PLOS ONE: Facteurs socio-économiques et nutritionnels compte pour l'Association du cancer gastrique avec Amérindien Ancestry dans une Amérique latine Population

Résumé

Le cancer gastrique est l'un des types les plus mortelles de cancer et son incidence varie dans le monde entier, avec la région andine de l'Amérique du Sud montrant les taux d'incidence élevés. Nous avons évalué la structure génétique de la population de Lima (Pérou) et réalisé une étude cas-témoin association génétique pour tester la contribution de l'Afrique, d'Europe, ou l'ascendance amérindienne au risque de cancer de l'estomac, en contrôlant l'effet des facteurs non génétiques . Un large ensemble d'informations socio-économique, alimentaire, et de la clinique ont été recueillis pour chaque participant à l'étude et l'ascendance a été estimé sur la base de 103 ascendance marqueurs informatifs. Bien que la population urbaine de Lima est généralement considérée comme mestizo (ie, en mélange des Africains, des Européens et Amérindiens), nous avons observé une fraction élevée d'ascendance amérindienne (78,4% pour les cas et 74,6% pour les témoins) et une très faible ascendance africaine (< 5%). Nous avons déterminé que l'ascendance amérindienne individuelle plus élevée est associée à un cancer gastrique, mais les facteurs socio-économiques associés à la fois avec le cancer gastrique et natif compte l'origine ethnique américaine pour cette association. Par conséquent, l'incidence élevée du cancer gastrique au Pérou ne semble pas être liée à des allèles de susceptibilité communs dans cette population. Au lieu de cela, notre résultat suggère un rôle prépondérant pour les facteurs socio-économiques et les disparités ethniques associées à l'accès aux services de santé. Depuis les Amérindiens sont un groupe négligé dans les études génomiques, nous suggérons que la population de Lima et d'autres grandes villes de l'Ouest Amérique du Sud avec une grande ascendance autochtone fond américain peut être des cibles faciles pour les études épidémiologiques ont porté sur ce groupe ethnique.

Citation: Pereira L, Zamudio R, Soares-Souza G, Herrera P, Cabrera L, Hooper CC, et al. (2012) Les facteurs socio-économiques et nutritionnels de compte pour l'Association du cancer gastrique avec Amérindien ascendance dans une population mélangée de l'Amérique latine. PLoS ONE 7 (8): e41200. doi: 10.1371 /journal.pone.0041200

Editeur: Zongli Xu, l'Institut national des sciences de la santé environnementale, États-Unis d'Amérique

Reçu: 1 Mars 2012; Accepté le 18 Juin 2012; Publié 3 Août, 2012 |

Ceci est un article en accès libre, libre de tout droit d'auteur, et peut être librement reproduit, distribué, transmis, modifié, construit sur, ou autrement utilisé par quiconque à des fins licites. Le travail est mis à disposition dans le domaine public Creative Commons CC0 dévouement

Financement:. Fogarty International Center et l'Institut national du cancer (5R01TW007894) a financé cette étude. L'étude et ses participants ont également reçu des fonds et des bourses des organismes brésiliens suivants: Conseil national de recherches du Brésil, Ministère de l'Education, Ministère de la Santé (PNPD-Saúde Programme), et l'Agence Reaearch État Minas Gerais. Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

le cancer gastrique est l'un des types les plus mortelles de cancer, ce qui représente environ 800 000 décès par an, mais son incidence varie considérablement à travers le monde [1]. La plus forte incidence du cancer gastrique est observé en Asie de l'Est, Europe de l'Est, et dans la région andine de l'Amérique du Sud. En effet, dans la population péruvienne, le cancer gastrique occupe le deuxième rang de l'incidence chez les hommes et la troisième chez les femmes (22,6 et 20 cas pour 100.000 hommes et les femmes respectivement), étant le type de cancer le plus élevé de mortalité. En comparaison, l'incidence du cancer gastrique au Pérou est environ cinq fois plus élevé que dans les États-Unis et deux fois celui observé au Brésil [1].

