Des études antérieures chez des patients humains ont montré que l'exposition précoce aux antibiotiques peut fausser le microbiome intestinal, provoquant une dysbiose, ou un déséquilibre des populations microbiennes dans l'intestin, ce qui est corrélé avec un risque accru de développer une MII pédiatrique.
Nous savons que les types de microbes auxquels vous êtes exposé tôt dans la vie déterminent en fait le développement de votre système immunitaire. Notre système immunitaire apprend à nous reconnaître, et les trillions de microbes dans nos intestins - ils sont aussi "nous", notre système immunitaire doit donc apprendre à tolérer ces organismes, tout comme il tolère nos propres cellules. Une exposition précoce aux antibiotiques peut éradiquer certains des organismes essentiels à l'éducation du système immunitaire afin qu'il développe une tolérance immunitaire. »
Eugène Chang, MARYLAND, Auteur principal, Professeur de médecine Martin Boyer, UChicago
En raison des défis liés à la réalisation de telles études sur des patients humains, les chercheurs ont choisi d'utiliser un modèle commun pour étudier la colite :des souris dépourvues d'un gène connu sous le nom d'IL-10 (IL-10-/-). "Ce modèle de souris a été établi comme étant génétiquement sensible à l'IBD, et nous savons que le microbiome intestinal joue un rôle crucial dans le développement de la colite dans ce modèle, " a déclaré le premier auteur Jun Miyoshi, MARYLAND, Doctorat, professeur adjoint principal au département de gastro-entérologie et d'hépatologie de la faculté de médecine de l'université de Kyorin, et un ancien chercheur postdoctoral à UChicago.
Alors que ces souris ne développent que très rarement une colite spontanée sans aucune intervention dans un environnement propre, si leurs mères sont exposées à des antibiotiques pendant la grossesse et l'allaitement, le microbiome perturbé peut être transmis aux chiots à un âge précoce. Environ 30% des chiots avec ce microbiome perturbé transmis verticalement développent une colite.
Les chercheurs ont utilisé une technique connue sous le nom de séquençage métagénomique en fusil de chasse pour cribler les microbiomes fécaux de souris IL-10-/- atteintes de dysbiose induite par des antibiotiques, aux côtés d'un groupe témoin non traité, et identifier des espèces microbiennes spécifiques qui pourraient distinguer les deux groupes. Cela les a conduits à des membres du phylum bactérien Bacteroides.
Un indice de l'importance du phylum était que les Bacteroides étaient très abondants dans les microbiomes des souris non traitées, mais complètement absent chez les souris qui avaient été exposées aux antibiotiques. Quoi de plus, les chercheurs n'ont jamais vu de Bacteroides chez les souris traitées qui n'ont pas développé de colite - mais ils ont souvent trouvé des Bacteroides dans les intestins de souris qui ont fini avec la maladie.
"Ces bactéries ont été éradiquées par une exposition précoce aux antibiotiques et étaient essentielles pour éduquer le système immunitaire à développer une tolérance immunitaire, " a déclaré Chang. " Lorsque ces souris ont plus tard acquis la bactérie, leur système immunitaire ne l'avait jamais vu. Il était considéré comme étranger, pas comme soi, et leur système immunitaire y a réagi."
Afin de déterminer si la restauration d'importants Bacteroides dans le microbiome pourrait corriger la dysbiose, les chercheurs se sont concentrés sur une espèce particulièrement abondante connue sous le nom de Bacteroides sp. CL1-UC (Bc). Ils ont essayé de rajouter Bc aux microbiomes des souris atteintes de dysbiose à deux moments :vers la petite enfance (trois semaines) et l'âge adulte (11 semaines).
Greffe de Bc dans les souris plus jeunes, pendant la fenêtre critique de développement du système immunitaire, corrigé leur dysbiose et prévenu la colite, mais l'ajout de Bc à des souris adultes n'a pas pu corriger la dysbiose, et même aggravé leur colite.
"Cela montre que vous ne pouvez pas simplement restaurer les bactéries manquantes à tout moment, il doit être à un moment précis tôt dans la vie pour avoir un effet bénéfique, " dit Chang. " Chez les jeunes animaux, nous savons que le système immunitaire se développe, c'est naïf, il faut l'enseigner, et il est enseigné en étant exposé à certains types de microbes. À certains égards, c'est similaire à une allergie aux arachides - une exposition précoce à l'antigène peut tolérer le système immunitaire pour aider à éviter une allergie aux arachides, mais cela doit se produire dans une fenêtre très limitée."
Les chercheurs ont été surpris d'apprendre que la restauration d'un seul microbe suffisait à corriger une dysbiose à vie, et a déclaré qu'il soulignait à quel point des changements relativement mineurs peuvent avoir un impact dramatique sur un système. "C'est comme les grands arbres de la forêt amazonienne, " dit Chang. " Vous avez besoin des grands arbres, parce que si vous ne les avez pas, l'écosystème ci-dessous ne peut pas se développer correctement. Mais si vous avez ces arbres en place, le reste de l'écosystème s'épanouira."
Les résultats vont également à l'encontre des théories populaires sur l'origine des MII. "Il existe une idée fausse selon laquelle la colite est causée par un agent pathogène classique, comme la salmonelle, et les scientifiques ont passé des années à chercher un coupable, " a déclaré Chang. " Mais ce que nos données indiquent, c'est que ces maladies sont causées par nos propres microbes commensaux. Ils sont présents dans la normale, microbiote sain, mais étant donné les bonnes circonstances et l'opportunité, ils peuvent se transformer en microbes pathogènes. »
Alors que cette première étude était une preuve de concept, si les résultats se traduisent chez les humains, les effets d'entraînement sont susceptibles d'être de grande envergure. "Cela montre que nous devons probablement repenser notre approche de ces types de troubles immunitaires complexes, " a déclaré Chang. " Nous pouvons voir que le risque se développe tôt dans la vie - même in utero - et cela a donc des implications pour des pratiques telles que les césariennes et l'alimentation au lait maternisé, qui peuvent avoir un impact sur les microbes auxquels un nourrisson est exposé. Ce que cela me dit c'est que, en tant que médecins, nous devons changer notre façon de penser non pas à ce qui précède immédiatement ces maladies, mais à ce qui se passe au début de la vie. C'est là que nous devons intervenir pour ces patients."
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