Studija je pokazala da inhibiranje fosforilacije ključnog strukturnog proteina izraženog na koronavirusima narušava infekciju SARS-CoV-2 u epitelnim stanicama ljudskog pluća.
Tim je upotrijebio inhibitore proteina glikogen sintaze kinaze 3 stanice domaćina (GSK-3) kako bi blokirao fosforilaciju proteina nukleokapsida SARS-CoV-2 koji je neophodan za replikaciju koronavirusa.
Istraživači su također pokazali da je litij inhibitor GSK-3 povezan sa značajno smanjenim rizikom od COVID-19
„Ciljanje GSK-3 stoga može pružiti antivirusnu terapiju za COVID-19 i za koronavirusne infekcije koje se mogu pojaviti u budućnosti, ”Kaže Peter Klein sa Sveučilišta Pennsylvania i kolege.
Prethodno tiskana verzija istraživačkog rada dostupna je na web stranici medRxiv * poslužitelj, dok članak prolazi recenziju.
Studija:Ciljanje proteina nukleokapsida koronavirusa inhibicijom GSK-3 . Kredit za sliku:Droneandy / Shutterstock Klein i kolege upozoravaju da s obzirom na velike epidemije koronavirusa koje su se dogodile u posljednja dva desetljeća, vjerojatno će se u budućnosti dogoditi daljnja izbijanja.
„Uz razvoj učinkovitih cjepiva, antivirusne strategije koje ciljaju na očuvane mehanizme u replikaciji i prijenosu koronavirusa mogu biti potrebne za COVID-19 i potencijalne buduće epidemije koronavirusa, " oni kažu.
Protein nukleokapsida (N) bitan je za replikaciju koronavirusa, prepisivanje i sastavljanje.
Međutim, N protein eksprimiran virusom SARS-CoV-1 (koji je izazvao izbijanje SARS-a 2002-2004) zahtijeva fosforilaciju stanicom domaćinom GSK-3 na domeni arginin-serin (RS).
Nadalje, litij inhibitor GSK-3, što je već uobičajena terapija za bipolarni poremećaj, umanjuje umnožavanje različitih koronavirusa, uključujući SARS-CoV-1, epidemija svinjskog proljeva, i prijenosni virus gastroenteritisa.
„Ometanje očuvane ovisnosti proteina N o proteinu domaćinu GSK-3 može biti održiv pristup u liječenju COVID-19 i potencijalnih budućih izbijanja koronavirusa, ”Piše Klein i tim.
Studije su već pokazale da unatoč tome što N protein SARS-CoV-1 dijeli samo 20-30% identiteta sekvence s N proteinima mnogih drugih koronavirusa, svi virusi imaju RS domenu koja se nalazi između N-terminalnih i C-terminalnih domena.
RS domena proteina SARS-CoV-1 N uključuje ponavljane motive (SXXXS) koji su često povezani s fosforilacijom GSK-3.
Nadalje, jedno je istraživanje nedavno otkrilo da je protein SARS-CoV-2 N visoko fosforiliran unutar domene RS. Međutim, nijedna dosadašnja studija nije testirala da li GSK-3 fosforilira protein SARS-CoV-2 N ili litij ima bilo kakav antivirusni učinak protiv SARS-CoV-2.
Sada, Klein i kolege pokazali su da je RS domena proteina SARS-CoV-2 N 90% slična onoj proteina SARS-CoV-1 N i da svaki sadrži dva skupa od tri motiva SXXXS.
Iako se N proteinske sekvence drugih koronavirusa razlikuju, tim je također pokazao da i dalje zadržavaju SXXXS motive.
"Dok nalazimo konsenzusna mjesta GSK-3 u N proteinima različitih koronavirusa, Inhibitori GSK-3 također mogu biti učinkovita antivirusna terapija kod drugih infekcija koronavirusom, uključujući i one koje bi mogle nastati u budućnosti, ”, Kažu istraživači.
Sljedeći, Klein i kolege testirali su učinke različitih inhibitora GSK-3 na protein SARS-CoV-2 N eksprimiran u stanicama 293T bubrega humanog embrija.
Otkrili su da litijev klorid i više drugih inhibitora GSK-3 male molekule, uključujući CHIR99021, AR-A014418, i Enzastaurin, sva inhibirana fosforilacija N, snažno podupirući da je GSK-3 bitan za fosforilaciju N proteina.