Recavarren-Arce et al. et Correa a proposé un modèle de progression pour le développement de type intestinal adénocarcinome gastrique, qui se composent d'une transition d'une gastrite superficielle métaplasie dysplasie et enfin adénocarcinome gastrique [2], [3]. Une pléthore de facteurs socio-économiques, environnementaux et alimentaires moduler cette progression et le risque individuel de développer finalement un cancer gastrique. L'infection chronique de l'estomac par la bactérie Helicobacter pylori
conduisant à une inflammation chronique est un important facteur de risque attribuable [4], bien que moins de 2% de H. Les transporteurs pylori de développer un cancer gastrique [5]. La diversité de Helicobacter pylori affecte également le risque de cancer de l'estomac de l'hôte, et la présence du facteur de virulence bactérienne cag + est l'un des facteurs de risque les plus pertinents. Bien que ce facteur de virulence a une fréquence de ~ 60% dans les populations européennes et américaines, elle atteint plus de 90% dans la population du Pérou [6]. En outre, alors que les individus autochtones américains de populations isolées sont infectées par des souches principalement indigènes qui ressemblent à des souches asiatiques, en raison de l'origine asiatique Pléistocène des Indiens d'Amérique, les personnes vivant dans les moyennes et les grands centres urbains, même si elles peuvent avoir une ascendance prédominante amérindienne, sont infectés par des souches largement européennes ou hybrides apportées aux Amériques après le 15e siècle. souches natives Ces souches ont largement remplacé les moins virulentes ou vigoureuses [7], [8].

La pauvreté est également corrélé avec adénocarcinome gastrique [9] et alors que la consommation élevée d'aliments et de sel traité ou fumés sont des facteurs de risque, fréquent consommation de fruits et légumes frais est protecteur [10], [11], [12], [13]. la diversité génétique humaine est également pertinente [14]. Les différences observées dans l'incidence du cancer gastrique dans le monde entier peuvent être dues à des facteurs environnementaux ou à la présence de variants de susceptibilité génétique qui sont plus fréquentes dans les populations à forte incidence de la maladie, mais l'identification et la discrimination de ces facteurs est difficile. Bien que les variants génétiques de susceptibilité commune ont été identifiés dans les populations européennes et chinoises par des études pangénomiques et d'association candidate-génique dans des gènes tels que PLCE
[15], IL1B
[14], IL8
[16], [17], [18], IL1RN
[19], et PTGS2
[20], ces variantes représentent une petite partie de la variance génétique associée au cancer gastrique sporadique.

Pérou, avec sa forte incidence du cancer gastrique, a la plus grande population amérindienne en Amérique du Sud [21] et les grandes villes comme Lima sont peuplées par des personnes classées comme mestizo ( à savoir, les individus avec un mélange des Africains, les Européens et les Amérindiens). S'il y a une base génétique humaine de la forte incidence du cancer gastrique dans la région andine, nous nous attendons à la population mélangée de Lima à abriter des variants génétiques qui représentent cette incidence élevée, et si ces variantes ont été plus fréquents dans le fond génétique amérindienne de cette population, il serait possible d'utiliser la stratégie du génome de la cartographie mélange pour découvrir ces variantes. Des études de cartographie de Adjuvant ont récemment aidé à identifier des variants associés au cancer de la prostate [22] dans les populations afro-américaines, mais cette approche est encore pleinement appliqué aux populations d'Amérique latine ou Latino /Hispanique américains. Dans ce contexte, les objectifs de cette étude cas-témoin d'association génétique sont: (i) d'évaluer la composition ethnique et sa structure génétique connexe des patients fréquentant les grands hôpitaux de Lima; (Ii) pour tester si la personne Native American, ascendances européennes et africaines sont des facteurs de risque de cancer de l'estomac, en contrôlant l'effet des facteurs non génétiques (à savoir, socio-économique, nutritionnel et clinique). Les informations socioéconomiques, alimentaires et cliniques ont été recueillis pour chaque participant à l'étude et l'ascendance a été estimé sur la base de 103 ascendance informative marqueurs (AIMS). Nous avons déterminé que l'ascendance amérindienne individuelle plus élevée est associée au cancer gastrique, mais que les facteurs socio-économiques associés à la fois avec le cancer gastrique et compte ethnicité pour cette association. Malgré la forte incidence du cancer gastrique chez les Péruviens d'ascendance essentiellement amérindienne, nos résultats ne pointent pas vers une base génétique claire pour cette différence dans l'incidence. Au contraire, ils suggèrent un rôle prépondérant pour les facteurs et les disparités écologiques ethniques associées socio-économique et des droits d'accès aux services de santé.

