Stomach Health > želudac Zdravlje >  > Gastric Cancer > Rak želuca

PLO-ON: MAP3k1 SNP predviđa opstanak rak želuca u kineskoj populaciji

Sažetak

Ciljevi

Genome-wide strukovna udruga (GWAS) su pokazali da polimorfizma jednostrukog nukleotida (SNP) MAP3K1 rs889312 pregled je genetička podložnost marker značajno povezan s rizikom od hormonski povezanih tumora kao što je rak dojke. S obzirom na steroidni hormon posredovani signalni putevi imaju važnu ulogu u progresiji karcinoma želuca, pretpostavili smo da je MAP3K1 rs889312 pregled može biti povezana s rezultatima preživljavanja kod raka želuca. Svrha ovog istraživanja bila je ispitati ovu hipotezu. Pregled

Metode pregled

genotipiziran Mi MAP3K1 rs889312
pomoću TaqMan u 884 bolesnika s rakom želuca koji su primali ukupan zbir ili potpunu gastrektomije. Kaplan-Meier analiza preživljavanja i Cox proporcionalni regresija opasnost su se analizirati povezanost između MAP3K1 rs889312
genotipova i ishode preživljavanje raka želuca. Pregled

Rezultati

Naši rezultati pokazuju da je rs889312 pregled heterozigotni AC genotip je značajno povezana s povećanom stopom smrtnosti kod pacijenata sa difuznim tipom karcinoma želuca (log-rank P pregled = 0,028 za AC odnosu na CC, omjer AA /opasnosti [HR] = 1,32, 95% interval pouzdanosti [CI] = 1,03-1,69), u usporedbi s onima koji nosi homozigotna varijanta genotipova (AA /cc). Osim toga, univarijantna i multivarijatna Cox regresijska analiza pokazuju da je rs889312 pregled Polimorfizam je neovisni čimbenik rizika za siromašne preživljavanje u ovih bolesnika. Pregled

Zaključci pregled

Na kraju, možemo pokazati da MAP3K1 rs889312 pregled usko je povezana s ishodom među difuzna tipa raka želuca. To otvara mogućnost za rs889312
polimorfizama koji će se koristiti kao samostalna pokazatelj za predviđanje prognozu difuzna tipa karcinoma želuca u kineskog stanovništva pregled

Izvor:. Wei X, Zhang E, Wang C, Gu D, Shen L, Wang M, et al. (2014) a MAP3k1 SNP predviđa Opstanak rak želuca u kineskoj populaciji. PLoS ONE 9 (4): e96083. doi: 10,1371 /journal.pone.0096083 pregled

Urednik: Alice Y. W. Chang, Memorijalna bolnica Kaohsiung Chang Gung Tajvan pregled

Primljeno: 11. studenog 2013; Prihvaćeno: 3. travnja 2014; Objavljeno: 23. travanj 2014 pregled

Copyright: © 2014 Wei i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovi autori nemaju podršku ili sredstva za prijaviti pregled

suprotstavljenih interesa. autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca je jedan od najčešćih oblika raka u svijetu. , što čini oko 8% novih rakova i 10% smrti od raka [1]. Unatoč poboljšanjima u dijagnostici, operacije, kemoterapije i ciljane terapije, ukupno preživljenje (OS) za bolesnike s uznapredovalim stadijima raka želuca i dalje ostaje siromašan [2]. Kirurška resekcija tumora se smatra primarnim ljekovito mogućnost u liječenju ove bolesti, ali to postiže vrlo nisku stopu preživljavanja od 5 godina, u rasponu od 20-25% u bolesnika s uznapredovalim stadijima raka [3]. Stupnjevanje tumora, kao i najbolje dostupne kliničke mjere, je naširoko koristi za procjenu agresiju i prognozu karcinoma želuca. U posljednjih nekoliko godina, međutim, sve više i više istražitelji vjeruju da je samo stupnjevanje tumora je neadekvatna za predviđanje rizika i prognozu bolesti, jer postoje značajne razlike čak i unutar tumora istoj fazi [4]. Dakle, postoji jasna potreba da se razviju novi molekularni potpis koji se može primijeniti kao pouzdan prognostički biljeg za karcinom želuca i koristi se u kombinaciji s tradicionalnim dijagnostičkim i odmorišta mjera. Nedavno su usmjerena na istraživanje genetske varijante koje su povezane sa želučanom razvoja i napredovanja raka. [5] pregled

