PLoS ONE: Įgimtas imunitetas ir Ne Hodžkino limfoma (NHL) Susiję genų įdėtos atvejo ir kontrolės tyrimas skrandžio vėžio riziką

Anotacija

Tikslas

genetiniai variantai reglamentuojantys šeimininko imuninę sistemą, gali prisidėti prie už skrandžio vėžio išsivystymo jautrumo. Mažai žinoma apie įgimtą immunity- ir ne Hodžkino limfoma (NHL) padarė išvadą genų skrandžio vėžio rizikos vaidmenį. Šio albumo atvejo-kontrolės tyrimas buvo atliktas siekiant nustatyti kandidates genus skrandžio vėžio rizika būsimoms studijoms.

Metodai

Discovery etapą, 3072 SNP 203 įgimto immunity- ir 264 NHL susijusi genai, naudojant nušviesti GoldenGateTM OPA skydas buvo analizuojami 42 suderintų atvejo-kontrolės rinkinių atrinktų iš Korėjos Daugiamandatė centro Vėžys kohortos (KMCC). Šeši dideli SNP keturiomis įgimto imuniteto ( DEFA6, DEFB1, JAK3, parsisiųsti ir ACAA1
) ir 11 SNP devyniose NHL susijusių genų ( INSL3, CHMP7, BCL2L11, TNFRSF8, RAD50, CASP7, Chuk, CD79b, parsisiųsti ir CLDN9
) su permutuoto p
-Pridėtinės < 0,01 buvo pakartotinai genotipą į replikacijos fazėje tarp 386 atvejų ir 348 kontrolės. Kursai koeficientai (PVA) skrandžio vėžio rizika buvo įvertinta koreguojant pagal amžių, rūkymo statusą, ir H. pylori parsisiųsti ir CagA Sero-pozityvumo. Apibendrinti atokiausių visos tirtos populiacijos (428 atvejai ir 390 Controls ") yra pateikiami naudojant pooled- ir metaanalizės

Rezultatai

Keturi SNP neturėjo heterogeniškumas visoje fazių. Į meta- analizė, DEFA6
rs13275170 ir DEFB1
rs2738169 turėjo tiek 1,3 kartus padidėjo šansų santykis (OR) skrandžio vėžys (95% KĮ = 1.1-1.6 ir 1.1-1.5, atitinkamai) , INSL3
rs10421916 ir rs11088680 turėjo tiek 0,8 karto sumažėjo arba skrandžio vėžio. (95% KĮ = 0.7-0.97 ir 0,7-0,9, atitinkamai)

Išvados

Mūsų rezultatai rodo, kad tam tikri variantai įgimtą imunitetą ir NHL, susijusių genų įtakos skrandžio vėžio riziką, galbūt keičiant infekcijos uždegimas imuniteto mechanizmų, kurie dar turi būti nustatyta

Citation:. parkas SK, Yang JJ Oh S Cho LY Ma SH, Shin A et al., (2012) Įgimtas imunitetas ir ne Hodžkino limfoma (NHL) Susiję genų įdėtos atvejo ir kontrolės tyrimas skrandžio vėžio riziką. PLoS vieną iš 7 (9): e45274. Doi: 10,1371 /journal.pone.0045274

redaktorius: Georgina L. Laikykite universiteto Aberdynas, Jungtinė Karalystė

Įstojo: Gegužės 10, 2012; Priėmė: 14 rugpjūčio 2012 m Paskelbta rugsėjo 21, 2012

Visos teisės saugomos: © parkas ir kt. Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis darbas parėmė dotacijos iš pagrindinių mokslo tyrimų programa, per Nacionalinės mokslinių tyrimų fondo Korėjos finansuojamą švietimo, mokslo ir technologijų [2009-0066258] ministerijos ir BRL (Basic Research Laboratory) programos per Nacionalinę mokslinių tyrimų fondo Korėjos finansuojamą švietimo, mokslo ir technologijų [2011-0001564] ministerija. Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys yra antra labiausiai paplitusi priežastis, dėl vėžio mirties pasaulyje [1] su pažymėtos geografinės ir etninės variacijos sergamumo ir mirtingumo [2]. Helicobacter pylori
( h. Pylori
) infekcija, nustatė Tarptautinės agentūros vėžio tyrimų (IARC) kaip skrandžio kancerogenas, yra įrodyta, priežastinis veiksnys skrandžio vėžiui [1], [2]. Vis dėlto kai kurie epidemiologiniai tyrimai, pranešė, nepaisant aukšto H. pylori
paplitimas, skrandžio vėžio dažnis yra mažas kai kuriose Azijos ir Afrikos gyventojų, žinomas kaip Azijos /Afrikos mįslė [3], [4]. Ši mįslė gali būti dėl kitų rizikos veiksnių, susijusių su skirtingų individualios jautrumo skrandžio vėžio.

