Clinicopathological Fonctiounen an prognostic Rollen vun KRAS, BRAF, PIK3CA an NRAS kennen fortgeschratt gastric cancer

Clinicopathological Fonctiounen an prognostic Rollen vun KRAS, BRAF, PIK3CA an NRAS kennen fortgeschratt gastric Kriibs VerfÜgung méiglech VerfÜgung Background VerfÜgung RAS-RAF -MEK-Erk an PI3K-AKT Weeër Form e wesentleche CASCADE fir potentiell molekulare Zil- Therapie zu fortgeschratt Kriibs. D'Medeziner Bedeitung vun Projet'en an dës Genen vun fortgeschratt gastric Kriibs (AGC) ass onsécher. VerfÜgung Method VerfÜgung Mir gesammelt formalin-fix, paraffin-Ënnerbewosstsinn a frësch gefruer entholl Echantillon vun AGC Patienten an analyséiert d'KRAS, NRAS, BRAF VerfÜgung an PIK3CA VerfÜgung kennen duerch direkt-sequencing. Mir retrospectively der clinicopathological Charakteristike vun deene Projet'en am AGC Patienten propagéieren, an ausgewielten Patienten mat metastatic gastric Kriibs. VerfÜgung Resultater VerfÜgung Vun 167 AGC Patienten, déi kennen vun KRAS VerfÜgung codons 12/13 (N VerfÜgung = 8 /164, 4,9%), PIK3CA VerfÜgung (N VerfÜgung = 9/163, 5.5%), an NRAS VerfÜgung codon 12/13 (N VerfÜgung = 3/159, 1,9%) nogewise goufen. Verglach vun der clinicopathological Charakteristike vun der mutated KRAS, PIK3CA, NRAS VerfÜgung Genen mat engem all-Show Typ vun dësen Genen gewisen, datt d'Heefegkeet vun der intestinal Typ war wiesentlech méi héich an Patienten hir entholl Otemschwieregkeeten enthale KRAS VerfÜgung Projet'en (P VerfÜgung = 0.014). Vun 125 Patienten mat metastatic gastric Kriibs, Patienten mat NRAS VerfÜgung codon 12/13 Projet'en an hir erhéijen hat kuerz globale Iwwerliewe Verglach mat NRAS VerfÜgung Wildwest-Typ Patienten (MST: 14,7 vs 8,8 Méint, P VerfÜgung = 0,011 ). Vun multivariate gebueden, VerfÜgung NRAS 12/13 stattfannen codon war eng Luucht fir aarm hätt an Patienten mat metastatic gastric Kriibs (seng HR 5,607, 95% CI: 1.637-19.203). VerfÜgung Konklusiounen VerfÜgung Eis Étude uginn, datt Projet'en vun KRAS, PIK3CA VerfÜgung an NRAS VerfÜgung zu AGC rar waren. NRAS VerfÜgung kennen sech wahrscheinlech mat aarmséileg hätt an metastatic Staat AGC Patienten ze associéieren, mee weider Confirmatioun vun anere Fuerschung ass néideg. VerfÜgung Background VerfÜgung Gastric Kriibs ass den zweete Spëtzekandidat Ursaach vum Kriibs Doud weltwäit mat ronn 989.600 nei Fäll an 738.000 Doudesfäll pro Joer, fir iwwer 8 Prozent vun neie Cancers Comptabilitéit [1]. Den héchste Heefegkeet Tariffer sinn an Osteuropa an Asien, de Andean Regioune vun Südamerika, an Osteuropa, iwwerdeems den niddregsten Taux an Nordamerika, Northern Europa ginn, an de meeschte Länner an Afrika a South Osteuropa Asien. VerfÜgung systemesch CLL zu Entwécklung vun Chimiotherapie goen, d'Iwwerliewe Zäit fir fortgeschratt gastric Kriibs (AGC) gouf während de leschte Jorzéngt verbessert. A fluoropyrimidine a Platin regimen ass eng Norm déi éischt-Linn Chimiotherapie zu HER2-negativ metastatic gastric Kriibs (MGC) Patienten, an Stad derbäi ze Politik ass eng Norm Chimiotherapie zu HER2-positiv MGC Patienten an Japan [2-5]. Obwuel verschidde AGC Patienten Medeziner Virdeel vun systemesch Chimiotherapie kritt, déi meescht vun de Patienten se rauszesichen engem klinesch zefriddestellend Resultat. Roman Behandlung vun MGC mat méi effikass a manner gëfteg Chimiotherapie regimens néideg war. VerfÜgung Phase III Prozesser vun molekulare Therapie mat mTOR inhibitor, antibody anti-VEGF, anti-EGFR antibodies sech zu AGC oder Gastro-esophageal Kriibs gemellt, mä dës Drogen net bewisen gin hätt bedeitendst Efficacitéit [6, 7] ze hunn. Viru Kuerzem, huet ramcirumab, anti-VEGFR Zil- monoclonal antibody, confirméiert d'Iwwerliewe vun Chimiotherapie-refractaire MGC Patienten ze verbesseren. Et wier e groussen therapeutesch Virdeel