PLoS ONE: Aangeboren immuniteit en Non-Hodgkin lymfoom (NHL) gerelateerde genen in een geneste case-control studie voor maagkanker Risk

De abstracte

Doelstelling

genetische varianten het reguleren van de gastheer immuunsysteem kan bijdragen tot de vatbaarheid voor de ontwikkeling van maagkanker. Er is weinig bekend over de rol van het aangeboren immuniteitsconcept en non-Hodgkin lymfoom (NHL) -gerelateerde genen voor maag kankerrisico. Dit geneste case-control studie werd uitgevoerd om de kandidaat-genen te identificeren voor de maag kankerrisico voor toekomstige studies.

Methods

In de Discovery fase, 3072 SNPs in 203 aangeboren immuniteitsconcept en 264 NHL-gerelateerde genen met behulp van de Illumine GoldenGateTM OPA Panel werden geanalyseerd in 42 geëvenaard case-control sets geselecteerd uit de Koreaanse Multi-center Cancer Cohort (KMCC). Zes belangrijke SNPs in vier aangeboren immuniteit ( DEFA6, DEFB1, JAK3, Kopen en ACAA1
) en 11 SNPs in negen NHL-gerelateerde genen ( INSL3, CHMP7, BCL2L11, TNFRSF8, RAD50, CASP7, CHUK, CD79b, Kopen en CLDN9
) met een gepermuteerd p
-waarde < 0,01 werden opnieuw gegenotypeerd in de Replication fase onder de 386 gevallen en 348 controles. Odds ratio's (OR's) voor de maag kankerrisico werden geschat correctie voor leeftijd, rookgedrag, en H. pylori Kopen en CagA sero-positiviteit. Samengevat UPR's in de totale onderzoekspopulatie (428 gevallen en 390 controles) worden gepresenteerd met behulp van pooled- en meta-analyses

Resultaten

Vier SNPs had geen heterogeniteit tussen de fasen:. In de meta- analyse, DEFA6
rs13275170 en DEFB1
rs2738169 hadden beiden een 1,3-voudig verhoogd odds ratio (OR) voor maagkanker (95% CI = 1,1-1,6 en 1,1-1,5, respectievelijk) . INSL3
rs10421916 en rs11088680 hadden beiden een 0,8-voudig verminderd of voor maagkanker. (95% CI = 0,7-0,97, en 0,7-0,9, respectievelijk)

Conclusies

Onze bevindingen suggereren dat bepaalde varianten in de aangeboren immuniteit en NHL-gerelateerde genen van invloed op de maag risico op kanker, misschien door het moduleren van een infectie-ontsteking-immuniteit mechanismen die nog moeten worden vastgesteld

Visum:. Park SK, Yang JJ , Oh S, Cho LY, Ma SH, Shin A, et al. (2012) Aangeboren immuniteit en Non-Hodgkin lymfoom (NHL) gerelateerde genen in een geneste case-control studie voor Gastric Cancer Risk. PLoS ONE 7 (9): e45274. doi: 10.1371 /journal.pone.0045274

Editor: Georgina L. Hold, Universiteit van Aberdeen, Verenigd Koninkrijk

Ontvangen: 10 mei 2012; Aanvaard: 14 augustus 2012; Gepubliceerd: 21 september 2012

Copyright: © Park et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk werd ondersteund door een subsidie ​​van de Basic Science Research Program door de National Research Foundation Korea gefinancierd door het ministerie van Onderwijs, Wetenschap en Technologie [2009-0066258] en door BRL (Basic Research Laboratory) programma door middel van de National Research Foundation Korea gefinancierde door het ministerie van Onderwijs, Wetenschap en Technologie [2011-0001564]. De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker is de tweede meest voorkomende oorzaak van kanker overlijden in de wereld [1] met een duidelijke geografische en etnische verschillen in incidentie en sterfte [2]. Helicobacter pylori
( H. Pylori
) infectie, die door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) als een maag kankerverwekkende stof, is een bewezen oorzakelijke factor voor maagkanker [1], [2]. Toch hebben sommige epidemiologische studies, ondanks een hoog H. pylori
prevalentie, de incidentie van maagkanker is laag in een aantal Aziatische en Afrikaanse bevolking, bekend als de Aziatische /Afrikaanse enigma [3], [4]. Dit raadsel kan het gevolg zijn andere risicofactoren voor verschillen in individuele gevoeligheid voor maagkanker.

