Plos ONE: naravne imunosti in ne-Hodgkinov limfom (NHL) Povezane Geni v zadevi-Control Študija Vgnezdeno za Rak želodca tveganja

Povzetek

Cilj

Genetske variante, ki urejajo delovanje imunskega sistema gostitelja lahko prispevajo k dovzetnosti za razvoj raka želodca. Malo je znanega o vlogi prirojene odpornostjo, in ne-Hodgkinov limfom (NHL) -povezana genov za tveganje za nastanek raka želodca. Ta ugnezdene študija primerov in kontrol je bila izvedena za identifikacijo kandidatov gene za želodčne tveganje za nastanek raka za prihodnje študije.

Metode

V fazi Discovery 3072 SNP-jev v 203 prirojeno odpornostjo, in s tem povezano NHL-264 geni, ki uporabljajo razsvetlila GoldenGateTM OPA plošče so bili analizirani v 42 izravnanih primeru nadzora sklopov, izbranih iz Korejski Multi-center Rak kohorte (KMCC). Šest pomembnih SNP v štirih naravne imunosti ( DEFA6, DEFB1, JAK3
in ACAA1
) in 11 SNP-jev v devetih povezanih NHL genov ( INSL3, CHMP7, BCL2L11, TNFRSF8, RAD50, CASP7, CHUK, CD79b
in CLDN9
) z permutiran p
-vrednost < 0,01 bili ponovno genotip v fazi kopiranje med 386 primerov in 348 kontrol. razmerja obetov (OR) za tveganje za nastanek raka želodca, je bilo ocenjeno v prilagoditvi za starost, kajenje, in H. pylori
in CagA serološko pozitivnost. Povzeti najbolj oddaljene regije v skupni populaciji študije (428 primerov in 390 nadzorov) so predstavljeni s pomočjo pooled- in meta-analize

Rezultati

Štiri SNP ni imela heterogenost v vseh fazah:. V meta- analiza, DEFA6
rs13275170 in DEFB1
rs2738169 je bilo tako 1,3-krat večje razmerje obetov (OR) za raka želodca (95% CI = 1.1-1.6 in 1.1-1.5, v tem zaporedju) . INSL3
rs10421916 in rs11088680 imela oba 0,8-krat zmanjšala ali raka želodca. (95% CI = 0.7-0.97 in 0,7-0,9, v tem zaporedju)

Sklepi

Naše ugotovitve kažejo, da nekatere variante v naravne imunosti in povezanih NHL geni vplivajo na želodcu tveganje za nastanek raka, morda s spreminjanjem mehanizmov okužba vnetje z odpornostjo, ki ostajajo treba opredeliti

Navedba sklicevanja. Park SK, Yang JJ Oh S Cho LY Ma SH, Shin, et al. (2012) naravne imunosti in ne-Hodgkinov limfom (NHL) Sorodne Geni V študiji Vgnezdeno Case-Control za želodca raka tveganja. PLoS ONE 7 (9): e45274. doi: 10,1371 /journal.pone.0045274

Urednik: Georgina L. Drži, University of Aberdeen, Velika Britanija

Prejeto: 10. maj 2012; Sprejeto: 14. avgust 2012; Objavljeno: 21. september 2012

Copyright: © Park et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. To delo je podprla z nepovratnimi sredstvi iz raziskovalnega programa Basic Science prek državnega Research Foundation Koreje s strani Ministrstva za šolstvo, znanost in tehnologijo [2009-0066258] in BRL (temeljni raziskovalni laboratorij) programa prek državnega Research Foundation Koreje financira financira Ministrstvo za šolstvo, znanost in tehnologijo [2011-0001564]. Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka v svetu [1] z izrazito geografske in etnične razlike v pojavnosti in umrljivosti [2]. Helicobacter pylori
( H. Pylori
) okužbe, ki jo je Mednarodna agencija za raziskave raka (IARC) opredeljena kot želodca rakotvorna, je dokazano vzrok za raka želodca [1], [2]. Kljub temu pa so nekatere epidemiološke študije poročajo kljub visoki H. pylori
stopnja razširjenosti, incidenca raka želodca je nizka, v nekaterih azijskih in afriških prebivalstva, znan kot azijski /African enigma [3], [4]. Ta uganka je lahko posledica drugih dejavnikov tveganja, povezanih z razlikami v posamezni dovzetnosti za raka želodca.