gin fir effikass biomarkers fir z'identifizéieren der responsiven Kriibs Zellen mat de passenden molekulare Zil- Drogenofhängeger ze Match an weider Mechanismen mat der Resistenz zu Chimiotherapie verbonne entschlësselen. VerfÜgung D'mitogen-ageschalt FAQ kinase (MAPK) ass en Deel vun engem groussen intracellular Signal Passerelle datt verschiddenste bewosst Funktiounen dorënner Zell Prolifératioun, Zell Zyklus Regulatioun, Zell Iwwerliewe, angiogenesis, an Zell Migratioun [8] reguléieren. De Ras Proteinen sech am Ufank als transforméiert Komponente vun oncogenic Viren identifizéiert hierkommen NRAS VerfÜgung als transforméiert Bestanddeel vun enger neuroblastoma identifizéiert huet. Ras Projet'en sinn op bis zu 30% vun all Cancers a si besonnesch heefeg zu pancreatic an Colon Cancers fonnt. Raf ass duerch verbindlech bis Ras zu der Zell Membran agestallt an ass an e komplexe Prozess sensibiliséieren phosphorylation an Multiple cofactors ausgeléist. BRAF VerfÜgung kennen hunn e schmuele Distributioun, mä si verwandelt an e puer spezifesch malignancies wéi melanoma, papillary Schild Kriibs, an héich-Schouljoer spillt Kriibs [9-11]. D'Wichtegkeet vun phosphoinositide 3-kinase (PI3Ks) zu Kriibs war duerch d'Entdeckung bestätegt, datt d'PIK3CA VerfÜgung Gentherapie, Zeechesaatz de Katalysator subunit p110α PI3K, ass dacks an e puer vun de meeschte gemeinsam mënschlech erhéijen mutated [12]. Dës genetesch hire Restaurant vun PIK3CA VerfÜgung exklusiv vun somatic missense kennen begräifen Strooss zu zwee "Hotspot" Regiounen am exons 9 an 20, entspriechend dem helical an kinase Beräicher vun p110α, bzw. [13]. VerfÜgung Viru Kuerzem, d'Benotzung vun KRAS VerfÜgung, BRAF VerfÜgung, PIK3CA VerfÜgung an NRAS VerfÜgung als biomarkers fir molekulare Zil- Therapie zu staark erhéijen huet iwwerall diskutéiert ginn. Puer uweist kleng-Skala Analysë vun KRAS VerfÜgung, BRAF VerfÜgung an PIK3CA VerfÜgung kennen sech virdrun an AGC gemellt [14-16]. D'Medeziner Bedeitung vun dësen kennen AGC Patienten ass net schon stoungen, a weider Ënnersich vun dësen intracellular molekulare Ännerungen néideg sinn. Am Moment studéieren VerfÜgung, gehaal mir e Frankräich Analyse vun KRAS VerfÜgung, BRAF VerfÜgung, PIK3CA VerfÜgung an NRAS VerfÜgung Projet'en fir d'clinicopathological Fonctiounen an prognostic Roll vun der Gentherapie kennen AGC Patienten ze ermëttelen. VerfÜgung Method VerfÜgung kennen an Echantillonen Kollektioun VerfÜgung All d'Donnéeën aus der Datebank ofgebaut goufen vun eisem Departement, an Charts review war fir all Patient am Bestellung gemaach fir wichteg Informatioune kréien. Mir gesammelt Otemschwieregkeeten Echantillon fir Analyse vun der Gentherapie stattfannen Status vun KRAS, BRAF, PIK3CA VerfÜgung an NRAS VerfÜgung. Ray Echantillon ëmzesetzen virdrun uweist Fuerschung vun Echantillon vun eiser Institutioun benotzt [2, 17] a vun frësch gefruer Otemschwieregkeeten Echantillonen, déi vun virdrun chirurgesch resections vun AGC an eiser Institutioun kritt huet. Entholl Otemschwieregkeeten Echantillon vun 173 AGC Patienten sech afonnt, mä net genuch Echantillon vu 6 Patienten ausgeschloss waren. Endlech, déi mir 167 Otemschwieregkeeten Echantillon vun AGC Patienten a propagéieren Gentherapie Projet'en vun KRAS VerfÜgung, BRAF VerfÜgung, PIK3CA VerfÜgung an NRAS VerfÜgung vun der direkter-sequencing Method (ganz Kohort). Vun 167 AGC Patienten, mécht 42 Patiente chirurgesch resection ouni systemesch Chimiotherapie (Net-metastatic Kohort als Grupp A) an 125 Patienten mat metastatic gastric Kriibs kritt systemesch Chimiotherapie (metastatic Kohort als Grupp B). A Diagramm vun den haitegen Etude ass an Dorënner 1. Awëllegung vum Patient d'entholl Stoffer mat gewise gouf vun all de Patiente bestätegt deen an der Etude matgemaach, déi