Onderzoekers vinden door microbioom gecontroleerde ontstekingsremmende subsets van astrocyten

Door de jaren heen, veel laboratoria, inclusief de mijne, hebben belangrijke rollen voor astrocyten geïdentificeerd bij het bevorderen van neurologische ziekten. Dit is het eerste geval waarin we aantonen dat ten minste een subset van deze cellen (astrocyten) ontstekingen kan voorkomen. De reden dat we dit nog niet eerder hebben gezien, was omdat we deze cellen bestudeerden alsof ze uniform waren, of een enkel celtype. Maar nu hebben we de resolutie om de verschillen tussen deze cellen te zien."

Francisco Quintana, doctoraat, Corresponderende auteur, Ann Romney Centrum voor Neurologische Ziekten, Brigham

De onderzoekers gebruikten verfijnde tools voor gen- en eiwitanalyse om de nieuwe subset van astrocyten te identificeren. De astrocytenpopulatie bevindt zich dicht bij de hersenvliezen (het membraan dat de hersenen omsluit) en brengt een eiwit tot expressie dat LAMP1 wordt genoemd. samen met een eiwit genaamd TRAIL, die de dood van andere cellen kunnen veroorzaken. Deze eigenschappen helpen de LAMP1+TRAIL+-astrocyten om CZS-ontsteking te beperken door celdood te induceren in T-cellen die ontstekingen bevorderen.

Om te bepalen welk mechanisme LAMP1+TRAIL+ astrocyten in de hersenen aanstuurt, de onderzoekers voerden een reeks tests uit met behulp van de genbewerkingstool CRISPR-Cas9. Ze ontdekten dat een bepaald signaalmolecuul, interferon-gamma genoemd, reguleert TRAIL-expressie. Bovendien, ze ontdekten dat het darmmicrobioom de expressie van interferon-gamma induceert in cellen die door het lichaam circuleren en uiteindelijk de hersenvliezen bereiken, waar ze ontstekingsremmende activiteiten van astrocyten kunnen bevorderen.

Inzicht in de mechanismen die de ontstekingsremmende functies van LAMP1+TRAIL+-astrocyten aansturen, zou onderzoekers in staat kunnen stellen therapeutische benaderingen te ontwikkelen om neurologische ziekten te bestrijden, zoals multiple sclerose. Bijvoorbeeld, ze onderzoeken probiotische kandidaten die kunnen worden gebruikt om de ontstekingsremmende activiteit van de astrocyten te reguleren. Aanvullend, de recentere gegevens van het onderzoeksteam geven aan dat bepaalde hersentumoren deze route benutten om de immuunrespons van het lichaam te omzeilen. De onderzoekers ontwikkelen daarom immuuntherapieën voor kanker als vergelding tegen de aanvallen van de tumoren.

"Het vinden van microbioom-gecontroleerde anti-inflammatoire subsets van astrocyten is een belangrijke vooruitgang in ons begrip van CZS-ontsteking en de regulatie ervan, " zei Quintana. "Dit is een heel nieuw mechanisme waarmee de darm ontstekingen in de hersenen regelt. Het leidt nieuwe therapieën voor neurologische ziekten, en we geloven dat dit mechanisme zou kunnen bijdragen aan de pathogenese van hersentumoren."

Quintana's laboratorium identificeerde in 2016 de enige andere subset van astrocyten waarvan bekend is dat ze worden gereguleerd door het darmmicrobioom. maar de onderzoekers geloven dat er waarschijnlijk anderen zijn. "Het wordt duidelijk dat de darmflora belangrijk is bij veel ziekten, " zei hij. "We hebben geluk dat we de leiding hebben gehad over het identificeren van verschillende subsets van astrocyten en de mechanismen die ze controleren. We hebben een lijst van andere populaties van astrocyten, en we werken eraan om te zien hoe de darmflora ze kan beheersen."

• Neonatale blootstelling aan antibiotica gekoppeld aan verminderd gewicht en lengte bij jongens
• Probiotica als adjuvante therapie voor COVID-19-patiënten