mitogenom aktivirane protein kinaze kinaze kinaze 1 (MAP3K1), serin /treonin kinaze, djeluje na mitogenom aktivirana proteinska kinaza (MAPK), put koji uključuje ras, raf, MEK i ERK [6], [7]. Najviše očito funkcija MAP3K1 je fosforiliraju i aktiviraju MAPK kinaze (MAPK2), koji potom fosforilira MAPK /ERK proizvesti nizvodno signaliziranje učinke na različitim genima raka [8]. U 2007. godini, Easton i sur. Prvi je utvrdila da rs889312 pregled polimorfizma jednostrukog nukleotida (SNP), koja se nalazi u povezanost neravnoteže bloku cca 280
kb sadrži MAP3K1
gen, bio je osjetljivost loci za rak dojke (BC) [9]. Do sada, nekoliko je studija pokazalo povezanost između MAP3K1 pregled gen rs889312 pregled polimorfizam, a rizik od BC [10] - [13]. Na primjer, Garcia-Closas et al. su otkrili da MAP3K1 varijante su relevantni u estrogenski receptor (ER) pozitivnih tumora u većoj mjeri nego u ER-negativnih tumora [13]. Štoviše, MAP3K1 rs889312
varijanta genotip je utvrđeno da je povezan s većim tumora dojke u Azijata, ali ne u europskim populacijama [12]. Pregled

Budući da je izražavanje seks hormonskih receptora u ljudskom raka želuca prvi su Tokunaga et al. [14] su brojni istraživači vjeruje rak želuca biti hormonski povezanih tumora, u kojoj steroidni hormon posredovane signalni put ima važnu ulogu u napredovanju kancerogenog [15]. S obzirom na ulogu MAP3K1 rs889312 pregled SNP uključeni u opasnosti od prije Krista, mi stoga pretpostavili da je MAP3K1 rs889312 pregled također može biti povezan s rezultatima preživljavanja kod raka želuca, a time i mogu imati potencijal služiti kao prognostički biljeg za tu bolest. pregled

Materijali i metode pregled

Studija Stanovništvo pregled

ukupno 1022 novo-dijagnosticiranih bolesnika s rakom želuca koji je dobio ukupan zbir ili potpunu gastrektomije bili regrutirani u Yixing Narodne bolnice (Yixing, Kina) u razdoblju od siječnja 1999. do prosinca 2006. godine, za ovo istraživanje. Nema pacijenata primili kemoterapiju ili radioterapiju u svakom trenutku prije operacijskog zahvata. Pismeni informirani pristanak dobiven je od svakog pacijenta prije uzimanja uzorka. Protokol je ovog istraživanja bio je odobren od strane Institutional Review Board of Nanjing Medical University (Nanjing, Kina). Pregled

ishoda skup pregled

Pacijent follow-up je provedeno telefonskim pozivom svaka tri mjeseca. OS služio je kao krajnja točka u ovoj studiji. Datum smrti je dobiven od bolničkih i ambulantnih zapisa ili obiteljima pacijenata kroz follow-up telefonskih poziva. Vrijeme preživljavanja je izračunata kao vrijeme od datuma operacije do datuma smrti ili na kraju praćenja. Pacijenti živ na zadnjem follow-up date su smatrane cenzurirani. Klinički i patološki varijabli, uključujući dob, spol, mjesto tumora, diferencijacije, veličini tumora, dubini invazije, limfnih čvorova metastaza, i udaljene metastaze su dobiveni iz bolničkih i patohistološke zapisa. Stadij raka želuca procijenjena je prema tumora čvor metastaze (TNM) sustava klasifikacije objavljenom od strane Odbora za američku na rak (AJCC) u 2010. godini (AJCC Rak inscenacije priručnik, sedmo izdanje). Lauren kriteriji su se klasificirati tumora u crijevnoj tipa ili difuznog tipa [16]. Pregled