mat der Zoustëmmung vun de Finanzpolitiker ethneschen Kritik Verwaltungsrot vun der National Cancer Center gehaal huet an Aklang mat der Helsinki Deklaratioun vun 1975 (wéi an 1983 iwwerschafft). Figur 1 Ofstand vun dëser Etude. VerfÜgung Frankräich Analysë vun KRAS, BRAF, PIK3CA an NRAS VerfÜgung DNA Echantillon waren aus formalin-fix ofgebaut, paraffin-Ënnerbewosstsinn (FFPE) a frësch gefruer Rubriken entholl Otemschwieregkeeten. Entholl Zell-räich Géigenden vun der hematoxylin an eosin Rubrik goufen ënner engem microscope markéiert, an Otemschwieregkeeten war aus der Géigend vun engem anere deparaffinized unstained Rubrik Kapp. DNA aus Deeler vun der Otemschwieregkeeten Prouf Kapp vom der QIAamp DNA FFPE Ray Kit benotzt (QIAGEN KK, Tokyo, Japan). Exon 2 (codon 12, 13), Exon 3 (codon 61), Exon 4 (codon 146) vun KRAS VerfÜgung Gentherapie an Exon 15 (codon 600) vun BRAF VerfÜgung Gentherapie an Exon 9 (codon 542, 545) , Exon 20 (codon 1047) vun PIK3CA VerfÜgung Gentherapie an Exon 2 (codon 12, 13), Exon 3 (codon 61) vun NRAS VerfÜgung Gentherapie vun Hinnen alleguer (de GeneAmp Hinnen alleguer System 9700 thermesch LS) Implikatioune goufen. D'Hinnen alleguer Produite benotzt agarose gelies electrophoresis mat ethidium bromide staining visualized an Nepgen direkt eng Abi 3130x /genetesch Organer (Life Technologies Japan (Obwuel Biosystems), Tokyo, Japan) benotzt no den Instruktioune vum Produzent. VerfÜgung Prefabrizéierten VerfÜgung A Total vun 125 Patienten am Grupp B dobäi systemesch Chimiotherapie goen. Regimens vun Chimiotherapie éischte-Linn bestoung vun CP (n = 42, 33,6%), S-1 (n = 39, 31,2%), 5-FU (n = 10, 24,0%), eng Kombinatioun vu 5-FU an methotrexate (n = 10, 8.0%), Paclitaxel (n = 3, 2,4%) an Politik an /oder bevacizumab (n = 1, 0,8%). Schlëssel Anti-Kriibs Drogen fir AGC an Japan sinn fluoropyrimidine (5-FU, S-1, capecitabine), cisplatin, irinotecan an taxane. Während der ganzer natierlech vun systemesch Chimiotherapie am Grupp B, d'Undeeler vun Patienten feieren 5-FU, cisplatin, irinotecan an taxane ware 85,6% (n = 107/125), 52,8% (n = 66/125), 60,8% (n = 76/125), 36,0% (n = 45/125), bzw.. Donieft kruten 22 Patienten (17.6%) all Schlëssel Anti-Kriibs Drogen, 37 Patiente (29.6%) dobäi geduecht, wou 3 vun de Schlëssel Drogen, 30 Patiente (24.0%) dobäi geduecht, 2 vun de Schlëssel Drogen, a 36 Patienten (28.8%) nëmmen ee vun de Schlëssel Anti-Kriibs Drogen dobäi. D'Tableau'en an Dosis vun CP, S-1 a 5-FU sech op der leschter Rapporten baséiert [17]. Paclitaxel als monotherapy war widderholl dräi Mol pro Woch fir 4 Wochen an der docetaxel als monotherapy war vun intravenous infusion eemol all 3 Wochen entscheet. VerfÜgung statistique Analysë VerfÜgung Mir den Undeel vun all KRAS VerfÜgung évaluéiert, BRAF VerfÜgung, PIK3CA VerfÜgung an NRAS VerfÜgung stattfannen an ganz Kohort an der prognostic Wäerter vun deene Projet'en, déi Verännerlechen vun Patienten Beméien an Conditioune vun globale Iwwerliewe (OS) zu metastatic Grupp B. OS wéi d'nolauschterer definéiert war vun Initiatioun ugepasst goufen vum éischte-Linn Chimiotherapie zu Doud oder leschten Suivi. VerfÜgung Mir standing statistesch Analysë vun SPSS statistesch Software, Versioun 19 (IBM, Tokyo, Japan). Differenzen an der Verdeelung vu Verännerlechen sech mat der Fisher genau Test oder Chi-Feld Test, den passenden bewäert. Paracetamol Iwwerliewe Zäit (MST) war sech vun der Läschlëscht-Platz Test Verglach vun der Kaplan-Meier Method an Iwwerliewe Kéiren geschat. All Tester goufen zwee-eesäitegen an enger p-Wäert &Si besteet; 0,05 war den statistesch relevant definéiert. Mir geschate iwwerschloen Verhältnis (SH) an den entspriechende 95% Vertraue nolauschterer (CI) fir OS benotzt univariate an multivariate Analysë vun de Cox Undeel iwwerschloen