H. pylori
okužbe, kronično vnetje želodca zgodi in povzroči imunski odziv, ki vključuje normalne (tj prirojeno imunost) in nenormalnih imunskih odzivov, ki se običajno pojavljajo v ne-Hodgkinovim limfomom (NHL) [5] - [8]; in ti procesi vodijo do atrofičnega gastritisa, čemur sledi metaplazijo in displazija, in na koncu povezati razvoj raka želodca [5] - [8]. Tako se domneva, da je normalno imunski odziv sproži H
. pylori
okužba lahko povezan z nenormalnimi imunski odziv, neposredno in /ali posredno, in končno, lahko določi končni izid, kot adenokarcinomom želodca, limfoma in drugih malignih bolezni.

Glede na to, da 1) genoma osebe je pomemben dejavnik za dovzetnost posameznika; in 2) H. pylori
okužba želodčnega tkiva vodi do vnetja, ki pa povzroči normalno /nenormalne imunske odzive, gene, ki kodirajo proteine, povezane z gostiteljem normalno in /ali neobičajnega imunitete so lahko pomembni za individualne občutljivosti na tveganje za nastanek raka želodca. Številne epidemiološke študije so pokazale, da so geni, povezani z imunskim odzivom gostiteljice imajo ključno vlogo pri želodčnem rakotvornost: 1) provnetnih domačina genotipi inducirane hypochlorhydric /atrofije odzive na želodcu H. pylori
okužbe, ki napreduje do noncardia adenokarcinomom želodca [6]; 2) genetska varianta TLR9,
ki ima pomembno vlogo v prirojenega imunskega sistema, je značilno povezana z H. pylori
inducirano predrakave želodca spremembe [7]; 3) TLR4
Asp299Gly lahko genetsko dovzetne dejavnik, sluznica, povezane limfatičnega tkiva (MALT) limfomi [8] želodca; in 4) CD14
genske variante zdi, da so vključeni v razvoj želodčnega MALT limfom [9].

Na podlagi dokazov, smo predpostavili, da so genetske variante v normalnem imunskem odzivu ( to je lahko prirojena imunost povezani geni) in normalen imunski odziv (tj so povezane NHL genov) vpliva na tveganje za nastanek raka želodca s spreminjanjem individualne razlike občutljivosti. Da bi ocenili našo hipotezo, smo izvedli v dveh fazah genetsko analizo, ki vključuje: 1) faza Discovery raziskati 1.536 SNP v 203 naravne imunosti genov in 1.536 SNP v 264 povezanih NHL genov z uporabo goldengate (Illumina) oligonukleotid bazen testom (OPA) in 2) faza Replication, ki še dodatno analizirali najpomembnejše SNP v fazi Discovery.

materiali in metode

Študijski predmeti

Predmeti so bili izbrani iz korejske Multi-center rak kohorta (KMCC) v tej študiji ugnezdeni primerov in kontrol, ki temeljijo prebivalstva. Strategija zasnova in vzorčenje KMCC so podrobno opisani drugje [10] - [12]. Na kratko, od leta 1993 do leta 2004, skupaj 19,688 udeleženci so bili zaposleni od štirih mestnih in podeželskih območij v Koreji. Vsi udeleženci 1) podpisali informirano obrazec o soglasju pred vstopom v kohorto; 2) zaključena podrobne standardizirane vprašalnike po osebnem razgovoru; 3) podaril vzorce krvi in ​​urina; in 4) je bilo pasivno spremljali skozi glasbene povezav z nacionalno mrliškega, zdravstvenega zavarovanja, zdravstvene baz podatkov evidenc in nacionalnega registra raka.