genotipa pregled

Genomska DNA pacijenata je izvađen iz parafinskim rezovima tkiva. SNP genotipizacija MAP3K1 izvedena je pokusu TaqMan SNP genotipizacija pomoću 384-te ABI 7900HT Real-time PCR System (tnom City, CA, USA). Profil fluorescencija je očitana na ABI Prism 7900HT instrumenta, a rezultati su analizirani korištenjem Sequence Detection Software 2.2 (Applied nauka, Foster City, CA, USA). Analiza Genotip je provedeno od strane dva neovisna istraživača u slijepoj način. Deset posto uzoraka nasumično odabrani su za višekratnu genotipa kako bi se provjerila genotipizacija i točnost uzorka za rukovanje, a rezultati su bili 100% podudaraju. Ipak, 27 uzoraka nije se genotipiziran zbog loše kvalitete DNA. Donatori tih uzoraka je onda isključena iz daljnje analize. Kao rezultat toga, 884 pacijenata s rakom želuca su bili uključeni u konačnu analizu. Pregled

Statistička analiza pregled

Sve statističke analize provedene su pomoću SAS 9.1 softvera (SAS Institute, Cary, NC, USA) sa dvostrani test. Udruge između OS i demografskim karakteristikama, kliničke slike, te genetski SNP procijenjene su pomoću Kaplan-Meier metodi i log-rank test. Srednja OS predstavljen je kad se ne može izračunati medijan OS. Jednosmjerna i multivarijatna Cox proporcionalnih rizika regresijski modeli su provedena za procjenu omjera sirove opasnosti (HRS), podešenog HRS-a, a njihovi interval pouzdanosti 95% (CIS). Učinci genetskih SNP na preživljavanje također su procijenjene pomoću multivarijatne Cox regresijska modela, koji prilagođene za spol, dob, mjesto tumora, diferencijacije, veličini tumora, dubini invazije, limfnih čvorova metastaza, udaljenim metastazama i TNM stadiju. P pregled vrijednost < 0,05 smatrana je dovoljno za statističke značajnosti. Log-rank P pregled vrijednosti manje od 0,05 korigiran pomoću testa permutacije (n = 5000 slučajne permutacije) izvijestila Vasselli et al [17]. Pregled

Rezultati

karakteristike bolesnika pregled

od regrutira bolesnika, 78 (7,6%) su isključeni zbog skučenosti follow-up podataka; 33 (3,2%) su isključeni zbog ne-želučanih smrtnih slučajeva vezanih za rak, poput samoubojstva i prometne nesreće. Konačno, uključeni su ukupno 884 bolesnika s karcinomom želuca u ovoj studiji. Svi su bolesnici primili kirurških resekcija. Njihove osnovne karakteristike i kliničke značajke prikazane su u tablici 1. Srednja dob bolesnika bila je 62 godina (raspon: 28-83 godina), a bilo je 677 muškaraca (76,6%) i 207 žena (23,4%). Trajanje praćenja u rasponu od 1,0 do 119,0 mjeseci uz srednje vrijeme praćenja od 35,0 mjeseci (posljednji nastavak u ožujku 2009.). Tijekom razdoblja praćenja, 406 pacijenata je umrlo, a njihovi uzroci smrti bili su želuca rak. Preživljavanje analiza pokazuje da veličina tumora, TNM stage, dubina invazije, limfni čvor metastaza, a histološka tipa su značajno korelira s vremenom preživljavanja pacijenata (log-rank P izvoznici < 0,05). Bolesnici s veličinom tumora + 5 cm, ili s više TNM stadiju, dubine invazije i limfnih čvorova metastaze su na dramatično veći rizik od smrti u usporedbi s onima s veličinom tumora ≤5 cm, ili s nižim patološkog fazi, dubini invazije i limfnih čvorova metastaza. Osim toga, pacijenti s difuzno tipa karcinoma želuca imala porast od 42% u riziku od smrti u usporedbi s oboljelima od raka želuca intestinalna tipa (HR = 1,42, 95% CI = 1,16-1,72). Pregled