Modeller. Verännerlechen an dëser Analyse abegraff Alter (≥median /&Si besteet; Steiren), Geschlecht (männlech /weiblech), ECOG PS (0 /1-2), histological Typ vun Lauren Klassifikatioun (intestinal Typ /diffusen Typ), Unzuel vun metastatic Siten ( eenzege /multiple). VerfÜgung Resultater VerfÜgung Direct sequencing vun Otemschwieregkeeten Echantillon am Grupp B den Undeel vun all vun KRAS VerfÜgung, BRAF VerfÜgung alles, PIK3CA VerfÜgung an NRAS VerfÜgung (Table 1). Projet'en vun KRAS VerfÜgung codon 12 (3,7%, n = 6/164) an KRAS VerfÜgung codon 13 (1,2%, n = 2/164), PIK3CA VerfÜgung Exon 9 (4,9%, n = 8 /163), PIK3CA VerfÜgung Exon 20 (0.6%, n = 1/163) an NRAS VerfÜgung kennen (1,9%, n = 3/159) nogewise goufen. Op der aner Hand, déi kennen KRAS VerfÜgung codon 61, KRAS VerfÜgung codon 146, BRAF VerfÜgung V600E, an NRAS VerfÜgung codon 146 waren net fonnt. KRAS VerfÜgung codon 12 Projet'en bestoung vun G12D (35G > A, n = 4), G12S (34G > A; n = 1) an G12N (34 35GG > AA; n = 1), an codon 13 Projet'en (; a; 37G > n = 1) bestoung vun G13S an G13V (38 39GC > TT; n = 1). PIK3CA VerfÜgung Exon 9 kennen bestoung vun E542K (1624G > A; n = 2), E545K (1633G > A; n = 5), an E545D (1635G > C; n = 1), an Exon 20 Projet'en bestoung vun H1047R (3140A > G; n = 1). NRAS VerfÜgung kennen bestoung vun G12S (34G > A; n = 1) an G13S (37G > A; n = 1). Et waren 70 Patienten hir entholl Otemschwieregkeeten enthale all-Show Zorte vun KRAS VerfÜgung (exon2, 3, 4), BRAF VerfÜgung (Exon 15), PIK3CA VerfÜgung (exon9, 20) an NRAS VerfÜgung (exon2 , 3). Ënnert der AGC Patienten hir entholl Otemschwieregkeeten enthale Gentherapie kennen, Multiple Projet'en vun KRAS VerfÜgung codon 13, PIK3CA VerfÜgung codon 545 an NRAS VerfÜgung codon 12 waren an nëmmen ee case.Table 1 Resultater vun der Gentherapie Projet'en vun KRAS festgestallt, BRAF, PIK3CA an NRAS zu AGC Patienten VerfÜgung Gene kennen
Undeel (%)
genuch DNA Echantillon
KRAS codon 12 VerfÜgung 6/164 (3,7) VerfÜgung 3/167 VerfÜgung KRAS codon 13 VerfÜgung 2/164 (1,2) VerfÜgung 3/167 VerfÜgung KRAS 61 codon VerfÜgung 0/131 (0.0) VerfÜgung 36/167
KRAS codon 146 VerfÜgung 0/137 (0,0) VerfÜgung 30/167 VerfÜgung BRAF V600E VerfÜgung 0/136 (0,0) VerfÜgung 31/167 VerfÜgung PIK3CA Exon 9 VerfÜgung 8 /163 (4,9) VerfÜgung 4/167 VerfÜgung PIK3CA Exon 20 VerfÜgung 1/163 (0.6) VerfÜgung 4/167 VerfÜgung NRAS codon 12 VerfÜgung 1/159 (0.6) VerfÜgung 8 /167 VerfÜgung NRAS codon 13 VerfÜgung 2/159 (1,3) VerfÜgung 8/167 VerfÜgung NRAS codon 61 VerfÜgung 0/135 (0,0) VerfÜgung 32/167 VerfÜgung D'clinicopathological Fonctiounen vun all stattfannen Gentherapie mat der all-Show Typ Verglach sinn an Table 2. d'Steiren Alter vu Patienten hir entholl Otemschwieregkeeten enthale Projet'en vun KRAS VerfÜgung, PIK3CA VerfÜgung an NRAS VerfÜgung (54.5, 58,0 an 56,0 Joer zesummegefaasst, bzw. waren) méi déif wéi déi vun Patienten all-Show Zorte vun KRAS, BRAF, PIK3CA VerfÜgung an NRAS VerfÜgung (Steiren Alter, 64,0 Joer). VerfÜgung Et gouf kee groussen Ënnerscheed, ausser fir histological Typ mat, ënnert Verännerlechen vun clinicopathological Funktiounen wéi Geschlecht, Alter, ECOG PS an d'Nummere vun metastatic Siten. Verglach mat all-Show Typ Patienten, waren d'Undeeler vun intestinal Typ héich an Patienten mat KRAS VerfÜgung codon 12/13 stattfannen (p = 0.014). D'histological Typ entholl zu all Patienten hir entholl Otemschwieregkeeten enthale NRAS VerfÜgung kennen der diffusen Typ vun adenocarcinoma.Table 2 Se clinocopathological Charakteristike vun der Gentherapie kennen Zoustand war am Verglach mat all-Show Typ vun Patienten mat AGC Patienten
all Wildwest-Typ
KRAS VerfÜgung codon 12/13
PIK3CA VerfÜgung Exon 9/20
NRAS VerfÜgung codon12 /13 VerfÜgung
KRAS, BRAF, NRAS, PIK3CA
Mann- Typ
P VerfÜgung -value
Mann- Typ
P VerfÜgung - Wäert