In H.
pylori infecties, chronische maagontsteking optreedt en leidt tot een immuunrespons dat de normale (d.w.z., de aangeboren immuniteit) omvat en abnormale immuunreacties die vaak voorkomen bij non-Hodgkin lymfoom (NHL) [5] - [8]; en deze processen leiden tot atrofische gastritis gevolgd door metaplasie en dysplasie, en uiteindelijk sluiten op de ontwikkeling van maagkanker [5] - [8]. Aldus wordt aangenomen dat immuunreacties veroorzaakt door H
.
pylori infectie kan worden verbonden met abnormale immuunreacties in een directe en /of indirecte wijze en tenslotte kan het eindresultaat bepalen zoals adenocarcinoom, lymfoom en andere maligniteiten.

Aangezien 1) het genoom van een persoon is een factor voor de individuele gevoeligheid; en 2) H.
pylori infectie in maagweefsel leidt tot ontsteking die op hun beurt induceert normale /abnormale immuunreacties, genen die coderen eiwitten die verbonden is met het normale en /of abnormaal immuniteit kan van belang zijn voor de individuele gevoeligheid van de maag kankerrisico zijn. Verschillende epidemiologische studies hebben aangetoond dat de genen betrokken bij de gastheer immuunreactie een belangrijke rol spelen bij maagkanker: 1) proinflammatoire gastheer genotypen geïnduceerde hypochlorhydric /atrofische reacties op gastrische H. pylori
infecties, die kan ontwikkelen tot noncardia adenocarcinoom [6]; 2) een genetische variant van TLR9,
die een belangrijke rol bij het aangeboren immuunsysteem speelt, was significant geassocieerd met H. pylori
geïnduceerde premalignant maag veranderingen [7]; 3) TLR4
Asp299Gly misschien een genetische gevoelig factor voor de maag-slijmvlies geassocieerd lymfeweefsel (MALT) lymfoom [8] zijn; en 4) de CD14
genetische varianten lijken te zijn betrokken bij de ontwikkeling van gastrische MALT lymfomen [9].

Op basis van het bewijs veronderstelden we dat genetische varianten in de normale immuunrespons ( dat wil zeggen, de aangeboren immuniteit gerelateerde genen) en de normale immuunrespons (dwz de NHL verwante genen) van invloed kunnen zijn maag risico op kanker door het moduleren van de individuele gevoeligheid verschillen. Om onze hypothese te evalueren, voerden we een tweetraps genetische analyse, waaronder: 1) de ontdekkingsfase de 1536 SNPs in 203 aangeboren immuniteit genen en 1536 SNPs in 264 NHL genen met de GoldenGate (Illumina) oligonucleotideverzameling assay staand (OPA) en 2) de Replication fase die de belangrijkste SNPs in de Discovery fase verder geanalyseerd.

Materialen en methoden

proefpersonen

onderwerpen werden geselecteerd uit de Koreaanse Multi-center Cancer Cohort (KMCC) in deze basis van de bevolking geneste case-control studie. Het ontwerp en bemonstering strategie van de KMCC zijn uitgebreid beschreven [10] - [12]. In het kort, 1993-2004, een totaal van 19.688 deelnemers werden gerekruteerd uit vier stedelijke en landelijke gebieden in Korea. Alle deelnemers 1) tekenden een informed consent formulier voor het invoeren van het cohort; 2) ingevulde gedetailleerde gestandaardiseerde vragenlijsten door persoonlijk gesprek; 3) gedoneerd bloed en urine monsters; en 4) werden passief follow-up door middel van opname koppelingen met de nationale overlijdensakte, ziektekostenverzekering medische dossiers databases en het nationale register kanker.

