Des chercheurs créent des « mini-intestins » pour explorer comment l'épithélium intestinal répond au gluten chez les patients cœliaques

À la recherche d'un nouvel outil pour la recherche et le traitement de la maladie cœliaque, des scientifiques du Mucosal Immunology and Biology Research Center (MIBRC) du Massachusetts General Hospital (MGH) ont validé l'utilisation d'organoïdes intestinaux. Ces cultures de tissus en trois dimensions sont miniatures, versions simplifiées de l'intestin produites in vitro. Prélèvement de tissus sur biopsies duodénales de patients cœliaques et non cœliaques, les chercheurs ont créé les "mini-intestins" pour explorer comment l'épithélium intestinal et les molécules dérivées du microbiote répondent au gluten, une classe complexe de protéines présentes dans le blé et d'autres céréales.

"Nous n'avons actuellement aucun modèle animal qui peut récapituler la réponse au gluten que nous voyons chez l'homme, " dit Stefania Senger, Doctorat, co-auteur principal de l'étude publiée dans Rapports scientifiques cette semaine. "En utilisant ce modèle de tissu humain, nous avons observé que les organoïdes intestinaux expriment les mêmes marqueurs moléculaires que l'épithélium réel dans le tissu cœliaque, et l'expression du gène de signature reflète les différences fonctionnelles qui se produisent lorsque les épithéliums des patients atteints de la maladie cœliaque sont exposés à la gliadine. » Les protéines de gliadine et de gluténine sont les principaux composants du gluten.

La maladie cœliaque est déclenchée lorsque des individus génétiquement prédisposés consomment du gluten. La maladie affecte environ 1% de la population américaine. Sur la base des données actuelles, on pense que l'apparition de la maladie cœliaque est précédée par la libération de la protéine zonuline, qui est déclenchée par l'activation de la gliadine non digérée pour induire une réponse auto-immune. Cela entraîne une augmentation de la perméabilité intestinale et une fonction de barrière perturbée. De nouvelles preuves suggèrent que les micro-organismes du tractus gastro-intestinal peuvent jouer un rôle dans l'apparition de la maladie cœliaque.

Des études antérieures du groupe MIBRC et d'autres ont montré que les organoïdes humains « conservent une expression génique qui récapitule l'expression du tissu d'origine, y compris un état pathologique, " écrivent les auteurs. Grâce au séquençage de l'ARN, les nouvelles découvertes valident le modèle organoïde en tant que « modèle in vitro fidèle pour la maladie cœliaque, " dit Senger.

En utilisant l'analyse du transcriptome entier, les chercheurs ont identifié 472 gènes régulés différemment dans les organoïdes reflétant la maladie cœliaque que dans les organoïdes témoins non cœliaques. Ceux-ci comprenaient de nouveaux gènes associés aux fonctions épithéliales liées à la pathogenèse de la maladie cœliaque - y compris le maintien de la barrière intestinale, régénération des cellules souches et réponse immunitaire innée. Un deuxième résultat de l'étude montre que les bioproduits dérivés de micro-organismes intestinaux peuvent être utilisés pour modifier la réponse épithéliale au gluten, une découverte qui pourrait conduire à de futures stratégies de traitement.

"Ces résultats confirment notre hypothèse selon laquelle les gènes et l'exposition au gluten sont nécessaires mais pas suffisants, étant donné que des modifications à la fois de la composition et de la fonction du microbiome intestinal sont également nécessaires pour passer d'une prédisposition génétique à un résultat clinique, comme le montrent nos données, " dit Alessio Fasano, MARYLAND, directeur du Centre de recherche en immunologie et biologie des muqueuses et co-auteur principal.

Senger ajoute, « Nous pensons que nos observations représentent un changement majeur dans l'étude de la maladie cœliaque. Nous sommes convaincus qu'avec un financement adéquat, nous pourrions atteindre des objectifs majeurs qui incluent le développement et la mise en œuvre de criblages de médicaments à haut débit pour identifier rapidement de nouveaux traitements pour les patients et étendre le référentiel organoïde pour développer des modèles plus complexes et poursuivre un traitement personnalisé."

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