Mann- Typ
P VerfÜgung -value
Zuel vu Patienten zu 70 VerfÜgung 8 VerfÜgung 9 VerfÜgung 3 VerfÜgung Paracetamol Alter VerfÜgung 64,0 VerfÜgung 54,5 VerfÜgung 58,0 VerfÜgung 56,0 VerfÜgung Geschlecht (%) VerfÜgung Männlech VerfÜgung 49 (70.0) zu 7 (87.5) VerfÜgung 0,429 VerfÜgung 8 (88.9) VerfÜgung 0,432 VerfÜgung 2 (87.5) zu 1.000 VerfÜgung Weiblech VerfÜgung 21 (30.0) VerfÜgung 1 (12.5) VerfÜgung 1 (11.1) VerfÜgung 1 (12.5) VerfÜgung ECOG PS (%) VerfÜgung 0 VerfÜgung 38 (54.3) VerfÜgung 3 (37.5) VerfÜgung 0,466 VerfÜgung 4 (44.4) VerfÜgung 0,727 VerfÜgung 1 (33.3)
zu 1 ≦ VerfÜgung 32 (45.7) VerfÜgung 5 (62.5) VerfÜgung 5 (55.6) zu 2 (66,7) VerfÜgung Histological Typ (%) VerfÜgung Intestinal Typ
20 (28.6) zu 6 (75.0) VerfÜgung 0,014 VerfÜgung 4 (44.4) VerfÜgung 0,443 VerfÜgung 0 (0.0) VerfÜgung 0,556 VerfÜgung Firwat Typ VerfÜgung 50 (71.4) VerfÜgung 2 (25.0) VerfÜgung 5 (55.6) VerfÜgung 3 (100.0) VerfÜgung Nr vun metastatic Site (%) VerfÜgung 1 VerfÜgung 54 (77.1) zu 8 (100.0) VerfÜgung 0,195 VerfÜgung 8 (88.9) VerfÜgung 0,675 VerfÜgung 3 (100.0) VerfÜgung 1.000 VerfÜgung 2 ≦ VerfÜgung 16 (22.9) VerfÜgung 0 (0.0) VerfÜgung 1 ( 11.1) VerfÜgung 0 (0.0) VerfÜgung Metastatic lesion (%) VerfÜgung Lymph Node VerfÜgung 41 (58.6) VerfÜgung 3 (37.5) VerfÜgung 0,348 VerfÜgung 6 (66,7) VerfÜgung 0,717 VerfÜgung 2 (66,7) VerfÜgung 0,851 VerfÜgung Liewer VerfÜgung 14 (20.0) VerfÜgung 3 (37.5) VerfÜgung 3 (33.3) VerfÜgung 1 (33.3) VerfÜgung Lung
2 (2,9) VerfÜgung 1 (12.5) VerfÜgung 0 (0.0) VerfÜgung 0 (0.0) VerfÜgung Peritoneal Weiderleede VerfÜgung 18 (25.7) VerfÜgung 1 (12.5) VerfÜgung 1 ( 11.1) VerfÜgung 0 (0.0) Aner VerfÜgung 3 (4,3) VerfÜgung 0 (0.0) VerfÜgung 0 (0.0) VerfÜgung 0 (0.0)
Croix VerfÜgung: ECOG PS VerfÜgung Osteuropa Coopérative Zukunft Group Leeschtung Status. Mir beschriwwen de Medeziner Donnéeën vun 90 Patiente, a mir ausgeschloss de Patienten hir entholl Stoffer déi keng Gentherapie kennen awer op d'mannst een Gentherapie net bewäert ginn hätt. VerfÜgung Den Hannergrond Charakteristiken vun metastatic Patienten gastric Kriibs sinn an Table 3. meescht Patienten dës (98.4%) waren ECOG PS 0/1, an nëmmen 2 Patiente (1,6%) waren ECOG PS 2. eng total vun 71 Patiente (60.0%) huet de histologically diffusen entholl Typ, an 50 Patienten (40.0%) huet de intestinal Typ vun adenocarcinoma. Wéi fir d'Zuel vun metastatic Siten, 30 Patiente (24.0%) déi Metastasen ze Multiple Organer, an 95 Patienten (76.0%) déi Metastasen fir eng Uergel. Gemeinsam metastatic Siten sech lymph Wirbelen, peritoneum an liver.Table 3 Background Charakteristiken vun Patienten mat total Kohort, Grupp A an Grupp B
Total
Grupp A (Net-metastatic Grupp) VerfÜgung VerfÜgung Grupp B (metastatic Grupp)
Zuel vu Patienten VerfÜgung 167 VerfÜgung 42 VerfÜgung 125 VerfÜgung Alter (Steiren) VerfÜgung 64,0 VerfÜgung 65,0 VerfÜgung 63,0
Geschlecht (%) VerfÜgung Männlech VerfÜgung 124 (74.3) zu 29 (69.0) zu 95 (76.0) VerfÜgung Weiblech VerfÜgung 43 (15.7) zu 13 (31.0)
30 (24.0) VerfÜgung ECOG PS (%) VerfÜgung 0 VerfÜgung 79 (47.3) zu 33 (78.6) zu 46 (36.8) VerfÜgung 1 VerfÜgung 86 (51.5) VerfÜgung 9 (21.4) zu 77 (61.6) zu 2 zu 2 (1,2) VerfÜgung 0 (0.0) VerfÜgung 2 (1,6) VerfÜgung Histological Typ (%) VerfÜgung Intestinal Typ VerfÜgung 60 (35.9) zu 10 (23.8) zu 50 (40.0) VerfÜgung Firwat Typ VerfÜgung 107 (64,1) VerfÜgung 36 (76.2) zu 71 (60.0)
T-Etapp VerfÜgung T1 VerfÜgung 9 (5.4) VerfÜgung 7 (16.7) zu 2 (1,6) VerfÜgung T2 VerfÜgung 34 (20,4 mag) VerfÜgung 9 (21.4)
25 (20.0) VerfÜgung T3 VerfÜgung 101 (60.5) zu 22 (52,4) 79 VerfÜgung (63.2) VerfÜgung T4 VerfÜgung 23 (13,8) VerfÜgung 4 (9,5)
19 (15.2) VerfÜgung N-Etapp VerfÜgung Nx 4 (2,4)