Do decembra 2001, skupaj 100 incidentih primerov raka želodca, je bilo na novo ugotovljena po na Mednarodna klasifikacija bolezni 10. revizija (ICD-10, C16). Izmed njih, je bilo vključenih 42 primerov in 42 izravnane kontrole po starosti, spolu, vpis območju, in leta v fazi Discovery in uspešno genotipizacijo z GoldenGate (Illumina) oligonukleotid bazen testom (OPA) plošč. V fazi podvajanje, so študijske skupine izberejo, kakor sledi: 1) po enaki metodologiji za primere Nadzorni svet meni, navedenih zgoraj, je bilo 199 želodca primerov raka dodatno opredeljena s KMCC decembra 2008 in se ujema 1:1 kontrol glede na starost ( ± 5 let), spol, in vpis leto; 2) na Chungnam University Hospital in Hanyang University GURI bolnišnici, je bilo 189 na novo diagnosticiranih želodca primerov raka zaposlili od marca 2002 do septembra 2006. Ti so pisno privolitev in vzorce krvi v času diagnoze ali pred operacijo raka želodca; in 3) skupno 189 kontrol, ki temeljijo na skupnosti po starosti (± 5 let) izravnanih, spol in vpis leto so bile naključno izbrane iz KMCC. Od primera kontrolnih tekem 388, so bili dva primera in štirideset kontrole odpravljene zaradi slabe stopnjo genotipizacije in genomske DNA ravni. Na koncu smo analizirali 386 primerov in 348 kontrol v fazi kopiranje.

Poleg tega se na podlagi odkrivanja, ki temeljijo na serologijo, H. pylori
okužba in CagA /Vaca seropozitivnosti so bili ocenjeni med vsemi študijskimi predmeti so vključene v obeh fazah. Uporaba imunoblot testa Helico popivnamo 2.1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapur), ki zagotavlja visoko občutljivost (99% za oba H. pylori
in CagA seropozitivnosti), kot tudi specifičnost (98% za H . pylori
in 90% za CagA seropozitivnosti) med korejskega prebivalstva [13], so bili analizirani in med seboj povezani v skladu z navodili proizvajalca vzorci seruma. Glede na to, da CagA proizvodnjo H. pylori
so močno povezana s povečanim tveganjem za raka želodca, H. pylori
in CagA seropozitivnosti so bili obravnavani kot močni spremenljivk za rakom želodca in nastavi v statističnih modelov.

Etika Izjava

Študijski protokoli za KMCC in genetske študije je odobril institucionalne pregled deske National Hospital Seulu University (H-0110-084-002, in C-0603-161-170, v tem zaporedju). Poleg tega je bila, ki temeljijo bolnišnica želodca študija raka odobril revizijski odbor institucionalne Univerzitetne bolnišnice Hanyang (IRB no.2003-4). Vsi udeleženci študijskih podpisali informirano obrazec o soglasju pred vstopom študije.

SNP Izbor in genotipizacijo

V fazi Discovery, je Illumina GoldenGate ™ OPA plošča izdelana s 203 naravne imunosti in 264 NHL povezanih kandidatke geni uporabljajo SNP v projektu SNP500Cancer (http://snp500cancer.nci.nih.gov) z znanimi podatki ponovno zaporedja in povezanih genov rakotvornih mehanizmov [14]. Osredotoča na regijo, ki je bila 20 kb 5 'do začetka transkripcije (eksona 1) in 10 kb 3' do konca zadnjega eksona (N) za vsak gen kandidatko so SNP kandidatke predhodno pregledani. Po tem je bilo Tag SNP izbran iz designable niza SNP, ki so bile del mednarodnega HapMap projekta (http://www.hapmap.org/index.html~~HEAD=pobj) in v poznejših ponovitvah, smo uporabili TagZilla (http: //tagzilla .nci.nih.gov) v skladu z naslednjimi merili: 1) manjša alelov frekvenco (MAF) > 0,05; 2) ocena oblikovanje = 1,1; in 3) r ^{2 > 0,8 cut-off uporabo dbSNP od HapMap kavkaških (CEU) (podatki niso prikazani). Približno 55% SNP so se nahajala v intronov, 22% pa v predlagateljev (robno regijo, UTR), 15% 3 'do stop kodonom (STP), in 9% v eksonov; med SNP, ki so bili, ki se nahajajo v eksonu 73% sinonim in 27% je bilo nonsynonymous spremembe [15].}

Med 1.536 SNP, ki se dodeli prirojenih nanašajo na odpornost genov, 384 SNP so bili izključeni zaradi MAF <0.05 (151 SNP), ki je HWE p
-vrednost < 0,0001 (1 SNP), monomorphism (162 SNP), in analizne težave (71 SNP). Za povezane-NHL plošči, smo odstranili 396 SNP z HWE p
-vrednost < 0,0001 (2 SNP), ki je MAF < 0,05 (143 SNP), težave s testom (50 SNP), in monomorphism (201 SNP). Nazadnje, statistična analiza vključenih 1.151 SNP v prirojenega imunskega plošči in 1.140 SNP v NHL plošči za 42 primerov in kontrol nizov glede na starost, spol, prostora in vpis leto ujemajo.

genotipizacijo smo izvedli z uporabo genomske DNA pridobljeni iz periferne krvi s GENTRA Puregene Blood Kit (GENTRA, Minneapolis, ZDA) v objektu Core genotipizacijo (CGF) oddelka raka epidemiologijo in genetiko, National Cancer Institute. V tej študiji je dokončanje genotip na genomskih vzorcev DNK presegla 95%.