Résultats

Nous avons recruté des personnes qui fréquentent les divisions Gastroentérologie et prescrit pour une endoscopie dans trois grands hôpitaux de Lima (tableau S1). Les cas étaient des adultes visés pour l'endoscopie et dont les biopsies ont été confirmés positifs pour le cancer gastrique par des analyses histopathologiques. Le groupe témoin était composé de personnes dont les biopsies étaient négatifs pour le cancer gastrique. Les personnes atteintes de la métaplasie intestinale (n = 46) ont été inclus en tant que contrôles sur l'hypothèse que ce type de métaplasie ne pas augmenter le risque de développer un cancer gastrique [23], [24], [25].

Nous avons utilisé un ensemble validé de 103 AIMs [26] pour estimer native American, l'ascendance individuelle américaine européenne et autochtone pour chacun des 241 cas de cancer gastrique et 300 contrôles recrutés pour cette étude. Le analyse en composantes principales (PCA, Figure 1) des génotypes individuels pour nos échantillons péruviens (y compris 296 Amérindiens) et pour Europe, d'Afrique, et les individus mexicains de HapMap-III montre que les AIMs utilisés une discrimination entre les pays africains, européens et du Pérou populations parentales amérindiennes, et que les Mexicains mélangés (liste résidant à Los Angeles) et les cas et les témoins présents hôpitaux Lima gastriques péruviens sont placés entre les Européens et les Amérindiens. En outre, les cas et les contrôles gastriques péruviens sont relativement plus proches des populations parentales américaines autochtones péruviens. Bien que la population urbaine de Lima est considérée comme mestizo (ie, généralement mélangés), les groupes étudiés ici ont montré une ascendance très élevée Native American (78,4% pour les cas et 74,6% pour les contrôles, encadré dans la figure 1), avec une faible ascendance africaine (< 5%, Figure S1). Fait intéressant, il existe une association positive entre l'ascendance amérindienne et le cancer gastrique (régression logistique, OR = 3,69, IC à 95% de l'OR: 1,34 à 10,09, p = 0,011, R2 = 0,016), et par conséquent une association négative avec l'ascendance européenne .

comme prévu, les variables qui sont proxies pour la pauvreté (faible niveau d'éducation, les caractéristiques de qualité de la maison, tels que l'utilisation de matériaux de faible qualité, le manque de bons appareils, et les mauvaises conditions sanitaires) ont été associés à un cancer gastrique (tableau 1). En outre, certains symptômes liés digestifs tels que la combustion (p < 0,0001), des nausées (p < 0,0001), des vomissements (p < 0,0001), et la lourdeur (p < 0,0001) étaient plus fréquents dans les cas que chez les témoins, mais ces symptômes sont probablement une conséquence de la maladie (tableau 1). L'âge variable n'a pas été normalement distribué (p < 0,01, test de Kolmogorov-Smirnov), les médianes (et écart interquartile) pour les contrôles et les cas étaient 61 (déviation standard (SD): 21) et 65 (SD: 25) ans respectivement ( p = 0,042, test de Mann-Whitney); par conséquent, cette variable a été considérée comme covariable plus en analyses de régression logistique.