2 (4,8) VerfÜgung 2 (1,6) VerfÜgung N0 VerfÜgung 22 (13.2) VerfÜgung 12 (28.6) zu 10 (8.0) VerfÜgung N1 VerfÜgung 56 (33.5) zu 16 (38.1) zu 40 (32.0) VerfÜgung N2 VerfÜgung 53 (31.7) VerfÜgung 9 (21.4) zu 44 (35,2) VerfÜgung N3 VerfÜgung 32 (19,2) VerfÜgung 3 (19,2) VerfÜgung 29 (23.2) VerfÜgung Metastatic lesion (%) VerfÜgung ≦ 1
135 * (80,8) VerfÜgung 40 * (95,2) VerfÜgung 95 (76.0) zu 2 ≦ VerfÜgung 32 (19,2) VerfÜgung 2 (4,8) VerfÜgung 30 (24.0)
Metastatic Site (%) VerfÜgung Lymph Node VerfÜgung 92 * (55,1) 19 * VerfÜgung (45.2) zu 73 (58.4) VerfÜgung Liewer VerfÜgung 34 (20.3) zu 2 * * (4,8) VerfÜgung 32 (25.6) VerfÜgung Lung VerfÜgung 8 (4,8) VerfÜgung 0 (0.0) VerfÜgung 8 (6,4) VerfÜgung Peritoneal Weiderleede VerfÜgung 43 (25.7)
3 ** (7.1) VerfÜgung 40 (32.0) Aner VerfÜgung 6 (3.6) VerfÜgung 0 (0.0) VerfÜgung 6 (4,8) VerfÜgung Croix
: ECOG PS
Osteuropa Coopérative Zukunft Group Leeschtung Status. Stadium (TNM Klassifikatioun) ass déi japanesch Course vun Gastric Carcinoma (Déi 13. Edition), * dorënner Metastasen ze regional lymph Wirbelen diagnostizéiert. . ** Resectable lesion VerfÜgung D'MST zu metastatic GC Patienten was14.1 Méint (95% CI: 12.5-15.7 Méint). Patienten hir entholl Otemschwieregkeeten enthale engem NRAS VerfÜgung 12/13 stattfannen codon hat eng däitlech méi kuerz OS am Verglach mat deene vun der NRAS Droen VerfÜgung wëll Typ (8,8 Mount vs. 14,7 Méint, p = 0,011, Log-Platz Test). Op der aner Hand, gouf et keen groussen Ënnerscheed zu OS tëscht Patienten mat Wëld Typ oder Mann- Typ vun KRAS VerfÜgung codon 12/13 (13.2 vs. 15,2 Méint, p = 0,775) an PIK3CA VerfÜgung Exon 9/20 ( 13,6 vs. 9,4 Méint, p = 0.286). VerfÜgung Mir der prognostic Facteure fir OS vun univariate évaluéiert an multivariate Analysë vun metastatic Grupp B. Et kee groussen Ënnerscheed tëschent Verännerlechen vum Patient Hannergrond Eegenschaften huet, mee Patienten mat ECOG PS 1 /2 (HR: 1,380, 95% CI: 0.941-2.024) a verschidde metastatic Siten (HR: 1,452, 95% CI: 0.956-2.206) haten eng Tendenz vun univariate Analysë kuerz OS ze hunn. Vun multivariate Analyse, 2 oder méi metastatic Siten (HR: 1,613, 95% CI: 1.047-2.484) war eng onofhängeg Variabel an Cepheid vu kuerz OS VerfÜgung Stonnen a 95% Well vu Verännerlechen vun der Gentherapie kennen (KRAS VerfÜgung. PIK3CA VerfÜgung Exon 9/20 an NRAS VerfÜgung codon 12/13) sech vum Alter, Geschlecht, ECOG PS, histological Typ an metastatic Siten codon 12/13, ugepasst. Dorënner kennen, VerfÜgung der NRAS 12/13 stattfannen codon war eng onofhängeg Wäert vun Cepheid vu kuerz OS vun multivariate Analyse (seng HR: 5,607, 95% CI: 1.637-19.203). VerfÜgung Diskussioun a Conclusioune VerfÜgung eis Analyse ugeholl datt Projet'en vun KRAS VerfÜgung codon 12/13 an PIK3CA VerfÜgung Exon 9/20 (codons 542, 545 an 1047) waren an AGC Patienten net dacks gesinn, a BRAF VerfÜgung kennen (V600E) sech net fonnt. Fir eis Wëssen, clinicopathological Fonctiounen an prognostic Rollen vun KRAS VerfÜgung codon 61, KRAS VerfÜgung codon 146, VerfÜgung NRAS codon 12/13 an NRAS VerfÜgung codon 61 hunn net zu AGC Patienten virdrun gemellt ginn. Projet'en am KRAS VerfÜgung codon 61, KRAS VerfÜgung codon 146 an NRAS VerfÜgung codon 61 net fonnt goufen, mä NRAS VerfÜgung codon 12/13 stattfannen war an 3 vun 159 Patienten (1,9%) vun der haiteger fonnt studéieren. Spannen, war d'intestinal Typ vun adenocarcinoma méi dacks zu Patienten hir entholl Otemschwieregkeeten enthale KRAS VerfÜgung codon 12/13 kennen an diffusen Typ vun adenocarcinoma fonnt huet an all 3 Patienten observéiert hir entholl Otemschwieregkeeten enthale NRAS VerfÜgung 12/13 kennen codon . Ausserdeem goufen VerfÜgung NRAS kennen wahrscheinlech mat kuerz OS zu metastatic GC Patienten verbonne ginn. Oncogenic kennen Punkt oft zu der Presenz vun enger therapeutesch Zil, datt zu ausernee therapeutesch Interventioun atomar ginn. Molekulare Zil- Therapie vun MARK an