, tuolloin ei ollut mitään keinoa ennustaa, ketkä kehittävät DILI:tä, tekee lääkkeestä vaarallisen vaarallisen. Mutta uusi polygeeninen riskipisteet mahdollistavat maksan organoidien tuottamisen, joilla on keskeisiä riskimuunnelmia sen määrittämiseksi, onko lääke haitallista ennen kuin ihmiset koskaan ottavat sen.

Mitä seuraavaksi?

Takebe ja hänen kollegansa esittivät vuonna 2017 julkaistussa tutkimuksessa, miten maksanuppia valmistetaan massamittakaavassa Soluraportit . Tiimi on parantanut prosessia sen jälkeen, kun raportoi menestyksestä vuonna 2019 Solujen aineenvaihdunta tekniikalla maksan organoideja, jotka mallintavat sairautta.

Kuitenkin, lisätutkimuksia, joissa on mukana monipuolisempaa väestöä, tarvitaan alkuperäisten havaintojen vahvistamiseksi ja DILI-seulontatestin laajentamiseksi mahdollisesti laajalle levinneelle käytölle, Takebe sanoo.

• Rajoitettu suolen tulehdus COVID-19:ssä
• Probiootit voivat auttaa hallitsemaan lihavuutta nuoremmissa väestöissä