Za fazo kopiranje, šest SNP štirih genov v naravne imunosti gena plošče ( DEFA6
rs2738120, DEFB1
rs2702829, DEFA6
rs13275170, JAK3
rs2286662, DEFB1
rs2738169 in ACAA1
rs2239621) in 11 SNP devetih genov v NHL plošča ( INSL3
rs10421916, CHMP7
rs7463256, BCL2L11
rs686952, TNFRSF8
rs755398, INSL3
rs11086080, RAD50
rs17772583, CASP7
rs11196422, CHUK
rs2230804, CD79b
rs2003549, CLDN9
rs11862306 in TNFRSF8
rs641941) so bili izbrani v skladu z naslednjimi merili: SNP z 1) ali humano p
-vrednost < 0,01; in /ali 2) Benjamini-Hochberg false stopnja odkritje (BH-FDR) popravljena p
-values ​​< 0,2 na najpomembnejših SNP vseh genov v fazi Discovery. Genotipizacije je bila izvedena s pomočjo Illumina VeraCode Test GoldenGate z BeadXpress v skladu z navodili proizvajalca (Illumina, San Diego, CA, ZDA) [16]. Za zagotovitev zanesljivosti metode genotipizacije v dveh fazah, je bilo 188 vzorcev dvakrat genotipizacijo na vsak način. Stopnja concordance bil > 98,4%. Dva primera in štirideset kontrole z nezadostnim DNK ali s hitrostjo genotipizacija klica. ≪ 90% so bili izključeni

Statistična analiza

Hardy-Weinberg ravnovesje (HWE) v kontrolni skupini je bila ocenjena s pomočjo či kvadratne in pravokotne preizkus ali Fisherjev test, s stopnjo presečnim HWE < 0,0001. Izbrane lastnosti so ovrednotili s χ ^{2 za kategorične spremenljivke in t
testi za zveznih spremenljivk. Smo ocenili povezavo med posameznimi SNP in želodca tveganje za nastanek raka, ki temelji na tako surovo in permutiran p
-values, ki je bil izračunan s testom razmerja Verjetnost (LRT) s 1. stopnjo svobode v trendu (dodatek) Model . Test Trend predpostavlja učinek odziva odmerka (tj, linearni učinek) z naraščajočim številom variante alelov. Permutiran p
-values ​​so bili ocenjeni s 10.000 testov permutacija. razmerja obetov (OR) in 95% intervali zaupanja (95% KI) smo ocenili z uporabo logistične regresije modela za prilagajanje glede na starost, status kajenje cigaret (ja vs.
ne), H. pylori
infektivnosti, in CagA virulentni dejavniki (pozitivno vs.
negativni), ki so domnevne dejavnike tveganja za raka želodca, čeprav spremenljivke niso bile pomembne v naših podatkih. Ko so podatki malo in asimptotske približki, ki temeljijo na logističnih regresijskih modelov so nezanesljivi, je treba upoštevati natančna sklepanje [17]. Torej, če je frekvenca genotipa v obeh primerih ali nadzora manj kot 10% (N = 4), je bila opravljena natančna logistične regresije za izračun najbolj oddaljenih regij in 95% čujejo.}

Da bi se izognili lažnih združenja z lažno pozitivne rezultate, smo izbrali vse SNP z najpomembnejšimi p
-vrednost za vsak gen, in Benjamini-Höchberg lažno stopnjo odkrivanja (BH-FDR) popravljena p
-values ​​vsakega SNP je izračunana glede na število genov [18]. V prvi vrsti izbrali pomembne SNP z permutiran p
-vrednost < 0,01 in BH-FDR p
-vrednost. ≪ 0,2

V fazi kopiranje, najpomembnejši SNP, opredeljene v fazi Discovery so ponovno ovrednotiti. Na podlagi dodatka ali recesivnih modelov, je tveganje za nastanek raka na želodcu ocenjena kot najbolj oddaljenih regij in 95% KI uporabo logistične regresije modela za prilagajanje iz istih spremenljivk zgoraj omenjenih. Če povzamemo rezultate iz Discovery in faze Replication, so bile izvedene pooled- in meta-analize. Uporaba modela fiksno učinka, povzete najbolj oddaljene regije in 95% čujejo smo izračunali. Poleg tega je bila heterogenost vse študije ocenil statistiki Cochran Q [19].