Efekti MAP3K1 rs889312
na preživljenje rak želuca bolesnika pregled

Izvršili smo Cox regresijska analiza za procjenu povezanost MAP3K1 rs889312
genotipova na preživljavanje pacijenata s rakom želuca u različitim genetskim modelima. Rezultati su prikazani u tablici 2. U ukupnom skupini pacijenata, otkrili smo da postoji statistički značajna povezanost između genotipova MAP3K1 rs889312 pregled i opstanak pacijenata rak želuca u kodominantni i superdominantan modela (log-rank P pregled = 0,046 i ispraviti P pregled = 0,032 za codominiant modela, log-rank P pregled = 0,014 i ispraviti P pregled = 0,026 za superdominantan modelu) , Rezultati superdominantan modela pokazuju da je MAP3K1 rs889312
AC varijanta genotip povezan sa statistički značajnim 30% smanjenjem preživljavanje u odnosu na AA /CC homozigoti (HR = 1,30, 95% CI = 1,06-1,58) , Zatim, stratificirani smo pacijentima histologiju (crijevne tipa i difuznog tipa) i ocjenjuje povezanost MAP3K1 rs889312
genotipova s ​​preživljavanjem u stratificiranom pacijenata. U crijevni tipa pacijenata s rakom želuca, nije bilo značajne povezanosti između genotipova i preživljavanje u bilo genetskih modela, uključujući superdominantan modelu (Slika 1A). U bolesnika s difuzno tipa karcinoma želuca, međutim, pojedinci s rs889312
heterozigotni varijanta genotipa (AC) imala je značajno povećan rizik od smrti u usporedbi s onima koji nosi homozigotna varijanta genotipova (AA /CC) ( Slika 1B, log-rank P pregled = 0,028, ispravio P pregled = 0,017, HR = 1,32, 95% CI = 1,03-1,69). pregled

Slojevito Analiza bolesnika s difuznim tipa rak želuca pregled

povezanost između MAP3K1 rs889312
genotipova i opstanak pojedinaca s difuzno tipa karcinoma želuca i dalje su ocijenjeni od strane slojevite analize temelji se na lokaciji tumora, diferencijacije, veličini tumora, dubina invazije, limfnih čvorova metastaza, udaljenim metastazama i TNM stadiju. Kao što je prikazano na slici 2, nije bilo značajno diferencirana povezanost između MAP3K1 rs889312
genotipova i difuzne pisati preživljavanje raka želuca u različitim podskupinama bolesnika. Ipak, postoji trend prema većoj relativnog rizika od smrti povezane s rs889312 pregled heterozigotni varijanta genotip (AC) u bolesnika sa T2 dubini invazije i TNM stadiju II (HR = 1,73, 95% CI = 0.68- 4.41). pregled

Cox regresijska analiza za preživljenje u bolesnika s difuznim tipa rak želuca Netlogu

Izvršili smo univarijatna i Multivarijantna Cox regresijska analiza kako bi istražili prognostičku vrijednost MAP3K1 rs889312 pregled genotipovi za preživljavanje u bolesnika s difuzno tipa raka želuca, prikazan u tablici 3. Jednosmjernom analiza pokazala je da rs889312 pregled polimorfizam je potencijalni prognostički faktor za preživljavanje među difuzna tipa pacijenata s rakom želuca ( P
= 0.030, HR = 1,31 za AC vs AA /CC). Multivarijatna analiza s dva različita modela dodatno potvrdilo rezultate postignute u univarijatne analize, što ukazuje heterozigot AC genotip bio neovisan faktor rizika za siromašne preživljavanje u bolesnika s difuznim tipom karcinoma želuca (HR = 1,32 i 1,34 za AC vs AA /KZ-a, odnosno ). pregled

Rasprava pregled

u ovoj studiji, sustavno istraživali povezanost MAP3K1 rs889312
SNP i ukupno preživljenje u relativno velikoj populaciji kineskih pacijenata s rakom želuca. Naši rezultati pokazuju da je rs889312 pregled heterozigotni AC genotip je značajno povezana s povećanim rizikom od smrtnosti kod pacijenata sa difuznim tipa raka želuca, u usporedbi s onima koji nosi homozigotna varijanta genotipova (AA /cc). Osim toga, univarijantna i multivarijatna Cox regresijska analiza pokazuje da je rs889312 pregled Polimorfizam je neovisni čimbenik rizika za siromašne opstanak u ovih bolesnika. Prema našim saznanjima, ovo je prvo izvješće opisuje povezanost MAP3K1 rs889312
polimorfizam i preživljavanje raka želuca. Pregled