Nous avons synthétisé le large ensemble de variables non-génétiques collectées dans les cas et les contrôles à l'aide d'une analyse factorielle multivariée, pour réduire la dimensionnalité de ces 43 non variables génétiques en capturant la corrélation entre eux (tableau 1 et le tableau S2). Fait intéressant, le premier facteur (16,38% de la variance totale) est dominée par des variables socio-économiques, mais comprend un sous-ensemble de variables nutritionnelles corrélées, des valeurs plus élevées du facteur correspondant à des conditions plus riches. Le deuxième facteur (5,95% de la variance totale) comprend des sous-ensembles de variables socio-économiques et nutritionnels, ainsi que les plaintes, comme la douleur. Le troisième facteur (5,26% de la variance totale) est dominée par des symptômes liés à la digestion. Nous avons utilisé les coordonnées individuelles pour chacun de ces trois facteurs pour représenter synthétiquement l'ensemble initial de 43 variables. À la fois le premier facteur «socio-économique» et le deuxième élément sont associés à un cancer gastrique (OR = 0,68, p = 0,0002 et OR = 0,7, p = 0,0008, respectivement) et aussi avec l'origine ethnique (p = 0,02 et p = 0,00003 respectivement, où des valeurs plus élevées du facteur correspondent à de meilleures conditions socio-économiques). Le troisième facteur "des symptômes digestifs" est associée au cancer gastrique (OR = 2,16, p < 0,0001).

L'association observée entre l'ascendance amérindienne et le cancer gastrique peut être due à l'effet des variables socio-économiques ou nutritionnelles confondants associée à la fois le cancer gastrique et l'ascendance. Il est bien connu que l'ascendance élevée amérindienne ou africaine est associée à la pauvreté dans de nombreuses populations dans les Amériques (voir aussi [27]). Constamment, nous avons observé que l'ascendance amérindienne est associée à des variables qui sont des indicateurs de la pauvreté (dont beaucoup ont également été associés au cancer gastrique), ainsi que leur synthèse premier facteur "socio-économique" de l'analyse multivariée (tableau 1). Lorsque nous avons contrôlé pour tous les covariables (ie, les trois facteurs de l'analyse multivariée et âge), l'association entre le cancer de l'estomac et l'ascendance amérindienne ne persistent pas (OR = 1,28, IC à 95% de l'OR: 0,37 à 4,47, p = 0,69). De même, lorsque nous avons contrôlé séparément pour l'effet des conditions socio-économiques (le premier facteur de l'analyse multivariée) ou de l'âge, l'association entre le cancer de l'estomac et l'ascendance amérindienne aussi ne persiste pas (OR = 2,58, IC à 95% de l'OR: 0,83 -8,07 pour le facteur 1 et OR = 1,01, IC à 95% de l'OR:. 0,99 à 1,02 pour l'âge)

Discussion

Nous avons effectué une étude cas-témoins dans la population mélangée urbaine de Lima (Pérou) et a déterminé que l'ascendance amérindienne individuelle est associée au cancer gastrique. Cependant, cette association semble principalement due à l'association des variables socio-économiques à la fois avec le cancer gastrique et d'ascendance amérindienne. Toujours, bien que l'association d'ascendance avec le cancer gastrique est significative (p = 0,011), l'ascendance explique seulement 1,6% de la variance dans le statut de la maladie. Lorsque covariables non-génétiques sont inclus, leur effet conjoint avec l'ascendance explique 22,3% de la variance dans le statut de la maladie. Par conséquent, l'incidence élevée du cancer gastrique au Pérou [1], [28] ne semble pas être due à la présence de variants génétiques de susceptibilité commune plus fréquente chez les populations amérindiennes, mais plutôt à une combinaison de facteurs socio-économiques présents dans cette population . Cependant, d'autres études avec des échantillons plus importants sont nécessaires pour explorer cette observation, car le pouvoir de détecter les effets génétiques ascendance a été limitée dans l'étude actuelle. Ce résultat est cohérent avec la diminution relative de l'incidence du cancer de l'estomac aux États-Unis au cours des dernières décennies, en raison de l'amélioration des conditions socio-économiques [29].