Vse Statistična analiza je bila izvedena z različico Plink programske opreme 1.06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/Plink) in SAS različico programske opreme 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina).

Rezultati

Ohišja in kontrole so bili primerljivi po starosti, H. pylori
okužbo, CagA /Váca seropozitivnosti, pitno stanje in želodčne zgodovino razjede. Zanemarljivo pomembna in pomembno drugačna distribucija za kajenje cigaret med primerov in kontrol je bilo opaziti v Replication in Združeni analize (tabela 1).

genotipov za vse SNP ni odstopal od Hardy-Weinberg ravnovesje (HWE) ( p
> 0,0001).

v fazi Discovery, Šest SNP-jev v štirih genov ( DEFA6, DEFB1, JAK3
in ACAA1
) med 1.152 SNP, izbranih iz prirojenih nanašajo na odpornost genov in 11 SNP v devetih genov ( INSL3, CHMP7, CASP7, RAD50, CHUK, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11
in CLDN9
) med na 1.104 SNP-jev v 246 povezanih NHL genov so bistveno povezana s tveganjem za nastanek raka želodca po na permutiran p
-values ​​( p
< 0,01). Po korekciji za multiple primerjave, le dva SNP, DEFA6
rs2738120 in DEFB1
rs2702829, ostala rahlo pomembne za raka želodca (FDR = 0,08 in FDR = 0,08, v tem zaporedju), ki je pokazala povečano tveganje za raka želodca (ali [95% IZ] = 4,1 [1.6-10.4] in 2,9 [1.3-6.1], v tem zaporedju). Od povezano-NHL genov plošči, ena SNP v devetih genov ostala rahlo pomembna (FDR-BH p
-vrednost = 0,09); INSL3
rs10421916 je bilo povezano z znatno zmanjšal za raka želodca (ali [95% IZ] = 0,6 [0,3-0,97]) (tabela 2).

V skupni analizi (tj zbere in analizira meta), ki je vključeval Discovery in replikacijo faze, dve SNP, DEFA6
rs13275170 in DEFA1
rs2738169 v naravne imunosti genov in INSL3
rs10421916 in rs11086080 v so povezane z NHL geni ostali bistveno povezana s tveganjem za raka želodca (meta OR = 1,3 [95% IZ: 1.1-1.6]; meta ali = 1,3 [95% CI: 1,1-1,5]; meta ali = 0,8 [95% CI : 0,7-0,97]; meta OR = 0,8 [95% CI: 0,7-0,9], v tem zaporedju). Ni bilo heterogenost po analizah (test Cochran Q, p
> 0,05). (Tabela 3)

Pogovor

A dvostopenjski genetsko društvo študija 1.536 SNP-jev v 203 naravne imunosti povezani (tj, povezanih normalen imunski odziv) geni in 1.536 SNP v 264 v zvezi z NHL (to je nenormalen imunski odziv povezanih) geni je bila izvedena za opredelitev variant v naravne imunosti in povezanih NHL kandidatnih genih, povezanih z rak želodca. V fazi Discovery, šest SNP-jev v štirih naravne imunosti genov ( DEFA6, DEFB1, JAK3
in ACAA1
) in 11 SNP-jev v devetih povezanih NHL genov ( INSL3, CHMP7 , CASP7, RAD50, CHUK, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11
in CLDN9
) so statistično pomembno povezane s tveganjem želodčnega raka (ali humano p
< 0,01); in po preskusu BH-FDR za genov v 42 sklopov primerov in kontrol, DEFA6
in DEFB1
in prirojeno imunost genov plošči in INSL3
v NHL -povezana gen plošče so statistično pomembno povezane z tveganje za nastanek raka želodca (BH-FDR p
< 0,1). V fazi Replication genotipizacije z več primer nadzora nizov in v meta in zbranih analiz, DEFA6, DEFB1
in INSL3
so še vedno precej povezana s tveganjem za nastanek raka želodca brez heterogenosti čez faze.