MAP3K1 pregled gen kodira MAP3K1, serin /treonin kinazu protein koji je uključen u MAPK signalnim putovima i ima ključnu ulogu u regulaciji transkripcije važnih gena raka [6]. Nedavno, nekoliko je studija pokazala da su određene MAP3K1 rs889312
genotipovi genetski markeri osjetljivosti za hormonski povezana tumora kao što su rak dojke i značajno povezana s rizikom od tih tumora [18], [19]. Jara et al. izvijestio da je MAP3K1 rs889312 pregled AC genotipom imala značajnu povezanost s povećanim rizikom u čileanski pacijenata porodične raka dojke i ranog-napad bez obiteljskom raka dojke [11]. Rebbeck et al. potvrdila je ulogu MAP3K1 rs889312
SNP u raka osjetljivost dojke u afroameričkih pacijenata, i otkrio da je MAP3K1
genotipova dogovarao njihove učinke u prvom redu ER + i PR + tumora, te da pacijenti nose AC ili CC genotipa imali značajno veći rizik od raka dojke od onih koje nosi AA genotipa [10]. U skladu s tim nalazima, rezultati našeg istraživanja pokazuju da genetske varijante MAP3K1 rs889312 pregled su također bili genetski markeri osjetljivosti za rak želuca, posebno difuzno tipa, koji se može odnositi na mogućnost da MAP3K1 moglo utjecati . rak želuca etiologije na steroidni hormon ovisan način pregled

Prethodne studije pokazale su da je steroidni hormon posredovane signalni put ima važnu ulogu u napredovanju raka želuca [20] - [22]. Od hormona umiješane u vezi s rakom želuca, estrogen je izvijestila da se blisko uključeni u želučanom karcinogeneze i razvoja raka. In vitro
studije su otkrili da estrogen može stimulirati rast želučanih staničnim linijama karcinoma [23], [24]. Osim toga, tu je klinički dokazi da visoke razine estrogena tijekom trudnoće ili poroda može ubrzati rast rakom želuca [25]. Ovi rezultati ukazuju na izloženost estrogena mogu utjecati na želudac rizik od raka. U odnosu na MAP3K1, ovaj enzim ima ključnu ulogu u MA.PK signalne kaskade uključen u stanični odgovor na mitogene i metaboličkih podražaje, uključujući estrogena [8], [26]. Polimorfizam MAP3K1 rs889312 pregled može osigurati izvor genomske varijabilnosti u MAPK signalnog puta. Dakle, to je biološki moguće da izloženost estrogena u kombinaciji s genomske promjenljivosti MAPK kaskade mogu utjecati na želudac osjetljivost raka. Pregled

U ovoj studiji, SNP MAP3K1 rs889312 pregled značajno je povezana s rezultatima preživljavanja u pacijenata s difuzno tipa raka želuca; Međutim, to nije bio slučaj kod osoba s rakom crijevna tipa. Ovaj rezultat se može pripisati razlici u izrazu estrogenskih receptora (ERS) među histoloških tipova raka želuca. Biološko djelovanje estrogena posreduju dva specifičnim receptorima, ERα i ERβ, koji pripadaju nadobitelji nuklearnih receptora. Kod karcinoma želuca, ERα izraz je veći u difuznog tipa nego u probavnom tipa [27], [28], čime se povećava osjetljivost tumora difuzni tipa u estrogen izloženost. Nadalje, karcinogeneze crijevnih tipa karcinoma želuca razvija kroz nekoliko kaskadnim faze s Helicobacter pylori pregled infekcije, nakon čega slijedi kronični gastritis, atrofija i intestinalne metaplazije [29]; a difuzno tipa smatra se da je izveden iz hiperplastičnih matičnih ili prekurzor stanice i obično povezuje s pan-gastritis bez atrofije [30]. Biološke razlike između ove dvije histoloških tipova mogu biti odgovorni za ovu promatranom histologiju specifične razlike. Ipak, točan osnovni uzrok ostaje da se razjasni. Pregled