Précision des estimations d'ascendance dépend de plusieurs questions. Le premier est le nombre et la nature des marqueurs utilisés pour estimer mélange. Les 103 AIMs utilisées dans cette étude contiennent suffisamment d'informations pour produire des estimations d'adjuvants acceptables [26], [30]. Galanter et al. ont également montré qu'un groupe de plus de 88 AIMs contient suffisamment d'informations pour estimer mélange individuel avec une précision [31]. Une deuxième question méthodologique omniprésente dans l'estimation de mélange est la difficulté à utiliser les données des populations américaines parentales d'Afrique, d'Europe, et autochtones les plus représentatifs du groupe mélangé. Dans ce cas, nous avons inclus comme proxy pour les populations parentales européennes et les individus africains du projet HapMap, et un ensemble de péruviens Amérindiens des Andes péruviennes et les zones de l'Est voisins. Bien que ce choix peut ne pas être optimale, les 103 SNPs utilisés, étant AIMs, atténué cette question parce que leurs fréquences sont très différentes parmi les groupes ethniques des parents et très homogène en leur sein [26]. Ainsi, l'utilisation de marqueurs avec ces caractéristiques rend nos résultats robustes au choix des populations parentales suboptimales. Troisièmement, les différentes méthodes pour estimer mélange individuel peut produire des résultats légèrement différents, même en partant de la même ensemble de données. Pour tester la robustesse de nos résultats d'adjuvants en ce qui concerne les méthodes mélange d'estimation, nous les données en utilisant analysé à nouveau le maximum de vraisemblance des approches alternatives proposées par Tang et al. [32] et mis en œuvre dans le logiciel Frappe, et la méthode par Alexander et al. mis en œuvre dans le logiciel Adjuvant v. 1.2 [33]. Les trois méthodes les résultats fortement corrélés produits (figure S2) et le même schéma d'association avec le cancer gastrique (données non présentées).

individus péruviens nés dans la campagne ont une ascendance amérindienne plus, en moyenne, que les résidents de grande les centres urbains (tableau 1). Dans une étude cas-témoins, les cas peuvent souvent inclure des personnes ayant une ascendance amérindienne plus parce qu'ils sont appelés des centres de santé de petite campagne aux grands hôpitaux urbains pour recevoir de meilleurs soins de santé. Ce modèle de référence a moins d'effet sur les contrôles, et peut donc créer une fausse association d'ascendance amérindienne avec la maladie. Cependant, nous avons enregistré les lieux de naissance pour tous les participants à l'étude, et ainsi contrôlé ce facteur de confusion potentiel: lorsque nous avons inclus le lieu de naissance (Lima vs. campagne) comme covariable dans la régression logistique, l'association d'ascendance amérindienne avec le cancer gastrique persisté, mais à un poids plus faible (p = 0,05 par rapport à p = 0,011). Nous concluons que l'association entre le cancer de l'estomac et l'ascendance est pas un artefact de renvois de personnes à la campagne avec une grande ascendance amérindienne à nos hôpitaux d'étude. Ce résultat souligne l'importance de la collecte de données de lieux de naissance et de résidence pour les études d'association génétique avec des maladies en Amérique latine et d'autres régions où la plupart colonisation et mélange européen ont eu lieu dans les villes et les individus plus autochtones prédominent dans les zones rurales, comme en Mélanésie et en Afrique du Sud .

Dans cette étude, nous avons inclus comme contrôles individus avec métaplasie intestinale (n = 46), en supposant que cela n'augmente pas le risque de développer un cancer gastrique [23], [24], [25]. Toutefois, cette hypothèse ne soit pas universellement acceptée [34]. Lorsque nous supposons encore trois catégories ordinales de risque de maladie (c.-à-personnes sans métaplasie intestinale, avec métaplasie intestinale, et le cancer gastrique), cette progression, évaluée par une régression logistique ordinale est également associée à l'ascendance amérindienne (OR = 2,83, 95 % CI de l'OR: 1,10 à 7,29, p = 0,031), mais encore une fois, cette association ne persiste pas quand contrôlé pour tous les covariables (facteur 1, 2 et 3 et âge) (OR = 1,08, IC à 95% de l'OR : 0,35 à 3,34, p = 0,897). Ainsi, nos résultats ne dépendent pas de l'inclusion des individus de métaplasie intestinale en tant que témoins.