In december 2001 werd een totaal van 100 incidenten maagkanker gevallen werden onlangs geïdentificeerd aan de hand aan de Internationale statistische classificatie van ziekten en gezondheidsproblemen 10 Revision (ICD-10, C16). Van hen, 42 gevallen en 42 gematchte controles door leeftijd, geslacht, inschrijving gebied, en het jaar werden opgenomen in de Discovery fase en succesvol gegenotypeerd met de GoldenGate (Illumina) oligonucleotide zwembad assay (OPA) panelen. 1) volgens dezelfde methode voor de bovengenoemde zaak vaststellingen werden 199 maagkanker gevallen bovendien gedefinieerd vanuit de KMCC in december 2008 en aangepast 1:01 controles volgens de leeftijd (: In de replicatie fase werden de studie populatie als volgt gekozen ± 5 jaar), geslacht, en inschrijving jaar; 2) aan de Chungnam University Hospital en Hanyang University GURI Hospital, 189 nieuw gediagnosticeerde gevallen maagkanker werden gerekruteerd uit maart 2002 tot september 2006. Ze gaven informed consent en de bloedmonsters op het moment van diagnose of voorafgaand aan maagkanker chirurgie; en 3) een totaal van 189 community-gebaseerde controles geëvenaard door leeftijd (± 5 jaar), het geslacht en de inschrijving jaar werden willekeurig geselecteerd uit de KMCC. Van de 388 case-control wedstrijden, werden twee gevallen en veertig controles geëlimineerd als gevolg van slechte genotypering tarief en genomische DNA-niveau. Tot slot, 386 gevallen en 348 controles werden geanalyseerd in de Replicatie fase.

Bovendien, gebaseerd op serologie gebaseerde detectie, H. pylori
infectie en CagA /VacA seropositiviteit werden geëvalueerd onder alle proefpersonen in beide fasen. Met de immunoblot assay Helico 2,1 Blot ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapore) die hoge gevoeligheid zorgt (99% voor beide H. pylori Kopen en CagA seropositiviteit) en specificiteit (98% voor H . pylori Kopen en 90% voor CagA seropositiviteit) onder de Koreaanse bevolking [13], werden serummonsters geanalyseerd en onderling volgens de instructies van de fabrikant. Gezien het feit dat CagA-producerende H. pylori Wat zijn significant geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker, H. pylori Kopen en CagA seropositiviteit werden behandeld als krachtige covariaten voor maagkanker en gecorrigeerd voor de in de statistische modellen.

Ethics Verklaring

De studie protocollen van het KMCC en de genetische studie werden goedgekeurd door de institutionele review boards van Seoul National University Hospital (H-0110-084-002, en C-0603-161-170, respectievelijk). Daarnaast werd het ziekenhuis op basis van maagkanker studie goedgekeurd door de Institutional Review Board van Hanyang University Hospital (IRB no.2003-4). Alle deelnemers aan de studie tekenden een informed consent formulier voor het invoeren van de studies.

SNP Selectie- en genotypering

In de Discovery fase, werd de Illumina GoldenGate ™ OPA Panel ontworpen met 203 aangeboren immuniteit en 264 NHL aanverwante kandidaat-genen met behulp van SNP's in het SNP500Cancer project (http://snp500cancer.nci.nih.gov) met bekende re-sequence data en gen-gerelateerde carcinogene mechanismen [14]. Richten op een gebied dat was 20 kb 5 'van de start van transcriptie (exon 1) en 10 kb 3' naar het einde van het laatste exon (N) voor elk kandidaatgen werden kandidaat SNPs voorlopig gescreend. Hierna werden Tag SNPs gekozen uit de reeks designable SNPs dat deel van de International HapMap Project (http://www.hapmap.org/index.html) waren en nieuwere iteraties, gebruikten we TagZilla (http: //tagzilla .nci.nih.gov) volgens de volgende criteria: 1) kleinere allel frequentie (MAF) > 0,05; 2) ontwerp score = 1.1; en 3) r ^{2 > 0,8 cut-off met behulp van dbSNP uit HapMap Blank (CEU) (gegevens niet getoond). Ongeveer 55% van de SNPs in de introns, 22% in de promoters (flankerende regio, UTR), 15% 3 'tot het stopcodon (STP) en 9% in de exons; onder de SNPs die zijn gelegen in exon, 73% synoniem waren en 27% waren synonieme veranderingen [15].}

Onder de 1536 SNPs toegewezen aan de aangeboren immuniteit gerelateerde genen, 384 SNPs werden uitgesloten vanwege een MAF <0,05 (151 SNPs), een HWE p
-waarde < 0,0001 (1 SNP), monomorfisme (162 SNPs), en test problemen (71 SNPs). Voor de NHL-gerelateerde panel, we verwijderd 396 SNPs met een HWE p
-waarde < 0,0001 (2 SNPs), een MAF < 0,05 (143 SNPs), assay problemen (50 SNPs), en monomorfisme (201 SNPs). Ten slotte is de statistische analyse omvatte 1.151 SNPs in het aangeboren immuunsysteem paneel en 1140 SNPs in het panel NHL 42 case-control sets geëvenaard door leeftijd, geslacht, regio, en de inschrijving jaar.

