Antibiotico X-206 efficace contro SARS-CoV-2 in vitro

La pandemia di COVID-19 continua a causare molti casi gravi e fatali di malattie polmonari, spesso sfociando in disfunzioni multiorgano e collasso cardiovascolare. Senza vaccino o terapia provata, sono in corso studi clinici per trovare un modo efficace per contrastare questa minaccia. Sia i farmaci esistenti che i nuovi farmaci vengono testati in tutto il mondo per identificare potenziali antivirali con attività contro il coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2).

Nuovo Coronavirus SARS-CoV-2 Micrografia elettronica a trasmissione di particelle di virus SARS-CoV-2, isolato da un paziente. Immagine acquisita e migliorata dal colore presso il NIAID Integrated Research Facility (IRF) a Fort Detrick, Maryland. Attestazione:NIAID

I polietere ionofori

Un composto che ha suscitato notevole interesse è il polietere ionoforo (PEI), un composto per il quale sono già disponibili dati sugli animali. Questa famiglia di molecole contiene prodotti naturali che hanno molte funzioni biologiche differenti. I composti di questa famiglia sono meglio conosciuti per la loro attività inibitoria sia contro i batteri gram-positivi che contro i protozoi coccidi. Di conseguenza, alcuni di loro sono usati come antibiotici negli animali.

Questi composti hanno anche attività antivirale contro virus sia a RNA che a DNA, compreso l'HIV, Zika, e virus influenzali. Già negli anni '70, la ricerca ha mostrato che nove composti polietere ionofori erano in grado di inibire la gastroenterite trasmissibile, un'infezione da coronavirus dell'intestino tenue dei suini, e alcuni sono stati trovati anche per avere un effetto curativo.

Una rivalutazione di questa categoria nel 2014 ha mostrato due PEI, vale a dire, salinomicina e monensin, sono stati in grado di prevenire l'effetto citopatogeno di MERS-CoV, ma non ha potuto inibire SARS-CoV. Questi non sono stati seguiti, e il meccanismo d'azione rimane sconosciuto. Però, si pensa, sulla base di ricerche precedenti, che bloccano diversi passaggi nel ciclo di replica.

Meccanismo d'azione dei PEI

L'attuale studio pubblicato sul server di prestampa bioRxiv * mira a capire come questi composti influenzano SARS-CoV-2 in vitro. I ricercatori dell'Università di Aarhus in Danimarca hanno esaminato 11 PEI naturali, con un singolo analogo sintetico, lo screening per l'attività inibitoria contro il CPE di cellule coltivate infettanti SARS-CoV-2 con sovraespressione di TMPRSS2, una serina proteasi che è strumentale nella scissione della proteina spike del virus.

Hanno scoperto che tutti gli undici composti inibivano il CPE virale ma con selettività variabile, potenza, e vitalità cellulare. L'analogo sintetico HL-201 era un buon candidato antibatterico, ma un antivirale non selettivo con bassa attività. Gli ionofori del calcio ionomicina e calcimicina avevano una selettività modesta, ma è stata trovata una selettività 50-100 volte per la nigericina, indanomicina, e lasalocid, con oltre cento volte la selettività mostrata da narasin, salinomicina, monensin, e nanchangamicina,

X-206 – Cos'ha di speciale?

Il composto selezionato per questo studio era l'antibiotico ionoforo X-206, che era sia fortemente selettivo che potente, con quasi 600 volte la selettività. Questo ha diverse sottostrutture non comuni, come tre unità di lattolo, che possono interagire direttamente con ioni metallici allo stato solido. La molecola ha già dimostrato di inibire i parassiti del plasmodio.

L'attuale studio ha esaminato la sua attività inibitoria contro la replicazione del virus SARS-CoV-2. Gli endpoint erano qRT-PCR e la proteina S virale. È stato dimostrato che inibisce sia il numero di copie virali che la formazione della proteina S alla concentrazione testata più bassa di 760 pM. Anche la salinomicina è stata testata e si è rivelata un potente inibitore virale.

D'altra parte, l'idrossiclorochina (HCQ) ha mostrato poca attività inibitoria sul virus nelle cellule in coltura che esprimono TMPRSS2, ma ha inibito efficacemente la replicazione virale nelle cellule di tipo selvatico. Questa differenza non è stata vista con l'uso di X-206.

È noto che i PEI si accumulano nei lisosomi, inibendo l'autofagia, e la loro classica proprietà di consentire il trasferimento di cationi metallici in cambio di protoni dovrebbe portare a un pH lisosomiale alterato. Questo è simile al meccanismo degli anfifili cationici come HCQ, il che potrebbe indicare che sono in atto meccanismi correlati.

I ricercatori hanno intrapreso un profilo morfologico per confrontare i composti su cellule coltivate senza alcuna infezione virale. Hanno scoperto che HCQ ha mostrato un diverso modello di bioattività dai PEI, o almeno un sottoinsieme di essi. La bioattività corrispondeva ampiamente alle concentrazioni associate all'attività antivirale. La conclusione è stata che i PEI “mediano i loro effetti antivirali attraverso un meccanismo diverso da quello del lisosomotropico, anfifili cationici” come HCQ.

Inibizione inaspettatamente potente di SARS-CoV-2

Non sono noti dati sulla sicurezza umana sui PEI, e alcuni animali li trovano tossici, ma sono utilizzati nel settore agricolo, il che implica che sono prodotti su scala industriale, in sicurezza. Così, l'attuale studio ha esaminato se i PEI hanno un'attività antivirale ad ampio spettro, e in particolare contro SARS-CoV-2.

I ricercatori hanno scoperto che i PEI comunemente usati come la salinomicina, monensin, e lasalocid sono efficaci contro una serie di virus. Inoltre, questi sono anche efficaci contro SARS-CoV-2. In particolare, X-206 è sorprendentemente potente e selettivo come antivirale con il suddetto spettro d'azione.

Lo studio conclude, "I nostri sforzi futuri si concentreranno sulla comprensione dell'origine precisa della forte attività antivirale di X-206, che può anche aiutare a far luce sulle possibilità di un ulteriore sviluppo preclinico”.

*Avviso IMPORTANTE

bioRxiv pubblica rapporti scientifici preliminari non sottoposti a revisione paritaria e, perciò, non deve essere considerato conclusivo, guidare la pratica clinica/comportamento relativo alla salute, o trattati come informazioni stabilite.

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