Un problème dans notre conception expérimentale est que les contrôles ont été choisis comme sujets symptomatiques fréquentant un service de gastro-entérologie, subissant une endoscopie et la plupart d'entre eux avec une lésion gastrique: 6 avec la muqueuse gastrique normale histologiquement, 248 avec gastrite, et 46 avec métaplasie. On pourrait faire valoir que le contrôle optimal serait composé seulement par des personnes avec la muqueuse gastrique normale. Cependant, seulement par une endoscopie est-il possible de déterminer avec précision l'absence de lésions gastriques, et en effectuant une endoscopie à des fins de recherche, et non motivés par des symptômes gastriques liés est plus éthiquement acceptable. D'autre part, en utilisant comme contrôle des individus de la population générale qui n'a pas subi une endoscopie est pas nécessairement un meilleur choix puisque cette stratégie aurait inclus dans les contrôles des personnes souffrant de gastrite détectés [35] et d'autres lésions semblables. Par conséquent, nous croyons que nos contrôles sont le meilleur choix opérationnel pour cette étude, car ils sont des individus qui fréquentent les mêmes services de gastro-entérologie comme les cas, et comme ils ont subi une endoscopie, nous savons avec précision l'état de leur muqueuse gastrique. En outre, en Amérique latine il y a un niveau considérable de stratification de la population en raison de niveau socio-économique et l'ascendance, qui sont corrélées dans les grands centres urbains en Amérique latine (en plus de cette étude, voir Avena et al. 2012 [30] pour un exemple dans Buenos Aires et Campbell et al. 2012 [27]). En sélectionnant des contrôles chez les préposés du même hôpital que les cas, nous atténuons cette autre source potentielle de stratification de la population entre les cas et les témoins

Dans cette étude, nous rapportons une ascendance étonnamment élevée Native American (> 74%). Fois dans les contrôles et les cas qui fréquentent les hôpitaux publics de la ville désormais cosmopolite de Lima, la capitale nationale qui était aussi la capitale de l'Espagnol Viceroyalty du Pérou pendant cinq siècles et, par conséquent, le centre du pouvoir colonial espagnol. Les grandes villes dans les populations d'accueil Equateur, Pérou, Bolivie et Argentine du nord dont l'identification culturelle habituelle comme mestizo
ignore probablement leur grand fond génétique Amérindien. Ces populations urbaines sont souvent peuplés par des immigrants des zones rurales. Nos résultats suggèrent que les grandes villes de l'Ouest Amérique du Sud accueillent des millions d'individus de fond génétique principalement Amérindien. Contemporaines migrations Sud-North internationales des villes sud-américaines de la région andine sont également répandent le fond génétique des Amérindiens dans le monde entier, et il est prévu que les près d'un million d'immigrants des États-Unis en provenance des pays andins [36] ont des niveaux élevés de background native American. Il ne serait pas surprenant que ces populations, classées comme "Hispano /Latino" aux Etats-Unis, avaient une ascendance plus que Amérindien américains individus classés comme Indiens d'Amérique.

En conclusion, nous avons montré que, dans la population mélangée urbaine de Lima, l'ascendance amérindienne individuelle est associée au cancer gastrique, mais ceci est expliqué par l'association des variables socio-économiques à la fois avec le cancer gastrique et l'ascendance amérindienne. Malgré la forte incidence du cancer gastrique dans la population péruvienne avec une ascendance très élevé amérindienne, notre résultat montre que cette observation épidémiologique ne repose pas sur une base génétique, ce qui suggère un rôle prépondérant pour les facteurs socio-économiques et les disparités dans l'accès aux services de santé. Nous rapportons une ascendance étonnamment élevée Native American (> 74%) chez les personnes qui fréquentent les hôpitaux de la ville désormais cosmopolite de Lima. Depuis les Amérindiens sont un groupe négligé dans les études génomiques, nous suggérons que la population de Lima et d'autres grandes villes de l'Ouest Amérique du Sud peut être des cibles faciles des études épidémiologiques ont porté sur les populations amérindiennes. La poursuite de cette voie de recherche dans les études par la suite de plus grandes va commencer à combler l'écart [37] dans les études génétiques et de leurs avantages potentiels entre les individus européens et ceux d'autres populations généralement moins bien desservies.