DEFA6
(defenzin alfa 6, Panethova celica specifični) in DEFB1
(defenzin beta 1), ki pripadajo defenzin družinskih članov, sestavljen iz 6 človekovih beta-defensins (hBD1-hBD6) in dva človekovih alfa-defensins (HD5-HD6) in igrajo ključno vlogo v mehanizmu za gostitelja obrambe, še posebej v zvezi s protimikrobno aktivnostjo in citotoksičnosti nevtrofilcev [20], [21]. Defensins inducibilni zaradi vnetja ali okužbe more upreti bakterijsko kolonizacijo na epitelijskih površinah, vključno epitela prebavil [22] - [24]. Zlasti defenzin veže lipopolisaharid na H. pylori
celične stene in defensin- H. pylori
kompleks aktivira NF-kB signalov pot za želodčne rakotvornost [25]. Nedavne študije so pokazale, defensins sodelujejo pri razvoju raka so bili izraženi v različnih človeških tumorjev, vključno z rakom želodca [26] - [28]. Kot eno izmed možnih sredstev za želodčni rakotvornosti, lahko defensins interakcijo z H. pylori
okužba tako za odpornost in zaščito, in njihove nenormalne aktivnosti lahko povzroči prvi korak k razvoju raka želodca. Tako je možno, da so nekateri variante v DEFA6
in DEFB1
vpliva na dovzetnost za raka želodca s spreminjanjem vnetni odziv prek sprememb izražanja ali delovanja teh proteinov. Naše ugotovitve kažejo, da je DEFA6
rs2738120 (ki se nahaja v intron) in DEFB1
rs2702829 (ki se nahaja v 3 'STP) imajo morebitne genetske učinke na razvoj raka želodca. Kljub raznolikosti z odkrivanjem in replikacije fazi, so bili pomembni v naših rezultatih tudi druge lokacije DEFA6
(rs2738120) in DEFB1
(rs2702829). Nadaljnje raziskave je treba opraviti, da razišče natančne bioloških funkcij SNP, povezanih z dejavnostjo defenzin in /ali mobilnega zmogljivosti.

INSL3
gen kodira protein INSL3, ki je z insulinom kot hormon. INSL3 protein se proizvaja predvsem v žlez tkiva v človeškem telesu; Vendar pa je bilo ugotovljeno v tumorskih tkivih prebavil [29]. Malo je znanega o tem, kako INSL3
gen posega v človeški rakotvornost. Poleg tega ni znana ali genetskih variant INSL3
gen so povezani z želodčno karcinogeneze, vendar so rezultati te študije kažejo, da vsaj dve SNP (rs10421916 leži v intronu in rs11086080 nahaja v 3 "za STP) v močni povezavi neravnovesja (D '= 0,86, MD = 13.42, in r ^{2 = 0,56), se zdi, da imajo močne povezave z zmanjšanim tveganjem za raka želodca. Čeprav je eksperimentalni dokazi, ki kažejo funkcionalni učinek SNP na molekularnem nivoju ne zadostuje za danes, je razmišljal, da INSL3
rs10421916 in rs11086080 lahko vplivajo na individualno dovzetnost v želodcu rakotvornost. Nadaljnje raziskave tudi poglobljeno in vivo
in študije na živalih je treba opraviti, naj pojasni vzročne mehanizme in INSL3
genetski učinki vključeni v človeške želodčne rakotvornost.}