Nadalje, tim je otkrio da je inhibitor GSK-3 CHIR99021 također poremetio replikaciju SARS-CoV-2 u staničnoj liniji Calu-3 dobivenoj iz ljudskog epitela pluća .
ddd
Inhibitor GSK-3 blokira replikaciju u stanicama inficiranim SARS-CoV2:A. Analiza doze i odgovora stanica Calu-3 liječenih inhibitorima GSK-3 CHIR99021 ili Enzastaurinom (UPenn). Stanice su tretirane lijekom u naznačenim koncentracijama, a zatim inokulirane s SARS-CoV-2. Stanice su fiksirane na 48 hpi i procijenjen je ukupni broj stanica (zelen) i postotak virusne infekcije (plavi) otkriven imunofluorescencijom za dsRNA. B. Stanice Calu-3 tretirane su nosačem ili naznačenim koncentracijama CHIR99021, necijepljen SARS-CoV-2, fiksno na 48 hpi, i protein Spike otkriven je imunofluorescencijom (UCLA). Enzastaurin nije imao učinka na virusnu infekciju u stanicama Calu-3. Budući da se litij već naširoko koristi za liječenje bipolarnog poremećaja, istraživači su istraživali imaju li pacijenti koji uzimaju litij smanjeni rizik od razvoja COVID-19, u usporedbi s općom populacijom.
Proveli su retrospektivnu analizu podataka iz tri glavna zdravstvena sustava u Sjedinjenim Državama.
Istraživači su uključili podatke za 121, 589 osoba sa Zdravstvenog sustava Sveučilišta Pennsylvania (UPHS), 115, 073 iz medicinskog centra Mount Sinai (MSMC), i 102, 420 iz bolnica i klinika Sveučilišta Iowa (UIHC). Svi su pacijenti testirani na SARS-CoV-2 lančanom reakcijom polimeraze (PCR) od veljače 2021.
Među tim pojedincima, 8, 856 (7,2%) pacijenata s UPHS -om, 10, 597 (9,2%) pacijenata s MSMC -a, i 16, 170 (15,8%) pacijenata s UIHC-a potvrđeno je da je SARS-CoV-2 pozitivan.
U sva tri zdravstvena sustava, 7% pacijenata koji su uzimali litij razvilo se COVID-19, u usporedbi s 15% među općom populacijom.
Nadalje, meta-analiza podataka pomoću modela slučajnih učinaka pokazala je da je kod pacijenata koji su uzimali litij 49% manja vjerojatnost da će razviti COVID-19 od pacijenata koji nisu uzimali litij.
Tim predlaže da je inhibicija fosforilacije N proteina u osnovi antivirusne aktivnosti litija i drugih inhibitora GSK-3 protiv SARS-CoV-2.
„Razvoj inhibitora GSK-3 koji sigurno i učinkovito inhibiraju fosforilaciju N obećavajući je potencijalni pristup kontroli SARS-CoV-2 i drugih infekcija koronavirusom koje se mogu pojaviti u budućnosti, ”Kaže Klein i kolege.
Istraživači također ističu da se pristup temelji na jasnom mehanizmu i koristi klinički ispitana, lijekovi koji se dobro podnose i mogli bi se brzo prenamijeniti za COVID-19.
medRxiv objavljuje preliminarna znanstvena izvješća koja nisu recenzirana i, stoga, ne treba smatrati konačnim, usmjeriti kliničku praksu/ponašanje povezano sa zdravljem, ili se tretira kao utvrđena informacija.
Je li vjerojatnije da će žene dugo razviti COVID?
Istraživači su otkrili različite skupine simptoma koji traju nakon koronavirusne bolesti 2019. (COVID-19), s umorom i većom razinom IL-6 uobičajenom u žena. Oko 75% pacijenata koje su liječili bile su
Bol u želucu:kada se brinuti o bolovima u želucu
Svatko s vremena na vrijeme zaboli želudac - ili bol u trbuhu. Bolovi u želucu obično su bezopasna stanja uzrokovana prejedanjem, plinovima ili probavne smetnje. Česte ili ponavljajuće oštre bolove u
Prevladavanje bilo koje bolesti
Osvrćući se na ono što je bilo potrebno da bih svoje zdravlje održala tamo gdje je danas, postojale su stotine trenutaka kada sam skoro odustao. To su bili trenuci kada sam bio tako bolestan, tako sl