Matériel et méthodes

Sujets

Pour cette étude, nous avons d'abord recruté 576 personnes qui assistent divisions Gastroentérologie des trois hôpitaux suivants à Lima, entre 2006 et 2009: Arzobispo Loayza, Dos de Mayo (à la fois le gouvernement dirigé), et le cancer spécialisé Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Chaque participant a répondu à un questionnaire à l'âge record, le sexe, le lieu de naissance et de résidence, ainsi que d'autres informations socio-économiques, nutritionnels et clinique (tableau 1). Les cas étaient des adultes visés pour l'endoscopie et dont les biopsies ont été confirmés positifs pour le cancer gastrique par analyse histopathologique. Le groupe de contrôle était également composée d'individus adultes visés pour l'endoscopie, mais dont les biopsies révélés négatifs pour le cancer gastrique. Les individus ayant des lésions précancéreuses telles que la dysplasie (n = 3), soit avec la présence de tumeurs de l'estomac autres que le cancer gastrique (n = 16) ont été exclus de l'étude. Les personnes atteintes de la métaplasie intestinale (n = 46) ont été inclus en tant que témoins (voir Discussion). Le nombre final de sujets considérés pour tester dans l'étude de l'association était de 241 cas de cancer gastrique et 300 contrôles.

Nous avons également recueilli des échantillons de 296 personnes amérindiennes qui ont été utilisés en tant que populations parentales pour estimer l'ascendance des cas de cancer gastrique et contrôles. Ceux-ci comprennent 23 agriculteurs de Pichacani (Puno), appartenant au groupe ethnique andine Quechua prédominante, ainsi que 87 Shimaa et 186 Ashaninka du groupe ethnique Matsiguenga, se sont installés entre les Andes et la région amazonienne. Pour tous les cas et les témoins de cancer gastrique et pour les Indiens d'Amérique, nous avons extrait l'ADN génomique en utilisant la méthode phénol-Chlorophorm décrit par Sambrook et al. avec des modifications, ou le kit de sang Gentra Puregene (Qiagen, USA) [38]. Cette enquête a été approuvée par RIR de Asociación Benéfica PRISMA, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Université Johns Hopkins, Universidade Federal de Minas Gerais, Hôpital Arzobispo Loayza, Hôpital Dos de Mayo et de l'Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. Tous les participants à l'étude ont fourni un consentement éclairé écrit.

marqueurs informatifs de Ancestry (AIMS) et génotypage

Pour estimer l'appartenance ethnique pour chacun des sujets de l'étude, nous génotypés 106 SNPs qui sont informatifs pour l'Afrique, ascendance américaine européenne et autochtone [26]. Le génotypage a été réalisée au Centre de génomique biomédicale de l'Hôpital Institut de recherche Oakland pour enfants (Université du Minnesota, MN, USA), en utilisant la plate-forme Sequenom iPLEX (San Diego, CA, USA). En bref, il est basé sur une extension d'amorce allèle-spécifique suivie d'une séparation des allèles de remplacement par spectrométrie de masse. Le génotypage comportait quatre essais multiplexés, trois contenant 26 SNP et un contenant 28 SNP. Avant de génotypage, les échantillons d'ADN ont subi un (QC) procédure de contrôle de qualité qui a consisté en: (1) une analyse PCR quantitative non-allélique qui mesure la quantité d'ADN PCR-amplifiable et (2) une lecture du point final d'un Taqman SNP essai de génotypage (Applied Biosystems, Palo Alto, CA, USA) qui, en plus de fournir une deuxième évaluation de la capacité de la PCR pour amplifier chaque échantillon, est un indicateur sensible de l'échantillon à l'échantillon de contamination croisée. Après nous avons supprimé les rs30125 et rs888861 SNP, qui a montré un taux d'appel < 95%, le taux d'appel moyen pour le SNP était de 99,7%. Sur les 106 marqueurs, 104 généré robuste taux d'appel pour au moins 95% des échantillons, mais pour les rs2592888 SNP il n'y a pas de génotypes publiquement disponibles pour les populations HapMap et le SNP a été exclu de nouvelles analyses. Ainsi, nous avons utilisé les génotypes pour 103 SNPs pour estimer adjuvant (voir le tableau S3 pour la liste complète, avec leurs fréquences d'allèles dans les populations étudiées).