H. pylori
infekcijos, lėtinės skrandžio uždegimas atsiranda ir veda į imuninio atsako, kuri apima normalų (t.y. prigimtinę imunitetą) ir nenormalus imuninis atsakas, kuris dažnai atsiranda Ne Hodžkino limfoma (NHL) [5] - [8]; ir šie procesai sukelti atrofinio gastrito, po to metaplazijos ir displazija, ir galiausiai prisijungti prie skrandžio vėžio išsivystymo [5] - [8]. Taigi, daroma prielaida, kad normalus imuninis atsakas sukėlė H
. pylori
infekcija gali būti prijungtas prie pakitusių imuninio atsako tiesiogiai ir /ar netiesiogiai būdu ir, pagaliau, gali nustatyti galutinį rezultatą, pavyzdžiui, skrandžio adenokarcinoma, limfoma, ir kitų piktybinių navikų.

Kadangi 1) asmens genomo yra individualaus jautrumo koeficientas; ir 2), h. pylori
infekcija skrandžio audinyje sukelia uždegimą, kuris savo ruožtu skatina normalus /nenormalus imuninis atsakas, genai kodavimo baltymų, susijusių su priimančiojoje normalu ir /ar nenormalus imuniteto gali būti svarbus individualaus jautrumo skrandžio vėžio riziką. Keletas epidemiologinių tyrimų parodė, kad genai, susiję su priimančiosios imuninio atsako vaidina svarbų vaidmenį skrandžio Kancerogeninis 1) prouždegiminių priimančiosios genotipai sukeltas hypochlorhydric /gleivinės atrofijos atsakymus į skrandžio H. pylori
infekcijos, kuri progresuojantys iki noncardia skrandžio adenokarcinoma [6]; 2) genetinis variantas TLR9, UAB, kuris vaidina svarbų vaidmenį įgimtą imuninę sistemą, buvo reikšmingai susijęs su H. pylori
indukuotų ikivėžinių skrandžio pokyčiai [7]; 3) TLR4
Asp299Gly gali būti genetinis jautrūs veiksnys skrandžio gleivinė limfoidinis audinys (SALYKLAS) limfoma [8]; ir 4) CD14
genetiniai variantai atrodo, dalyvauja skrandžio salyklo limfoma plėtros [9].

Remiantis įrodymais, mes iškėlė hipotezę, kad genetiniai variantai normalaus imuninės reakcijos ( ty įgimtas imunitetas susiję genai) ir normalus imuninis atsakas (ty, NHL, susiję genai) gali turėti įtakos skrandžio vėžio riziką, keičiant atskirų jautrumo skirtumų. Norėdami įvertinti mūsų hipotezę, mes atlikome dviejų etapų genetinę analizę, įskaitant: 1) "Discovery" etapas ištirti dirba 1536 SNP 203 įgimtų imuniteto genų ir dirba 1536 SNP 264 NHL susijusių genų naudojančių GoldenGate (ILLUMINA) oligonukleotidas baseinas tyrimą (OPA) ir 2) į rinką etapą, kad toliau nagrinėjo svarbiausius SNP atradimo stadijoje.

medžiagos ir metodai

Studijų dalykai

Tiriamieji buvo atrinkti iš Korėjos Multi-centras Vėžys kohortos (KMCC) šioje populiacijoje pagrindu įdėtos atvejo-kontrolės tyrimas. Dizainas ir atranka strategija KMCC buvo detaliai aprašytas kitur [10] - [12]. Trumpai tariant, nuo 1993 iki 2004, iš 19,688 dalyvių iš viso buvo įdarbinti iš keturių miesto ir kaimo vietovėse Korėjoje. Visi dalyviai 1) pasirašė informuoto sutikimo formą prieš įvesdami kohortos; 2) baigtas išsamias standartizuotus klausimynus asmeniniu interviu; 3) paaukoti kraujo ir šlapimo mėginius; ir 4) buvo pasyviai stebimi ne per rekordiškai sąsajų su nacionaliniu mirties liudijimo, sveikatos draudimo medicinos registrų duomenų bazių ir nacionalinio vėžio registre.