PI3K-Akt CASCADES ass eng attraktiv Strategie vun AGC Patienten. VerfÜgung An fortgeschratt Gastro-esophageal adenocarcinoma, d'Frequenz vun KRAS VerfÜgung codon 12/13 Projet'en huet ongeféier 3,4 bis 9,4% laut uweist analyséiert vun kleng-Gréisst Medeziner Prozesser vun Anti-EGFR antibodies Behandlung [18-20]. Eis Étude uginn, datt KRAS VerfÜgung kennen an 4,9% vun AGC Patienten observéiert goufen, déi un d'Resultater vun dëse Krankheete Prozesser ähnlech ass. Puer Retrospektiv gebueden hunn op Ofstänn an clinicopathological Charakteristike vun KRAS VerfÜgung kennen gastric Kriibs gemellt [14-16]. Laut dëse Rapporten, war déi gemeinsam stattfannen vun KRAS VerfÜgung codon 12 G12D, an all Projet'en vun KRAS VerfÜgung codon 13 goufen G13D. Eis Étude uginn och dass G12D kennen déi gemeinsam Projet'en waren, a mir zu 4 vu 6 entholl Otemschwieregkeeten Echantillon fonnt der KRAS VerfÜgung codon 12 Projet'en mat. Op der aner Hand, déi stattfannen VerfÜgung G13D KRAS war an eiser Etude (G13V an G13S) net fonnt, Géigesaatz Observatioune vun virdrun Rapporten. An deene leschte Rapporte, goufen d'KRAS VerfÜgung codon 12/13 wouvun déi meescht vun de entholl Stoffer vun der intestinal histological Typ. Zhao W et al. ugeholl, datt et däitlech Ënnerscheeder an der Präsenz vun KRAS VerfÜgung kennen no entholl Site (antrum vs. Net-antrum, p = 0.002) an Status vun microsatellite Instabilitéit (MSI) (MSI-héich vs. MSI-Verloscht, p huet = 0.000076). D'Heefegkeet vun de intestinal Typ vun adenocarcinoma war méi héich wéi déi vun den diffusen Typ vun adenocarcinoma vun eiser Etude. Et war keen definitive Beweiser fir eng Roll vun KRAS VerfÜgung kennen Cepheid an hätt vun Succès vun molekulare Zil- Therapie zu AGC. Kuerzem, déi zoufälleg multicenter, Phase II /III REAL-3 Prozess, deen d'Aféierung vun panitumumab zu engem geännert epirubicin, oxaliplatin getest, an capecitabine (EOC) regimen, war gemellt, an engem multivariate uweist Analyse vun 200 Patienten uginn dass KRAS VerfÜgung stattfannen war e prognostic Faktor fir OS [7]. An engem grousse-Skala Medeziner Prozess vum Traitement vun gastric-esophageal Kriibs mat anti-EGFR antibodies, KRAS VerfÜgung kennen wossten och wichteg prognostic Wäert ze hunn, mee mir brauchen dat Resultat ze vergläichen duerch weider uweist vun der Behandlung vun molekulare Therapie analyséiert zu AGC. VerfÜgung Gene amplifications, geläscht a somatic missense kennen méi zu kuerzem, hunn d'PIK3CA VerfÜgung Gentherapie zu puer malignancies, dorënner Cancers vun de Colon, Broscht, haett, Gehir, Liewer an Mo [21, 22 gemellt ginn ]. An gastric Kriibs, uginn virdrun Rapporten datt d'Frequenz vun PIK3CA VerfÜgung kennen (exons 9 an 20) ass 2,5 bis 10,6% [12, 14, 20]. Néng vun 168 AGC Patienten (4.5%) haten PIK3CA VerfÜgung Projet'en an eiser Etude, an do war keen groussen Ënnerscheed am Verglach mat virdrun Rapporten. Verschidde virdrun Rapporten ugeholl e besser hätt fir Broscht Kriibs Patienten mat PIK3CA VerfÜgung kennen, anerer ugeholl datt PIK3CA VerfÜgung kennen mat engem verschlechtert hätt an colorectal Kriibs verbonne waren, endometrial Kriibs an haett Kriibs [23-26]. Multivariate Analysë vun der REAL-3 Prozess uginn dass PIK3CA VerfÜgung kennen mat anti-EGFR antibodies zu Gastro-esophageal Kriibs an der Behandlung aarmséileg OS hätt uginn. Eis Date proposéiert datt PIK3CA VerfÜgung stattfannen net mat der Iwwregens hätt an MGC Patienten behandelt mat systemesch Chimiotherapie verbonne war, obwuel dësem Studium net eng grouss-Skala Analyse huet. Séminairen Prozesser vun molekulare Therapie déi PI3K-AKT-mTOR Weeër Ziler hunn kuerzem ageleet gouf, also Resultater vun uweist Analysë vun dëse Weeër néideg sinn. VerfÜgung NRAS VerfÜgung kennen goufen zu melanoma an Leukämie haaptsächlech beschriwwen [27, 