Ancestry estime

Nous avons estimé ascendance individuelle en utilisant la après trois groupes de parents composés d'individus non apparentés: (1) Afrique de l'Ouest Yoruba du Nigeria (YRI - 118 personnes de la HapMap II /III projet); (2) personnes Utah avec l'ascendance européenne disponibles au Centre d'étude du polymorphisme Humain-
CEPH collection (CEU - 60 personnes du projet HapMap II) et (3) 296 Pérou Indiens d'Amérique recueillis par notre groupe . Les génotypes pour les Africains et les Européens ont été obtenus à partir de la base de données HapMap publique [39], tandis que les Amérindiens ont été génotypés pour cette étude.

Nous avons estimé l'ascendance individuelle et son intervalle de crédibilité de 90% en utilisant le procédé mis en oeuvre dans le programme Structure 2.3.3 [40], [41]. Il correspond à un modèle de probabilité bayésienne de la structure de la population et mélange à l'aide d'une chaîne de Markov Monte Carlo (MCMC) procédure, l'estimation de la contribution des populations parentales K aux génomes des individus de la population mélangée. Nous avons supposé que le HapMap YRI et CEU et nos échantillons amérindiens étaient représentatifs des populations parentales et que les cas et les témoins de cancer gastrique de Lima étaient des individus mélangés. Pour cet ensemble de données, chaque structure run avait 50.000 étapes de brûlures en suivi par 250.000 étapes MCMC, et a été répétée trois fois pour permettre la vérification de la robustesse des résultats. Cette longueur de la course et de la procédure de contrôle exclut le manque indésirable de convergence des chaînes de Markov, qui se produit lorsque la procédure n'explore pas correctement l'espace des paramètres du modèle. Tous les essais ont été effectués en supposant que trois groupes (K = 3), lambda a été fixé à 1,0, et les paramètres d'a été estimée pour chacun des trois groupes, GENSBACK = 2, MIGRPRIOR = 0,05 et on n'a pas utilisé une information a priori pour les individus de populations parentales pour aider le regroupement (USEPOPINFO = 0).

l'analyse statistique

pour représenter la structure génétique de nos échantillons dans le contexte de la diversité de la population parentale, nous avons effectué des analyses en composantes principales (ACP) des génotypes individuels (figure 1), mis en œuvre dans le logiciel Adegenet et ade4 R environnement [42], [43]. Nous avons également utilisé ade4 pour appliquer une méthode de classification basée sur la représentation bidimensionnelle PCA des personnes et leur centre de gravité de la population, en concevant des ellipses bidimensionnels de dispersion. Outre le sexe, l'âge et l'origine ethnique autodéclarée, un large éventail d'informations socio-économiques, nutritionnelles et cliniques ont été recueillies, y compris l'état civil, lieu de naissance, niveau d'éducation, la situation des ménages, les habitudes alimentaires, la fréquence de la consommation de fruits, légumes, viandes et volailles, des infusions, ainsi que les symptômes liés à l'estomac. Cette information a été organisée en binaire, ordinale ou variables catégorielles, comme détaillé dans le tableau S4). Nous avons exclu les variables qui avaient plus de 10% de données manquantes, et une dernière série de 43 variables ont été incluses dans les analyses ultérieures. Pour réduire la dimensionnalité de cet ensemble de variables personnelles, socio-économiques, nutritionnelles et cliniques non-génétiques nous avons effectué un facteur analyses multivariées en utilisant le progiciel de statistiques pour les sciences sociales (SPSS) logiciel (SPSS 19 pour Windows, SPSS Inc, Chicago, IL , ETATS-UNIS). L'analyse factorielle synthétise la variance de l'ensemble initial de variables dans un nombre mineur spécifié de variables transformées (dans notre cas 3), appelées facteurs. Chaque facteur capture des informations corrélées sur l'ensemble de données d'origine, mais les facteurs ne sont pas corrélés entre eux [44].

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