2001 m, 100 incidentus skrandžio vėžio atvejų iš viso buvo naujai nustatytos pagal į Tarptautinė ligų klasifikacija 10 Patikrinimo (TLK-10, C16). Iš jų, 42 atvejai ir 42 kontrolinės grupės pagal amžių, lytį, registracijos srityje, ir metus buvo įtrauktas į "Discovery" etapą ir sėkmingai genotipą su GoldenGate (Illumina) oligonukleotidas baseinas tyrimas (OPA) plokštės. Į replikacijos fazėje studijų populiacijos atrinkti taip: 1) pagal tą pačią metodiką minėtų atvejų konstatavimo, 199 skrandžio vėžio atvejų buvo papildomai apibrėžti iš KMCC 2008 gruodį ir atitiko 1:1 kontrolei, atsižvelgiant į amžių ( ± 5 metai), lytis, ir registracija metus; 2) tuo Chungnam universiteto ligoninės ir Hanyang universiteto GURI ligoninės, 189 naujai diagnozuota skrandžio vėžio atvejų buvo įdarbinti nuo 2002 kovo iki rugsėjo 2006, jie pateikė rašytinį informuoto sutikimo ir kraujo mėginius diagnozės metu arba prieš skrandžio vėžio operacijos; ir 3) iš 189 bendruomeninių kontrolės suderintų pagal amžių (± 5 metai) iš viso, seksas ir registracija metus buvo atsitiktinai atrinkti iš KMCC. Iš 388 atvejo-kontrolės rungtynes, du atvejai ir keturiasdešimt kontrolė buvo pašalinta dėl prastos genotipo greičio ir genomo DNR lygiu. Galiausiai, 386 atvejai ir 348 patikrinimai buvo analizuojama replikacijos fazėje.

Be to, remiantis serologinių pagrindu aptikimo h. pylori
infekcija ir CagA /Vaca serologinis pozityvumas buvo vertinami tarp visų įtrauktų abiejose fazėse studijų dalykų. Naudojant immunoblot tyrimą Helico dėmė 2.1 ™ ( "MP Biomedicals Azijos ir Ramiojo vandenyno, Singapūras), kuris garantuojanti didelio jautrumo (99% tiek H.pylori parsisiųsti ir CagA serologinis pozityvumas), taip pat specifiškumas (98% H . pylori parsisiųsti ir tarp Korėjos gyventojų [13] 90% už CagA seropozityvumo), serumo mėginiai buvo analizuojami ir tarpusavyje pagal gamintojo instrukcijas. Atsižvelgiant į tai, kad CagA gaminančių h. pylori
yra reikšmingai susijęs su padidėjusia rizika susirgti skrandžio vėžiu, H. pylori parsisiųsti ir CagA serologinis pozityvumas buvo laikomi stipriais kintamųjų skrandžio vėžio ir pakoreguota į statistinius modelius.

Etika pareiškimas

studijų protokolai KMCC ir genetinės tyrimo buvo patvirtintas instituciniai peržiūros lentos Seulo nacionalinio universiteto ligoninė (H-0110-084-002 ir C-0603-161-170, atitinkamai). Be to, ligoninės pagrindu skrandžio vėžio tyrime buvo patvirtinta institucinių peržiūros valdybos Hanyang universitetinės ligoninės (IRB no.2003-4). Visi tyrimo dalyviai pasirašė informuoto sutikimo formą prieš įvesdami tyrimus.