Več genov (tj JAK3, CHMP7, CASP7, RAD50, CHUK, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11
in CLDN9
) so pokazali pomembno povezavo z rakom želodca v fazi Discovery, čeprav ne pomembno preskuse BH-FDR. JAK3
, TNFRSF8
in CHUK
lahko vpliva na kronično vnetje in imunost s H. pylori
kolonizacija proti raku želodca, kar je pomembno pri želodčnem karcinogeneze, kot sledi: 1) JAK3
sodeluje pri citokinov, receptorsko posredovano znotrajcelične signalov, in receptor citokinov so pogosto najdemo v človeške želodčne tkivu raka [30]; 2) TNFRSF8
posredovana signalov vodi do aktivacije NF-κB [31]; in 3) CHUK
sodeluje pri NF-κB signalne poti, ki jo aktivira H. pylori
v želodčnih rakavih celic [32]. Glede na to, da je v želodcu patogen človek H. pylori
izvaja velik del svoje patogenosti z indukcijo poškodb DNA in apoptozo v gostitelju epitelijskih celic želodca [33], BCL2L11, CASP7
in CD79b PODJETJA
poročali, da je povezano apoptozo [34 ] - [38] in RAD50
in ACAA1
poročali, da je povezano s poškodbo DNA in popravila sistema v zvezi z razvojem raka želodca [39], [40] je pokazala tudi biološko verodostojnosti . CLDN9
deluje kot zaviralnih genov, ki je vpletena v raka želodca črevesnih tipa [41].

Čeprav je ta študija je dvostopenjska genetsko društvo študija, obstaja nekaj omejitev v študiji. Prvič, večina geni niso premagali heterogenost v vseh fazah Discovery in podvajanje. Heterogenost se pripisuje različne statistične moči v vsaki fazi: Majhen vzorec v fazi Discovery povzročila pristranskih najbolj oddaljenih regij (tj precenjeni), in rezultati so bili statistično razlikujejo od običajnih, ocenjeni vrednosti v fazi replikacijo. Čeprav je bila porazdelitev okoljskih dejavnikov med primerih ugotovljenih v študiji kohorte, ki temelji na skupnosti, in primere, ki temeljijo na bolnišničnih nekoliko razlikujejo med seboj, so imeli MAFs večine SNP majhno razliko. Drugič, stratifikacije analize se nanašajo na različne značilnosti raka želodca (tj histoloških podtipov, srčna vs
brez srca;. Difuzna vrste vs
črevesne vrste;. In stadija TNM) in /ali neodvisni dejavniki tveganja (tj, starost, spol, in H. pylori
statusa okužbe) ni bilo mogoče izvesti, ker 1) homogene narave raziskovane populacije (tj, večina bolnikov je pokazala, non-srčnih vrste ali nedoločeno vrste, > 95%, in črevesne in razpršenih vrste so bile manj kot 3%); in 2) pomanjkanje podrobne informacije o podatkih histopatologija zaradi pasivne nadaljnjih uporabo metod povezava podatkov. Tretjič, ker so bili izbrani tag SNP, ki temelji na podatkih iz kavkaškega prebivalstva v azijsko-specifičnih genetskih označevalcev lahko upošteva v fazi projektiranja. Na koncu nismo mogli potrditi, funkcionalno učinek SNP na molekularni ravni. Zato bi morali biti rezultati razlagati previdno. Kljub omejitvam, naša študija je stabilen proti več odstopanj, ki so pogoste v retrospektivnih modelov zaradi svoje temeljijo na populacijski ugnezdeni oblikovanje primerov in kontrol.

Na koncu naše ugotovitve kažejo, DEFA6
DEFB1
in INSL3
genetske variante občutljivosti dejavniki za razvoj raka želodca. Nadaljnje raziskave z večjim številom primerov in bolj bistvene genomske pokritost nam bo omogočilo, da se pojasnijo patoloških mehanizmov raka želodca. Poleg tega bi bilo treba nadaljnje biološke raziskave osredotočene na teh genov pojasniti svoje vloge v želodcu rakotvornost.

Podpora Informacije
dodatne informacije S1.
Podrobne informacije o izbranih SNP v 203 naravne imunosti genov in 264 v povezavi NHL genov: V fazi odkrivanja
doi:. 10,1371 /journal.pone.0045274.s001
(XLSX)

Priznanja

cenimo Drs. Stephen J. Chanock, Robert Welch, Nathaniel Rothman, ki pomaga začetno genotipizacijo na Ministrstvo za zdravje in človeške vire, Core genotipizacije instrumenta na Advanced Technology Center National Cancer Institute, in oddelek za raka epidemiologijo in genetiko, National Cancer Institute , Bethesda, Maryland, ZDA

• Plos ONE: Beclin-1 Expression je pomemben napovednik preživetje pri bolnikih z bezgavko, Pozitivna želodca Cancer
• Plos ONE: Vpliv XPD /ERCC2 polimorfizmov na Rak želodca tveganja med različnimi etničnimi skupinami: sistematični pregled in Meta-Analysis