Il materiale idrogel vivente geneticamente modificato facilita la guarigione delle ferite intestinali

Circa 1,6 milioni di persone nei soli Stati Uniti hanno attualmente una malattia infiammatoria intestinale (IBD) incurabile e permanente, tra cui il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, e 70, Ogni anno negli USA vengono diagnosticati 000 nuovi casi. I pazienti con IBD soffrono di dolore, estremo disagio, e molti altri sintomi causati da lesioni infiammatorie continuamente recidivanti e remittente nello strato di cellule che riveste il lume intestinale (mucosa). Le cause esatte dell'IBD sono ancora poco conosciute, ma è chiaro che un sistema immunitario mal indirizzato è all'opera, e che alcuni componenti della comunità microbica nel nostro intestino, noto come microbioma intestinale, e fattori ambientali contribuiscono alle sue forze distruttive.

Mentre i farmaci antinfiammatori possono smorzare l'infiammazione acuta e gli antibiotici possono combattere le infezioni locali quando gli episodi di IBD divampano, anche il loro utilizzo ha un costo. I farmaci antinfiammatori possono avere gravi effetti collaterali e gli antibiotici possono interrompere le parti benefiche del microbioma da cui dipendiamo per molte delle funzioni del nostro corpo. È importante sottolineare che non sono disponibili trattamenti per le ferite che potrebbero essere applicati alle lesioni infiammate direttamente dall'interno del lume intestinale al fine di accelerare il processo di guarigione e ridurre al minimo l'uso di tali farmaci.

Ora, un gruppo di ricerca del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering di Harvard guidato da Neel Joshi, dottorato di ricerca, ha sviluppato un approccio con materiale vivente che utilizza un ceppo di batteri intestinali E.coli Nissle geneticamente modificati come probiotico ad azione locale. I batteri ingegnerizzati producono una rete di nanofibre che si lega direttamente al muco per riempire le aree infiammate come un cerotto, proteggendoli dai microbi intestinali e dai fattori ambientali. Questa strategia terapeutica basata sui probiotici ha protetto i topi dagli effetti della colite indotta da un agente chimico e ha promosso la guarigione della mucosa. I loro risultati sono riportati in Comunicazioni sulla natura .

"Con questo approccio 'terapeutico vivente', abbiamo creato biomateriali multivalenti che vengono secreti da batteri ingegnerizzati residenti in loco e si attaccano a molte proteine ​​​​del muco alla volta, aderendo saldamente allo strato di muco viscoso e altrimenti in movimento, che è una cosa impegnativa da fare, " ha detto Joshi. "L'approccio 'Probiotic Associated Therapeutic Curli Hybrids' (PATCH), come l'abbiamo chiamato, crea un biocompatibile, rivestimento mucoadesivo che funge da stabile, BAND-AID® auto-rigenerante e fornisce spunti biologici per la guarigione delle mucose." Joshi è attualmente membro della facoltà del Wyss Institute e professore associato presso la Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) di Harvard, e sarà presto nominato professore alla Northeastern University di Boston.

Nei lavori precedenti, Il gruppo di Joshi ha dimostrato che gli idrogel batterici autorigeneranti si attaccano saldamente alle superfici delle mucose ex vivo, e, quando somministrato per via orale ai topi, ha resistito al duro pH e alle condizioni digestive dello stomaco e dell'intestino tenue senza compromettere la salute degli animali. Per fabbricarli, il suo team ha programmato un ceppo di E. coli da laboratorio per sintetizzare e secernere una proteina CsgA modificata, che come parte del sistema "curli" di E. coli si assembla in lunghe nanofibre sulla superficie esterna dei batteri. "Per consentire l'adesione del muco, abbiamo fuso CsgA al dominio legante il muco di diversi fattori del trifoglio umano (TFF), proteine ​​che si trovano naturalmente nella mucosa intestinale e si legano alle mucine, le principali proteine ​​del muco presenti. Le proteine ​​di fusione secrete formano una rete che immagazzina l'acqua con proprietà di idrogel regolabili, " ha detto la co-autrice Anna Duraj-Thatte, dottorato di ricerca, un borsista post-dottorato che lavora con Joshi. "Questa si è rivelata una strategia semplice e robusta per produrre auto-rinnovamento, materiali mucoadesivi con lunghi tempi di permanenza nel tratto intestinale del topo."

Nel loro nuovo studio, il team ha ulteriormente sviluppato questi risultati introducendo il macchinario per produrre uno degli idrogel mucoadesivi a base di TFF3 in un ceppo di E. coli Nissle che è un normale batterio intestinale che può prosperare nelle sezioni del colon e del cieco del tratto intestinale affetto da IBD , ed è attualmente venduto in molte formulazioni probiotiche commerciali. "Abbiamo scoperto che i batteri Nissle di nuova concezione, quando somministrato per via orale, anche popolato e risiedeva nel tratto intestinale, e che le loro fibre ricci si integravano con lo strato di muco intestinale, " disse il primo autore Pichet Praveschotinunt, che è uno studente laureato guidato da Joshi.

Quando abbiamo indotto la colite nel colon dei topi somministrando per via orale la sostanza chimica destrano solfato di sodio, animali che avevano ricevuto il ceppo di E. coli Nissle generatore di PATCH per somministrazione rettale giornaliera a partire da tre giorni prima del trattamento chimico, ha avuto una guarigione significativamente più rapida e risposte infiammatorie inferiori, che li ha fatti perdere molto meno peso e recuperare più velocemente rispetto agli animali di controllo. La loro mucosa epiteliale del colon mostrava una morfologia più normale e un numero inferiore di cellule immunitarie infiltranti.

Primo autore Pichet Praveschotinunt

Joshi e il suo team pensano che il loro approccio potrebbe essere sviluppato come terapia complementare agli antinfiammatori esistenti, immunosoppressore, e terapie antibiotiche per ridurre al minimo l'esposizione dei pazienti ai farmaci e potenzialmente fornire protezione contro le ricadute dell'IBD.

Questo approccio potente e semplice potrebbe potenzialmente avere un impatto sulla vita di migliaia di pazienti con IBD per i quali non è disponibile una cura specifica per la malattia. È anche una testimonianza della creatività e della visione dell'iniziativa "Living Cellular Devices" del Wyss Institute che ingegnerizza le cellule viventi per svolgere compiti terapeutici e diagnostici chiave nei nostri corpi.

Il direttore fondatore del Wyss Institute Donald Ingber, M.D., dottorato di ricerca, che è anche Judah Folkman Professor of Vascular Biology presso HMS, il programma di biologia vascolare presso il Boston Children's Hospital, e Professore di Bioingegneria presso SEAS

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