SNP atranka ir genotipo

Discovery etape Illumina GoldenGate ™ OPA skydas buvo sukurta 203 įgimtą imunitetą ir 264 NHL susijusios kandidatės genai, naudojant SNP į SNP500Cancer projekto (http://snp500cancer.nci.nih.gov) su žinomais naujo sekos duomenų ir genų susiję kancerogeninių mechanizmų [14]. Dėmesys regione, kuris buvo 20 KB 5 "su transkripcijos (egzono 1) ir 10 kb 3 pradžios" į paskutinę egzono (N) už kiekvieną kandidatą geno pabaigoje kandidatės SNP buvo preliminariai patikrinti. Po to, Tag SNP buvo atrinkti iš designable rinkinį VNP-ai, kurie buvo dalis Tarptautinės HapMap projekto (http://www.hapmap.org/index.html~~HEAD=pobj) ir vėlesniais iteracijų, mes panaudojome TagZilla (http: //tagzilla .nci.nih.gov) pagal šiuos kriterijus: 1) nepilnametis alelio dažnis (MAF) > 0,05; 2) dizaino rezultatas = 1,1; ir 3) r ^{2 > 0,8 atjungimo naudojant dbSNP iš HapMap Kaukazo (CEU) (duomenys neparodyti). Apie 55% VNP-ai buvo įsikūręs intronai, 22% vykdytojų (gretutines regioną, UTR), 15% 3 "iki galo kodono (STP) ir 9% egzonų; tarp VNP-ai, kurie buvo įsikūrę egzono, 73% buvo tapatinama ir 27% buvo nonsynonymous pokyčiai [15].}

Tarp 1536 VNP-ai priskirtų įgimtų imuniteto susiję genai, 384 SNP buvo atmesti dėl to, kad MAF <0.05 (151 SNP) A HWE p
-Pridėtinės < 0,0001 (1 SNP), monomorphism (162 SNP), ir tyrimo problemos (71 SNP). Dėl NHL susijusiai skydelyje mes pašalinome 396 SNP su HWE P
-Pridėtinės < 0,0001 (2 SNP) A MAF < 0,05 (143 SNP), analizes problemos (50 SNP), ir monomorphism (201 SNP). Galiausiai, buvo atlikta statistinė analizė įtraukta 1,151 SNP į įgimto imuniteto skydelyje ir 1.140 SNP į NHL skydelis 42 atvejo-kontrolės rinkinių suderintų pagal amžių, lytį, sritis, ir registracijos metus.

genotipo buvo atliekama naudojant genomo DNR išgauti iš periferinio kraujo su Gentra Puregene kraujo Kit (Gentra, Mineapolis, JAV), esant Core genotipo priemonę (CGF) nuo vėžio epidemiologijos ir genetikos nacionalinio vėžio instituto skyriaus. Šiame tyrime, genotipas užbaigimo genomo DNR mėginių viršijo 95%.

replikacijos fazėje, šeši SNP keturių genų įgimto imuniteto genų grupė ( DEFA6
rs2738120, DEFB1
rs2702829 DEFA6
rs13275170 JAK3
rs2286662 DEFB1
rs2738169, ir ACAA1
rs2239621) ir 11 SNP devynių genai NHL skydelis ( INSL3
rs10421916 CHMP7
rs7463256 BCL2L11
rs686952 TNFRSF8
rs755398 INSL3
rs11086080 RAD50
rs17772583 CASP7
rs11196422 Chuk
rs2230804 CD79b
rs2003549 CLDN9
rs11862306, ir TNFRSF8
rs641941) buvo atrinkti pagal šiuos kriterijus: SNP su 1) permutuoto p
-Pridėtinės < 0,01; ir /arba 2) Benjamini-Hochberg klaidinga atradimas norma (rankų įranga BH-FDR) ištaisė P
k dydžiai < 0,2 ant svarbiausių VNP-ai visų atradimo etapo genuose. Genotipo buvo atlikta naudojant "Illumina VeraCode GoldenGate Analizės su BeadXpress pagal gamintojo nurodymus (ILLUMINA, San Diego, CA, JAV) [16]. Norėdami užtikrinti genotipo metodų dviejų fazių patikimumą, 188 mėginiai buvo genotipą du kartus kiekvieną metodą. Konkordancijos norma buvo > 98,4%. Du atvejai ir keturiasdešimt kontrolė su nepakankamo DNR arba genotipo pareikalavimo tarifas. ≪ 90% buvo Neįskaitant