28] , mee de prognostic Bedeitung vun dëse malignancies ass onkloer. Verschidde virdrun Rapporten hunn eng Associatioun tëscht NRAS VerfÜgung kennen an engem schlechte hätt an melanoma an engem schlechte Äntwert un Anti-EGFR antibodies zu colorectal Kriibs [29] ugeholl. Eis Étude uginn, datt déi meescht vun NRAS VerfÜgung kennen (codons 12 an 13) war 1,9% am AGC a war méi niddreg wéi dat an anere malignancies gesinn. Spannen, zougedréckt multivariate Analysë datt kleng Gruppe vu NRAS VerfÜgung kennen aarm hätt an metastatic gastric Kriibs Patienten haten déi systemesch Chimiotherapie am Moment studéieren dobäi. Mir mussen en eventuellen Westen vun klengen Echantillonen Gréisst vun Projet'en VerfÜgung NRAS betruecht. Wéinst dem Patient d'Charakteristiken vun NRAS VerfÜgung kennen sech jonk a kleng Zuel vun Metastasen Site wéi all Wildwest-Typ Patienten. Et war kee groussen Ënnerscheed zu chemotherapeutic regimens an Zuel vun Schlëssel Drogen tëscht Patienten mat NRAS VerfÜgung kennen an all-Show Typ Patienten. Virdrun, hunn NRAS VerfÜgung kennen net Zäitche als prognostic uweist zu Medeziner Prozesser vun AGC propagéieren. Nieft prognostic Bedeitung mussen, datt NRAS kennen souwéi KRAS, BRAF VerfÜgung an PIK3CA VerfÜgung kennen wier besser VerfÜgung als potentiell Zil fir molekulare Therapie zu AGC Patienten ze diskutéieren. VerfÜgung Déi heiteg studéieren huet e puer Aschränkungen. Éischt, déi chemotherapeutic regimens vun eiser Etude sech virdrun Standard regimens an der Mëtt-2000s an Japan. Zweet, konnt mer net ofschléissen definitiv aus den Daten vun eiser Etude eleng datt NRAS VerfÜgung kennen prognostic Bedeitung hunn, well vun der niddereg Ofstänn vun NRAS VerfÜgung kennen an de groussen Vertrauen resp. Drëtt, do e puer genuch Echantillon waren a mir waren der besser Methoden vun Prouf d'Erhalen. VerfÜgung An Conclusiounen ze Droit, eiser Etude uginn, datt d'Ofstänn vun der Gentherapie Projet'en vun KRAS, BRAF VerfÜgung an PIK3CA VerfÜgung ähnlecht sech ze déi am leschte Rapporte observéiert. NRAS VerfÜgung kennen sech seelen zu AGC Patienten, mä eng prognostic Wäert vun MGC Patienten hu vläicht déi systemesch Chimiotherapie kréien. Mir hoffen datt eise Resultater ze Zukunft molekulare Therapie vun AGC Patienten bäidroen wäert VerfÜgung Croix VerfÜgung AGC:. VerfÜgung Détailléiert gastric Kriibs
MGC: VerfÜgung Metastaric gastric Kriibs
EGFR: VerfÜgung Epidermal Wuesstem Faktor receptor
FFPE: VerfÜgung Formalin-fix, paraffin-Ënnerbewosstsinn

ECOG PS: VerfÜgung Osteuropa Coopérative Zukunft Group Leeschtung Status
PFS: VerfÜgung zerstéiert gratis Iwwerliewe

OS: VerfÜgung Allgemeng Survival
HR: VerfÜgung Hazard Taux
CI: VerfÜgung Selbstvertrauen nolauschterer
MST: VerfÜgung Paracetamol Iwwerliewe Zäit
EOC:. VerfÜgung Pirubicin, oxaliplatin, an capecitabine

Deklaratioune VerfÜgung Merci VerfÜgung mir schätzen ganz vill d'Participatioun vun den Kranken an hire Famillen an dëser Etude, an mir soen all Co-Enquêteuren fir hir Contributiounen: H. Morita, E. Onishi (National Cancer Center Spidol) an Labo Divisioun an Corporation vun SRL (Analysen vun der Gentherapie kennen). VerfÜgung Funding VerfÜgung Dës Etude gouf vun der Gesondheet an Labor Sciences Research Stipendie aus dem Gesondheetsministère, Labor an Wuelergoen vun Japan (Grant Nee fir Séminairen Cancer Research ënnerstëtzt . H22- Séminairen Cancer -019). VerfÜgung Auteuren 'fir Biller deposéiert original Dateien VerfÜgung sinn ennen d'Linken op d'Auteuren' original deposéiert Fichieren fir Biller.

• Low-Portioun aspirin-verbonne ieweschte gastric an ausléisen ulcers zu Japanesch Patienten mat kee virdrun Geschicht vun peptic ulcers
• Survivin Gentherapie Niveauen an der Randerscheinung Blutt vu Patienten mat gastric Kriibs virauszesoen onofhängeg Iwwerliewe