Genotypering werd uitgevoerd met behulp van genoom-DNA geëxtraheerd uit perifere bloed met de Gentra Puregene Blood Kit (Gentra, Minneapolis, VS) bij de Core genotypering Facility (CGF) van de Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute. In deze studie, genotype voltooiing op genomische DNA-monsters overschreden 95%.

Voor de Replicatie fase zes SNPs van de vier genen in de aangeboren immuniteit gen panel ( DEFA6
rs2738120, DEFB1
rs2702829, DEFA6
rs13275170, JAK3
rs2286662, DEFB1
rs2738169 en ACAA1
rs2239621) en 11 SNP's van negen genen in de NHL panel ( INSL3
rs10421916, CHMP7
rs7463256, BCL2L11
rs686952, TNFRSF8
rs755398, INSL3
rs11086080, RAD50
rs17772583, CASP7
rs11196422, CHUK
rs2230804, CD79b
rs2003549, CLDN9
rs11862306 en TNFRSF8
rs641941) werden geselecteerd volgens de volgende criteria: SNPs met 1) een gepermuteerd p
-waarde < 0,01; en /of 2) Benjamini-Hochberg valse ontdekking rate (BH-FDR) gecorrigeerd p
-waarden < 0,2 op de belangrijkste SNPs van alle genen in de Discovery fase. Genotypering werd uitgevoerd met de Illumina Veracode GoldenGate Assay met BeadXpress volgens de instructies (Illumina, San Diego, CA, USA) [16] van de fabrikant. Om de betrouwbaarheid van de genotyperingswerkwijzen van de twee fasen te waarborgen, werden 188 monsters tweemaal genotype bepaald door elke werkwijze. De concordantie bedroeg > 98,4%. Twee gevallen en veertig controles met onvoldoende DNA of een genotypering call rate. ≪ 90% werden uitgesloten

Statistische analyse

Hardy-Weinberg evenwicht (HWE) in de controlegroep werd geëvalueerd met behulp van de chi -square-test of Fisher's exact test met een cut-off niveau van HWE < 0,0001. Geselecteerde kenmerken werden geëvalueerd met behulp van χ ^{2 voor categorische variabelen en t
tests voor continue variabelen. We evalueerden het verband tussen individuele SNPs en maagkanker het risico op basis van zowel de grondstoffen en gepermuteerd p
-waarden die werd berekend met behulp van de Likelihood ratio-test (LRT) met 1 graad van vrijheid in de trend (additief) model . De trendtoets neemt een dosis-respons effect (d.w.z. lineair effect) met een toenemend aantal variante allelen. Gepermuteerd p
-waarden werden geschat op 10.000 permutatietests. Odds ratio's (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% CI) werden geschat met behulp van logistische regressie model correctie voor leeftijd, het roken van sigaretten de status (ja vs.
Nee), H. pylori
besmettelijkheid en CagA virulente factoren (positief vs.
negatief) die beweerdelijk risicofactoren voor maagkanker, hoewel de variabelen niet significant waren in onze data. Wanneer de gegevens zijn schaars en asymptotische benaderingen op basis van logistische regressie modellen zijn onbetrouwbaar, moet exact gevolgtrekking worden beschouwd [17]. Dus als de genotype frequenties in beide gevallen en controles minder dan 10% (N = 4), precies logistische regressieanalyse werd uitgevoerd om de UPR en 95% CI berekenen.}

Om storende associaties met verlaagd voorkomen positieve resultaten, selecteerden we alle SNPs met de meest significante p
-waarde voor elk gen, en de Benjamini-Hochberg valse ontdekking rate (BH-FDR) gecorrigeerd p
-waarden van elk SNP werd berekend volgens het aantal genen [18]. We voornamelijk geselecteerd significante SNPs met een gepermuteerd p
-waarde < 0,01 en een BH-FDR p
-waarde. ≪ 0,2

In de Replication fase, de meest significante SNPs die in de Discovery fase werden opnieuw geëvalueerd. Op basis van het additief of recessieve modellen, werd de maag risico op kanker geschat UPR's en 95% CI's met behulp van logistische regressie model correctie voor dezelfde covariaten hierboven vermeld. Om de resultaten van de Discovery en replicatie fasen vatten, werden pooled- en meta-analyses. Met behulp van de vaste effect model, de samengevatte UPR's en 95% CI's werden berekend. Bovendien heterogeniteit tussen de studies werd geëvalueerd door de Cochran Q statistieken [19].