Statistinė analizė

Hardy-Weinberg pusiausvyra (HWE) kontrolinėje grupėje buvo įvertintas naudojant chi -square bandymas arba tiksli Fišerio testas su atkirtos lygio HWE < 0,0001. Pasirinkti savybės buvo įvertintos naudojant χ ^{2 už kategorinių kintamųjų ir T
testai nuolatinių kintamųjų. Mes įvertinome tarp atskirų VNP-ai ir skrandžio vėžio rizika grindžiamą tiek žaliavų ir permutuoto P
k dydžiai buvo skaičiuojami naudojant tikimybės santykis testą (LRT) su 1 laisvės laipsniu ir tendencijos (priedas) Modelis asociaciją , Ši tendencija testas prisiima atsako dozė poveikį (pvz, linijinis efektas) su didėjančiu skaičiumi variantas alelių. Permutuoto P
k dydžiai buvo apskaičiuotas 10000 pakaitos bandymus. Kursai koeficientai (PVA) ir 95% pasikliautinieji intervalai (95% CIS) buvo apskaičiuotas naudojant logistinės regresijos modelį koreguotas amžius, rūkymas statusą (taip, vs.
Ne) H. pylori
užsikrėsti ir CagA virulentiška veiksniai (teigiamas vs.
neigiamas), kurie tariami rizikos veiksnius skrandžio vėžiu, nors kintamieji nebuvo reikšmingas mūsų duomenų. Kai duomenys yra negausių ir asimptotinės aproksimacijos remiantis logistinės regresijos modelių yra nepatikimi, turi būti laikoma tiksli išvada [17]. Taigi, jei genotipas dažnis arba tais atvejais, arba kontrolinių buvo mažesnis nei 10% (n = 4), tiksli logistinės regresijos analizė buvo atlikta apskaičiuoti atokiausiems regionams ir 95% NVS.}

Norėdami išvengti melagingais asociacijas su klaidinga teigiami rezultatai, mes išrinkome visus SNP su svarbiausių p
-Pridėtinės kiekvieno geno, ir Benjamini-Hochberg klaidingą atradimas norma (rankų įranga BH-FDR) ištaisė p
k dydžiai kiekvieno SNP buvo apskaičiuotas pagal genų [18] skaičius. Mes pirmiausia atrinkti reikšmingus SNP su permutuoto P
-Pridėtinės < 0,01 ir rankų įranga BH-FDR P
-Pridėtinės. ≪ 0,2

replikacijos fazėje, pats svarbiausias nustatytos Discovery etapo SNP buvo iš naujo įvertinti. Remiantis priedą arba recesyvinius modelių, skrandžio vėžio rizika buvo įvertinta kaip atokiausių regionų ir 95% KĮ naudojant logistinės regresijos modelį Koreguojant pačių kintamųjų paminėtų aukščiau. Apibendrinant rezultatus iš Discovery ir replikacijos etapais, buvo atliktas pooled- ir metaanalizės. Naudojant fiksuoto poveikio modelį, apibendrinti atokiausiems regionams ir 95% NVS buvo skaičiuojamas. Be to, heterogeniškumas visoje tyrimų buvo įvertintas pagal Cochran Q statistikos [19].

Visos statistinė analizė buvo atlikta su Šaudyti programinės įrangos versija 1.06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/Šaudyti) ir SAS programinės įrangos versija 9.1 (SAS Institute, Cary, Šiaurės Karolina).

rezultatai

Lagaminai ir kontrolė buvo panašus amžius h. pylori
infekciją, CagA /Vaca seropozityvumo, geriamojo statusą, ir skrandžio opa istoriją. Minimaliai svarbus ir reikšmingas skiriasi paskirstymo cigarečių rūkymo tarp atvejų ir kontrolės buvo pastebėtas replikuoti ir sujungti analizės (1 lentelė).

genotipo dažnis visiems VNP-ai nenukrypo nuo Hardy-Weinberg pusiausvyros (HWE) ( p
> 0,0001).

