Il punteggio di rischio poligenico può predire il rischio di danno epatico indotto da farmaci

Gli scienziati che stavano lavorando a un modo per determinare la fattibilità di lotti di minuscoli organoidi epatici hanno scoperto un metodo di test che potrebbe avere implicazioni molto più ampie.

Il loro studio pubblicato il 7 settembre 2020, in Medicina della natura , rapporti che identificano un "punteggio di rischio poligenico" che mostra quando un farmaco, sia esso un farmaco approvato o sperimentale, comporta un rischio di danno epatico indotto da farmaci (DILI).

Il lavoro è stato condotto dal consorzio di scienziati di Cincinnati Children's, Università di medicina e odontoiatria di Tokyo, Takeda Pharmaceutical Co. in Giappone, e diversi altri centri di ricerca in Giappone, Europa e Stati Uniti. I risultati fanno un grande passo avanti verso la risoluzione di un problema che ha frustrato gli sviluppatori di farmaci per anni.

Finora non abbiamo avuto un modo affidabile per determinare in anticipo se un farmaco che di solito funziona bene nella maggior parte delle persone potrebbe causare danni al fegato tra alcuni".

Jorge Bezerra, dottore, Direttore, Divisione di Gastroenterologia, Epatologia e nutrizione a Cincinnati Children's

"Ciò ha causato il fallimento di una serie di farmaci promettenti durante gli studi clinici, e in rari casi, può anche causare gravi lesioni da farmaci approvati. Se potessimo prevedere quali individui sarebbero più a rischio, potremmo prescrivere più farmaci con più sicurezza, "dice Bezerra, che non era coinvolto nello studio.

Ora quel test affidabile potrebbe essere proprio dietro l'angolo.

"Il nostro punteggio genetico sarà potenzialmente vantaggioso per le persone come applicazione di tipo diagnostico per il consumatore, come 23andMe e altri. Le persone potrebbero fare il test genetico e conoscere il loro rischio di sviluppare DILI, " dice l'autore corrispondente Takanori Takebe, dottore, un esperto di organoidi al Cincinnati Children's che ha studiato modi per far crescere "gemme" di fegato per un uso su larga scala nella ricerca.

Il team ha sviluppato il punteggio di rischio rianalizzando centinaia di studi di associazione genome-wide (GWAS) che avevano identificato un lungo elenco di varianti genetiche che potrebbero indicare una probabilità di una scarsa reazione nel fegato a vari composti. Combinando i dati e applicando diversi metodi di ponderazione matematici, il team ha trovato una formula che sembra funzionare.

• Il punteggio di rischio richiede più di 20, 000 varianti geniche in considerazione.
• Il team ha confermato il potere di previsione del punteggio nella coltura cellulare, nel tessuto organoide e utilizzando i dati genomici del paziente già in archivio.
• Il punteggio era valido nei test che coinvolgevano più di una dozzina di farmaci:ciclosporina, bosentan, troglitazone, diclofenac, flutamide, ketoconazolo, carbamazepina, amoxicillina-clavulanato, metapirilene. tacrina, paracetamolo e tolcapone.
• Il test funziona per diversi tipi di farmaci perché il punteggio si concentra su una serie di meccanismi comuni coinvolti nel modo in cui il fegato metabolizza un farmaco, comprese le vie dello stress ossidativo nelle cellule epatiche e lo stress del reticolo endoplasmatico (ER), un'interruzione della funzione cellulare che si verifica quando le proteine ​​​​non possono ripiegarsi correttamente.

Come può aiutare un punteggio di rischio?

Per i clinici, ciò consentirebbe loro di eseguire un rapido test genetico per identificare i pazienti a più alto rischio di danno epatico prima di prescrivere farmaci. I risultati potrebbero indurre un medico a modificare il dosaggio, ordinare test di follow-up più frequenti per rilevare i primi segni di danno epatico, o cambiare completamente i farmaci.

Per la ricerca sui farmaci, il test potrebbe aiutare a escludere le persone ad alto rischio di danno epatico da uno studio clinico in modo che i benefici di un farmaco possano essere valutati in modo più accurato.

La tossicità epatica ha causato una serie di fallimenti di farmaci nel corso degli anni. Takebe afferma che sia i pazienti che il produttore di farmaci sono rimasti delusi quando un potenziale trattamento per il diabete chiamato fasigliam è stato ritirato nel 2014 durante gli studi clinici di fase 3. Alcuni dei partecipanti (a un tasso equivalente a circa 1 su 10, 000) presentavano livelli di enzimi elevati che suggerivano un potenziale danno epatico.

Sebbene tali rischi possano sembrare bassi, all'epoca non c'era modo di prevedere quali persone avrebbero sviluppato DILI, rendendo il farmaco inaccettabilmente pericoloso. Ma il nuovo punteggio di rischio poligenico consentirebbe di produrre organoidi epatici che presentano varianti chiave di rischio per determinare se un farmaco è dannoso prima che le persone lo prendano.

Qual è il prossimo?

Takebe e colleghi hanno dimostrato come produrre gemme epatiche su larga scala nel 2017 in uno studio pubblicato su Rapporti di cella . Il team ha migliorato il processo poiché, riportando il successo nel 2019 in Metabolismo cellulare alla progettazione di organoidi epatici che modellano la malattia.

Però, sono necessarie ulteriori ricerche che coinvolgano una popolazione più diversificata per confermare i risultati iniziali e per ampliare un test di screening DILI per un uso potenzialmente diffuso, dice Takebe.

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