Alle statistische analyse werd met de plink softwareversie 1.06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/Plink) en SAS-software versie 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina).

Resultaten

Cases en controles waren vergelijkbaar in leeftijd, H. pylori
infectie, CagA /VacA seropositiviteit, drinken status en maagzweer geschiedenis. Een marginaal significant en aanzienlijk verschillende distributiekanalen roken van sigaretten tussen patiënten en controles werd waargenomen in de replicatie en samengevoegd analyses (tabel 1).

Genotype frequenties voor alle SNPs niet afwijken van het Hardy-Weinberg-evenwicht (HWE) ( p Restaurant > 0,0001).

in de Discovery fase Zes SNPs in vier genen ( DEFA6, DEFB1, JAK3
en ACAA1
) tussen 1152 SNPs geselecteerd uit de aangeboren immuniteit gerelateerde genen en 11 SNPs in negen genen ( INSL3, CHMP7, CASP7, RAD50, CHUK, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11, Kopen en CLDN9
) onder de 1104 SNPs in 246 NHL-gerelateerde genen waren significant geassocieerd met maag risico op kanker volgens de gepermuteerd p
waarden ( p Restaurant < 0,01). Na correctie voor meerdere vergelijkingen, maar twee SNPs, DEFA6
rs2738120 en DEFB1
rs2702829, bleef marginaal significant voor maagkanker (FDR = 0,08 en FDR = 0,08, respectievelijk), waaruit bleek een verhoogd risico op maagkanker (OR [95% CI] = 4,1 [1,6-10,4] en 2,9 [1,3-6,1], respectievelijk). Van de NHL-gerelateerde gen-panel, een SNP in negen genen bleef marginaal significant (FDR-BH p
-waarde = 0,09); INSL3
rs10421916 werd geassocieerd met een significant afgenomen voor maagkanker (OR [95% CI] = 0,6 [0,3-0,97]) (tabel 2).

In de gecombineerde analyse (dat wil zeggen, samengevoegd en meta-analyses) dat de Discovery en de Replication fasen, twee SNPs, inclusief DEFA6
rs13275170 en DEFA1
rs2738169 in de aangeboren immuniteit genen en INSL3
rs10421916 en rs11086080 in NHL-gerelateerde genen bleef significant geassocieerd met risico op maagkanker (meta OR = 1,3 [95% CI: 1.1-1.6]; meta OR = 1,3 [95% CI: 1.1-1.5]; meta OR = 0,8 [95% CI : 0,7-0,97]; meta OR = 0,8 [95% CI: 0,7-0,9], respectievelijk). Er was geen heterogeniteit over de analyses (Cochran Q test, p Restaurant > 0,05). (Tabel 3)

Discussie

Een twee-traps genetische associatie studie met 1536 SNPs in 203 aangeboren immuniteit in verband (dat wil zeggen, de normale immuunrespons gerelateerde) genen en 1536 SNPs in 264 NHL-gerelateerde (dat wil zeggen, de abnormale immuunrespons gerelateerde) genen werd uitgevoerd om varianten in aangeboren immuniteit en NHL-gerelateerde kandidaat genen geassocieerd met het identificeren maagkanker. In de Discovery fase zes SNPs in vier aangeboren immuniteit genen ( DEFA6, DEFB1, JAK3
en ACAA1
) en 11 SNPs in negen NHL-gerelateerde genen ( INSL3, CHMP7 , CASP7, RAD50, CHUK, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11, Kopen en CLDN9
) werden significant geassocieerd met maagkanker risico (gepermuteerd p Restaurant < 0,01); en na de BH-FDR test voor de genen in 42 sets van de gevallen en controles, DEFA6 Kopen en DEFB1
in de aangeboren immuniteit gen paneel en INSL3
in de NHL -gerelateerde gen panel werden significant geassocieerd met maagkanker risico (BH-FDR p Restaurant < 0,1). In de Replication genotypering fase met meer case-control-toestellen en in de meta- en gepoolde analyses, DEFA6, DEFB1
en INSL3
waren nog steeds significant geassocieerd met de maag risico op kanker zonder heterogeniteit over de fasen.