Discovery etape Šeši SNP keturiose genų ( DEFA6, DEFB1, JAK3
, ir ACAA1
) tarp 1,152 VNP-ai, parinktų iš įgimtų imuniteto susiję genai ir 11 VNP-ai devyniose genų ( INSL3, CHMP7, CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11, parsisiųsti ir CLDN9
) tarp į 1,104 SNP 246 NHL susijusių genų buvo reikšmingai susijęs su skrandžio vėžio rizika pagal permutuoto p
k dydžiai ( p
< 0,01). Po taisymo daugeliui lyginimų, tik du VNP-ai DEFA6
rs2738120 ir DEFB1
rs2702829, liko šiek tiek reikšmingas skrandžio vėžiu (FDR = 0,08 ir FDR = 0,08, atitinkamai), kuris parodė padidėjusį rizika skrandžio vėžiu (ARBA [95% PI] = 4.1 [1.6-10.4] ir 2,9 [1.3-6.1], atitinkamai). Iš NHL susijusiai genų skydelyje, vienas SNP devynių genų liko šiek tiek reikšmingas (FDR-BH P
-Pridėtinės = 0,09); INSL3
rs10421916 buvo susijęs su žymiai sumažėjo skrandžio vėžiu (ARBA [95% PI] = 0,6 [0,3-0,97]) (2 lentelė).

Sudėtinės analizės (ty, sukaupiami ir meta analizes), kad įtraukti atradimas ir atkartojimas etapus, dvi SNP DEFA6
rs13275170 ir DEFA1
rs2738169 į įgimtas imunitetas genų ir INSL3
rs10421916 ir rs11086080 į NHL susiję genai išliko reikšmingai susijęs su rizika skrandžio vėžiu (meta arba = 1,3 [95% PI: 1.1-1.6] meta arba = 1,3 [95% PI: 1.1-1.5] meta arba = 0,8 [95% PI : 0,7-0,97]; meta arba = 0,8 [95% PI: 0,7-0,9], atitinkamai). Nebuvo heterogeniškumas visoje analizių (Cochran Q testas P
> 0,05). (3 lentelė)

Diskusijos

Dviejų pakopų genetinis asociacija tyrimas su 1536 SNP 203 įgimto imuniteto susiję (ty normalus imuninis atsakas susijęs) genų ir 1536 SNP 264 NHL susijusių (ty, nenormalus imuninis atsakas susiję) genai buvo atliktas siekiant nustatyti variantus įgimtais imunitetą ir NHL, susijusių kandidačių genų, susijusių su skrandžio vėžys. Per Discovery etapo šešių SNP keturiose įgimtų imuniteto genų ( DEFA6, DEFB1, JAK3
, ir ACAA1
) ir 11 SNP devyniose NHL susijusių genų ( INSL3, CHMP7 , CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11, parsisiųsti ir CLDN9
) buvo reikšmingai susijęs su skrandžio vėžio rizika (permutuoto p
< 0,01); ir po rankų įranga BH-FDR tyrimas genų 42 rinkinių atvejais ir kontrolės DEFA6 parsisiųsti ir DEFB1
į įgimto imuniteto genų skydelyje ir INSL3
į NHL AMŽIAUS genas panelė buvo reikšmingai susijęs su skrandžio vėžio rizika (rankų įranga BH-FDR p pervežimas < 0,1). Į replikacijos genotipo fazės su daugiau atvejo-kontrolės rinkinių bei meta- ir jungtinių analizių, DEFA6, DEFB1
, ir INSL3
vis dar buvo reikšmingai susijęs su skrandžio vėžio rizika, be heterogeniškumo visoje etapais.