U prethodnom meta-analiza temelji se na rak dojke, MAP3K1 rs889312 pregled alel C je identificiran kao low-penetrantima čimbenik rizika za razvoja raka dojke [18]. U trenutnoj studiji, pod kodominantni modela, otkrili smo da su pacijenti koji nose MAP3K1 rs889312
CC genotipa pokazala malo lošije preživljenje u odnosu na one koji nosi AA genotipa u svim pacijentima, kao iu pojedinim histoloških podtipova. Međutim, bolesnici s AC genotipom imala znatno lošije preživljenje u usporedbi s onima s AA genotipa, što upućuje na to heterozigot genotip može biti značajan faktor rizika koji utječu na preživljavanje pacijenata. Da bi testirali ovu pretpostavku, koristili smo nad-dominantni model, gdje su homozigoti (AA /CC) imaju isti očekivani učinak na opstanak, ali je heterozigot (AC) ima drugačiji očekivani učinak na preživljavanje. Prema ovom modelu, AC genotip pokazao značajnu povezanost s lošim rezultatima preživljavanja, koji je također pokazano permutacija testovima. S biološkog gledišta, SNP rs889312 pregled nalazi se u regiji koja sadrži gen MAP3K1. AC genotipa mogu izmijeniti translacije gena MAP3K1 i povećati ekspresiju prevedenog proteina, a time se aktivira MAPK signalni put za povećanje rasta i proliferacije malignih stanica. Međutim, točan mehanizam u velikoj mjeri nepoznanica i treba daljnja istraživanja razjasniti. Zanimljivo, slojevita analiza je pokazala da je povezanost između rs889312 pregled AC genotipa i difuzni tip karcinoma želuca je više prevladava među pacijentima s T2 dubini invazije i TNM stadiju II. Jednosmjerna i multivarijatna Cox regresijska analiza je također pokazala da je rs889312 pregled AC genotipa može poslužiti kao samostalni prognostički faktor u ovoj vrsti raka želuca. Uzeti zajedno, ovi rezultati pokazuju koliki je utjecaj rs889312
polimorfizma za opstanak prognozu u bolesnika s ranom stadiju difuzna tipa raka želuca. Pregled

Nekoliko ograničenja u našem istraživanju treba uzeti u obzir. Prvo, nismo bili u mogućnosti prikupiti podatke preživljavanja bez progresije bolesti od svih bolesnika, a time nisu istražili povezanost između MAP3K1 rs889312
polimorfizam i bolesti ponavljanje. Drugo, nismo istražili povezanost između genetskih varijacija u MAP3K1 rs889312 pregled i odgovori pacijenata na lijekove protiv raka, prije svega zato što su različite kemoterapije se koriste u bolesnika koji rezultira nedostatkom statističke snage za otkrivanje odgovora na učinke lijeka. Treće, iako je maksimalna follow-up vrijeme je bilo 119 mjeseci u našem istraživanju, medijan praćenja vrijeme bilo relativno kratko (35,0 mjeseci), jer su više od 40% bolesnika regrutirani u vremenskom periodu u rasponu od 2005. do 2006. Trenutno, mi smo provođenje veći budući kliničkog ispitivanja s dužim praćenjem vremena na potvrđivanju nalaz. pregled

na kraju, mi smo pokazali da se ovdje MAP3K1 rs889312 pregled usko je povezana s preživljavanjem kod difuznog tipa, želuca Rak. To otvara mogućnost za rs889312 pregled polimorfizma koji će se koristiti kao samostalna pokazatelj za predviđanje prognozu difuzna tipa karcinoma želuca u kineskoj populaciji. Nadalje valjanosti u drugim etnicitet /race populacija je potrebno, kao što je istraga o mehanizmu zašto je ovaj polimorfizam bi biti povezano s ishodom određenih vrsta raka povezanih steroidnih hormona. Pregled

Izvori pregled

Svi autori zahvaljujem dr Songming Cheng za ljubaznu pomoć u pripremi ovog rukopisa. pregled

Other Languages