DEFA6
(defensin alfa 6, Paneth cel-specifiek) en DEFB1
(defensin beta 1), die behoren tot de defensin familieleden, bestaat uit 6 menselijke beta-defensines (hBD1-hBD6) en twee humaan alfa-defensines (HD5-HD6) en een cruciale rol bij de afweer mechanisme spelen, vooral ten aanzien van antimicrobiële activiteit en cytotoxiciteit van neutrofielen [20], [21]. Defensines induceerbaar door ontsteking of infecties bacteriële kolonisatie weerstaan ​​op epitheliale oppervlakken waaronder gastrointestinale epitheel [22] - [24]. In het bijzonder, defensin bindt lipopolysaccharide op de H. pylori
celwand en de defensin- H. pylori
complex activeert de NF-kB signaaltransductie route voor de maag carcinogenese [25]. Recente studies aangegeven defensines betrokken bij kankerontwikkeling werden uitgedrukt in verschillende humane tumoren waaronder maagkanker [26] - [28]. Als één van de mogelijke middelen voor maag carcinogenese, kan defensines interageren met H. pylori
infectie voor zowel weerstand en bescherming, en hun afwijkende activiteiten kunnen de eerste stap in de richting van de maag de ontwikkeling van kanker veroorzaken. Aldus is het mogelijk dat sommige varianten DEFA6 Kopen en DEFB1
beïnvloeden de gevoeligheid voor maagkanker door aanpassing van de ontstekingsreactie door veranderingen in de expressie of functie van deze eiwitten. Onze resultaten suggereren dat DEFA6
rs2738120 (in het intron) en DEFB1
rs2702829 (in de 3 'STP) hebben potentiële genetische effecten op de ontwikkeling van maagkanker. Ondanks de heterogeniteit van de ontdekking en replicatie fase, de andere locaties van de DEFA6
(rs2738120) en DEFB1
(rs2702829) waren ook significant in onze resultaten. Verdere studies moeten worden uitgevoerd om de precieze biologische functies van de SNPs betrekking tot de defensine activiteit en /of cellulaire capaciteit verkennen.

De INSL3
gen codeert voor het eiwit INSL3, dat een insuline zoals hormoon. De INSL3 eiwit wordt voornamelijk geproduceerd in gonadale weefsels in het menselijk lichaam; Daardoor heeft deze geïdentificeerd in tumorweefsels van het maagdarmkanaal [29]. Er is weinig bekend over de manier waarop INSL3
gen ingrijpt in de menselijke carcinogenese. Bovendien is het niet bekend of de genetische varianten van de INSL3
gen gekoppeld aan maagkanker, maar de resultaten van dit onderzoek geven aan dat ten minste twee SNPs (rs10421916 in het intron en rs11086080 in de 3 'STP) in sterke verbindingsevenwichtsafwijking (D' = 0,86, LOD = 13,42 en r ^{2 = 0,56) lijken sterk verbonden met een verlaagd risico op maagkanker hebben. Hoewel experimenteel bewijs wijst op een functionele effect van de SNPs op moleculair niveau is onvoldoende om de datum, het is gespeculeerd dat INSL3
rs10421916 en rs11086080 kunnen individuele gevoeligheid in de maag carcinogenese beïnvloeden. Verder onderzoek met inbegrip van diepgaande In vivo Kopen en dierstudies moet worden gedaan om de causale mechanismen te verduidelijken en de INSL3
genetische effecten die betrokken zijn bij de menselijke maag carcinogenese.}