DEFA6
(defensin alfa 6, Paneth ląstelėms būdingas) ir DEFB1
(defensin beta 1), kuris priklauso defensin šeimos nariams, susideda iš 6 žmogaus beta-defensins (hBD1-hBD6) ir du žmogaus alfa-defensins (HD5-HD6) ir atlieka lemiamą vaidmenį mechanizmo priimančiosios gynybos, ypač atsižvelgiant į antimikrobinio aktyvumo ir citotoksiškumo neutrofilų [20], [21]. Defensins indukuojami uždegimas ar infekcija gali atsispirti bakterijų kolonizaciją ne epitelio paviršių, įskaitant virškinimo trakto epitelį [22] - [24]. Visų pirma, defensin jungiasi lipopolisacharidų apie H. pylori
ląstelių sienelės ir defensin- h. pylori
kompleksas aktyvina NF-kB signalo perdavimo būdas: skrandžio kancerogenezėje [25]. [28] - defensins dalyvauja vėžio išsivystymo buvo išreikšta įvairių žmogaus navikų, įskaitant skrandžio vėžio [26] Naujausi tyrimai parodė,. Kaip vieną iš galimų agentų skrandžio kancerogenezėje, defensins gali sąveikauti su H. pylori
infekcija tiek atsparumo ir apsauga, ir jų nenormalūs veikla gali sukelti pirmą žingsnį link skrandžio vėžio vystymąsi. Taigi, tai yra įmanoma, kad kai kurie variantai, DEFA6 parsisiųsti ir DEFB1
įtakos jautrumą skrandžio vėžio pakeičiant uždegiminis atsakas per pokyčių išraiškos ar funkciją tų baltymų. Mūsų rezultatai rodo, kad DEFA6
rs2738120 (įsikūrusi intronas) ir DEFB1
rs2702829 (įsikūrusi 3 'STP) turi potencialius genetinius poveikį skrandžio vėžio vystymąsi. Nepaisant to, kad atradimas ir replikacijos fazėje heterogeniškumo, kitas vietoves iš DEFA6
(rs2738120) ir DEFB1
(rs2702829) taip pat buvo reikšmingas mūsų rezultatus. Tolesni tyrimai turėtų būti atliekami siekiant ištirti tikslius biologinių funkcijų VNP-ai, susijusių su defensin veikla ir /ar mobiliojo ryšio pajėgumus.

INSL3
genas koduoja baltymą INSL3, kuris yra insulino kaip hormonas. INSL3 baltymas gaminamas daugiausia Lytinių audinių žmogaus organizmui; Tačiau, ji buvo aptikta navikų audiniuose, skrandžio ir žarnyno trakto [29]. Mažai žinoma apie tai, kaip INSL3
genas kišasi į žmogaus kancerogenezėje. Be to, jis nėra gerai žinomas, ar genetinių variantų INSL3
genas yra susijęs su skrandžio kancerogenezėje, tačiau šio tyrimo rezultatai rodo, kad bent du SNP (rs10421916 esančių intronas ir rs11086080 įsikūręs 3 "iš STP) stipraus šarnyro pusiausvyros pažeidimo (d '= 0,86, LOD = 13.42 ir R ^{2 = 0,56), atrodo, turi stiprų asociaciją su mažesne rizika skrandžio vėžio. Nors eksperimentinis įrodymų, funkcinį efektą VNP-ai molekuliniu lygiu nepakanka iki šiol ji spėliojo, kad INSL3
rs10421916 ir rs11086080 gali turėti įtakos individualaus imlumo skrandžio kancerogenezėje. Tolesni tyrimai, įskaitant išsamią vivo, parsisiųsti ir tyrimai su gyvūnais turėtų būti padaryta siekiant paaiškinti priežastinius mechanizmus ir INSL3
genetiniai efektai dalyvauja žmogaus skrandžio kancerogenezėje.}

numeris genų (ty JAK3, CHMP7, CASP7, RAD50, Chuk, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11
, ir CLDN9
) parodė reikšmingą asociacijos skrandžio vėžio Discovery etapą, nors jis pasireiškia ne reikšmingas BH-FDR bandymus. JAK3
TNFRSF8
, ir , Chuk
gali paveikti lėtinis uždegimas ir imunitetą su H. pylori
kolonizacija link skrandžio vėžio, kuris yra svarbus skrandžio kancerogenezėje taip: 1) JAK3
dalyvauja citokinų receptorių tarpininkaujant viduląstelinė signalo transdukcijos, ir citokinas receptoriaus paprastai buvo rasta žmogaus skrandžio vėžio audinio [30]; 2) TNFRSF8
tarpininkaujant signalo perdavimas sukelia aktyvavimo NF-κB [31]; ir 3), Chuk
dalyvauja NF-κB signalinio kelio aktyvuota H. pylori
skrandžio vėžio ląstelių [32]. Atsižvelgiant į tai, kad žmogaus skrandžio patogenas, h. pylori
daro daug savo patogeniškumo stimuliuoja DNR pažeidimus ir apoptozę priimančiosios skrandžio epitelinių ląstelių [33] BCL2L11, CASP7
, ir CD79b
pranešė būti susieta su apoptozės [34 ] - [38] ir RAD50 parsisiųsti ir ACAA1
pranešama, kad susijęs su DNR pažeidimai ir remonto sistema, atsižvelgiant į skrandžio vėžio vystymosi [39], [40] taip pat parodė, biologinis tikėtinumas , CLDN9
veikia kaip auglio slopinamojo geną, susijusį su žarnyno tipo skrandžio vėžio [41].