Een aantal van genen (dat wil zeggen, JAK3, CHMP7, CASP7, RAD50, CHUK, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11
en CLDN9
) vertoonden een significante associatie met maagkanker in de Discovery fase, hoewel niet significant in de BH-FDR testen. JAK3
, TNFRSF8
en CHUK
van invloed kunnen zijn chronische ontsteking en immuniteit met H. pylori
kolonisatie tegen maagkanker, wat belangrijk is bij maagkanker als volgt: 1) JAK3
is betrokken bij cytokine-receptor gemedieerde intracellulaire signaaltransductie en de cytokine receptor werd aangetroffen in menselijk weefsel maagkanker [30]; 2) TNFRSF8
gemedieerde signaaltransductie leidt tot activatie van NF-KB [31]; en 3) CHUK
betrokken is bij de NF-kB signaalweg geactiveerd door H. pylori
bij maagkanker cellen [32]. Aangezien de menselijke maag pathogeen H. pylori
oefent veel van zijn pathogeniciteit door het induceren van DNA-schade en apoptose in gastheer maag epitheelcellen [33], BCL2L11, CASP7
en CD79b
gemeld te worden gekoppeld aan apoptose [34 ] - [38] en RAD50 Kopen en ACAA1
gemeld te worden gekoppeld aan de DNA-schade en herstel stelsel voor maag kankerontwikkeling [39], [40] eveneens licht biologische plausibiliteit . CLDN9
werkt als een tumorsuppressorgen betrokken bij intestinale type maagkanker [41].

Hoewel dit onderzoek is een tweetraps genetische associatiestudie, zijn er verschillende beperkingen aan de studie. In de eerste plaats heeft de meeste genen niet de heterogeniteit over de Discovery en Replication fasen te overwinnen. De heterogeniteit wordt toegeschreven aan de verschillende statistische power in elke fase: Een kleine steekproef in de Discovery fase resulteerde in bevooroordeelde OR's (dat wil zeggen, overschat), en de resultaten waren statistisch onderscheiden van de normale geschatte waarden in de replicatie fase. Hoewel de verdeling van de omgevingsfactoren tussen de gevallen vastgesteld van een community-based cohort studie en het ziekenhuis op basis van de gevallen was iets verschillend van elkaar, de MAFs van de meeste SNP's hadden weinig verschil. Ten tweede, gestratificeerde analyses van de verschillende kenmerken van maagkanker (dwz histologische subtypes, cardiale
versus niet-cardiale;. Diffuse Type vs
intestinale soort,. En TNM) en /of onafhankelijke risicofactoren (bijvoorbeeld leeftijd, geslacht, en H. pylori
infectiestatus) kan niet worden uitgevoerd door 1) de homogeniteit van de studiepopulatie (dwz toonde meeste patiënten niet cardiale types of gespecificeerd types, > 95% en de darm- en diffuus types minder dan 3%); en 2) een gebrek aan gedetailleerde informatie over de histopathologie gegevens als gevolg van passief follow-up met behulp van koppeling van gegevens methoden. Ten derde, aangezien tag SNPs werden geselecteerd op basis van gegevens van een blanke bevolking, de Aziatische-specifieke genetische markers kunnen worden genegeerd in de ontwerpfase. Tenslotte kunnen we geen functioneel effect van het SNP op moleculair niveau te bevestigen. Zo moeten de resultaten voorzichtig worden geïnterpreteerd. Ondanks de beperkingen, onze studie is stabiel ten opzichte van een aantal vooroordelen die gemeenschappelijk in retrospectieve ontwerpen zijn te wijten aan de basis van de bevolking geneste case-control design.

Tot slot, onze bevindingen suggereren DEFA6
DEFB1
en INSL3
genetische varianten zijn gevoeligheid voor de ontwikkeling van maagkanker. Verdere studies met een groter aantal gevallen en een meer substantiële genomische dekking zal ons toelaten om de pathologische mechanismen van maagkanker te helderen. Bovendien moeten verdere biologische studies gericht op deze genen hun rol te verduidelijken in de maag carcinogenese.

Ondersteunende informatie
Ondersteunende informatie S1.
Gedetailleerde informatie over de geselecteerde SNPs in 203 aangeboren immuniteit genen en 264 NHL-gerelateerde genen: In de ontdekking fase
doi:. 10.1371 /journal.pone.0045274.s001
(XLSX)

Dankwoord

We waarderen Drs. Stephen J. Chanock, Robert Welch, Nathaniel Rothman, die aanvankelijk genotypering in het ministerie van Volksgezondheid en Human Services, Core Genotypering Facility in het Advanced Technology Center van de National Cancer Institute te helpen, en de divisie van Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute , Bethesda, Maryland, Verenigde Staten

• PLoS ONE: beclin-1 expressie is een belangrijke voorspeller van de overleving bij patiënten met lymfkliertest-positieve maagkanker
• PLoS ONE: Het effect van XPD /ERCC2 Polymorfismen op maagkanker Risk tussen verschillende etnische groepen: een systematische review en meta-analyse