Nors šis tyrimas yra dviejų pakopų genetinis asociacija tyrimas, yra keletas apribojimų tyrime. Pirma, dauguma genai nebuvo įveikti heterogeniškumas visoje atradimas ir replikacijos etapais. Heterogeniškumas yra priskirtas skirtingų statistinės galios kiekvienoje fazėje: mažas imties dydis Discovery etape lėmė šališkas PVA (t.y. pervertinti), o rezultatai buvo statistiškai skiriasi nuo įprastų įvertino vertes replikacijos fazėje. Nors aplinkos veiksnių tarpusavio atvejais nustatoma iš bendruomeninė kohortos tyrimo ir ligoninių pagrindu atvejais pasiskirstymas buvo šiek tiek skiriasi viena nuo kitos, daugumos VNP-ai MAFs turėjo mažai skirtumo. Antra, susiskirstė į sluoksnius analizes, susijusias su įvairių charakteristikų skrandžio vėžio (ty histologinių potipių, širdies vs
ne širdies;. Difuzinis tipą vs pervežimas žarnyno tipo,. Ir TNM stadija) ir /arba nepriklausomi rizikos veiksniai (ty amžius, lytis, ir h. pylori pervežimas pacientų infekcijos būklę) negalėjo būti atliktas, nes: 1) vientisa pobūdžio tiriamos populiacijos (ty, dauguma pacientų parodė ne širdies tipų ar nepatikslintas tipai, > 95%; ir žarnyno ir sklaidieji tipai buvo mažiau nei 3%); ir 2) iš išsamią informaciją apie histopatalogiją duomenų trūkumas dėl pasyvių tolesnius naudojant duomenų ryšį metodus. Trečia, kadangi buvo atrinkti tag SNP remiantis duomenimis iš Kaukazo gyventojų, Azijos-specifiniai genetiniai žymenys gali būti neatsižvelgiama į projektavimo etape. Pagaliau, mes negalėjo patvirtinti, funkcinį poveikį SNP čia molekuliniu lygiu. Taigi, rezultatai turėtų būti aiškinami atsargiai. Nepaisant apribojimų, mūsų tyrimas yra stabilus prieš keletą paklaidų, kurios yra dažna retrospektyvinių dizaino, nes jos gyventojų pagrindu lizdinė atvejo-kontrolės dizainas.

Taigi, mūsų rezultatai rodo, DEFA6
DEFB1
, ir INSL3
genetiniai variantai yra jautrumo faktoriai skrandžio vėžio vystymąsi. Tolesni tyrimai su didesniu skaičiumi atvejų ir daugiau esminis genomo aprėptis leis mums išsiaiškinti patologinius mechanizmus skrandžio vėžio. Be to, dar biologiniai tyrimai daugiausia dėmesio skirta šių genų turėtų paaiškinti savo vaidmenį skrandžio kancerogenezėje.

Pagalbinė informacija
Pagalbinė informacija S1.
Detali informacija apie pasirinktų VNP-ai 203 įgimtų imuniteto genų ir 264 NHL susijusių genų: atradimas etape
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0045274.s001
(XLSX)

Padėka

Mes vertiname Drs. Stephenas J. Chanock Robert Welch, Nathaniel Rothman, kuris padeda pradinį genotipo sveikatos ir žmogiškųjų paslaugų, pagrindinių genotipo priemonei esant pažangių technologijų centras Nacionalinio vėžio instituto katedros ir vėžio epidemiologijos ir genetikos skyrius, Nacionalinis vėžio institutas , Bethesda, Maryland, JAV

• PLoS ONE: Beclin-1 išraiška yra reikšmingas prognostinis Survival Sergančiųjų limfmazgių teigiamas Skrandžio Cancer
• PLoS ONE: iš XPD /ERCC2 polimorfizmas poveikį skrandžio vėžio riziką tarp skirtingų etninių grupių: sisteminė apžvalga ir meta-Analysis