Abstract
Mål
prognostisk betydning sirkulerende tumorceller (CTCs) er kontroversielt i magekreft (GC). Vi utførte en meta-analyse av tilgjengelige studier for å vurdere sin prognostisk verdi oppdaget av RT-PCR for pasienter diagnostisert med GC.
EMBASE, PubMed, Ovid, Web of Science, Cochrane-biblioteket og Google Scholar database søket ble gjennomført på alle studier som rapporterer resultatene av interesse. Undersøkelsene ble satt opp i henhold til inkludering /eksklusjonskriteriene. Meta-analyse ble utført ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell; hazard ratio (HR), risiko ratio (RR) og deres 95% konfidensintervall (95% CIS) ble satt som effektmål. Informasjonen om rettssaken design, resultater fra dataene ble uavhengig hentet. Heterogenitet av studiene ble testet for hver samleanalysen.
Nitten studier publisert matchet utvalgskriteriene og ble inkludert i denne meta-analysen. CTCs positivitet var signifikant assosiert med dårlig tilbakefall overlevelse (RFS) (HR 2,42, 95% KI: [1,94 til 3,02]; P < 0,001) og dårlig total overlevelse (OS) (HR 2,42, 95% KI: [1,94 til 3,02 ]; P < 0,001). CTCs positivitet ble også signifikant assosiert med regionale lymfeknuter (RLNs) metastase (RR 1,42, 95% KI: [1,20 til 1,68]; p < 0,0001), dybde av infiltrasjon (RR 1,51, 95% KI: [1,27 til 1,79]; p < 0,0001), vaskulær invasjon (RR = 1,43, 95% KI: [1,18 til 1,74], p = 0,0002) og TNM stadium (I, II versus III) (RR 0,63, 95% CI [0,48 til 0,84]; p = 0,001)
Konklusjon
Preoperativ CTCs positivitet indikerer dårlig prognose hos pasienter med magekreft, og forbundet med dårlig clinicopathological prognostiske faktorer
Citation:.. Wang S, Zheng G Cheng B, Chen F, Wang Z, Chen Y, et al. (2014) Sirkulasjonstumorceller (CTCs) oppdaget av RT-PCR og dens prognostisk rolle i Gastric Cancer: En meta-analyse av publisert litteratur. PLoS ONE 9 (6): e99259. doi: 10,1371 /journal.pone.0099259
Redaktør: Andreas-Claudius Hoffmann, West German Cancer Center, Tyskland
mottatt: 28 september 2013; Godkjent: 12 mai 2014; Publisert: 05.06.2014
Copyright: © 2014 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Arbeidet ble støttet av National High Technology Research and Development Program of China (Grant No. 2012AA02A502, 2012AA02A506). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Globalt magekreft (GC) er den fjerde vanligste kreftformen, og er den nest største årsaken til kreft-relatert død [1]. I Kina holder magekreft den tredje plass av sykelighet blant fordøyelsessystemet krefttyper, på grunn av vanskelighetene med tidlig diagnose, ble mengder av pasienter diagnostisert med GC inntil i sin avansert stadium; dessverre, selv etter radikal operasjon og adjuvant behandling, 5-års total overlevelse (OS) for GC pasienten er relativt lav (under 50%) [2]; løpet av det siste tiåret, terapi strategi for magekreft kontinuerlig endrer men likevel ikke klarer å forbedre den generelle prognosen betydelig, de fleste av pasientene dør på grunn av fjernmetastaser og gjentakelse. Derfor, for å forbedre det kliniske utfallet av GC pasienter, trenger vi nye biomarkører som kan hjelpe oss å identifisere pasienter med høy risiko for metastasering og forfølge spesifikk behandling strategi.
Som kjent for oss, metastase består i en serie av biologiske fremgangsmåter, er en viktig skritt tumorceller spre inn i blodstrømmen og sirkulere [3]; Derfor, for å få mer innsikt i metastase cascade, studier av sirkulerende tumorceller (CTCs) kraftig blir en av varme faglige emner. Begrepet CTCs datert tilbake til studiet av Ashworth [4] in1869 og ble demonstrert av Engell [5] i 1955 som beviste eksistensen av disse sjeldne celler. Det er en betydelig mengde bevis som indikerer at CTCs er utøst fra primærtumormasse på et tidligste stadier av ondartet progresjon [6]; disse cellene, sirkulerer gjennom blodet, som reiser til forskjellige vev i kroppen, er den viktigste årsaken til utilslørt metastaser [7]. I dag har mange studier undersøkt den prognostiske betydningen av CTCs positivitet av pasienter med brystkreft [8], tykktarmskreft [9], og beviste at CTCs kan være en dårlig prognostisk markør.
Med hensyn til magekreft, selv om det er mange studier designet for å finne ut forholdet mellom CTCs og prognose eller andre clinicopathologic parametere, mangel på statistisk styrke sammen med deres forskjellige studiedesign og resultatene begrenset individet klinisk verdi og den prognostiske effekten av CTCs positivitet. Spesielt verdien av preoperativ CTCs positivitet i magekreftpasienter er ennå ikke klart illustrert. Dermed utførte vi en kombinert analyse av tilgjengelige studier som vil gi en mer presist anslag på den prognostiske betydningen av CTCs hos pasienter med GC.
Litteratur Søk
PubMed, Embase, Ovid, Web of Science, Google Scholar og Cochrane Library databaser ble systematisk søkt uten tidsbegrensing. Studier som rapporterer på molekylær påvisning av CTCs og dens effekt på prognosen i magekreft ble identifisert. Følgende stikkord ble brukt: '' Sirkulasjonstumorceller '' eller '' CTCs '', "magekreft ''," prognose "og" PCR "ble brukt som stikkord. For å forebygge mangler relevante publikasjoner, "relaterte artikler" funksjon Pubmed og Google Scholar ble brukt til å identifisere andre potensielt relevante publikasjoner. Referanser av artiklene ble hånd søkte på relevante artikler, inkludert oversiktsartikler. To lesere (S.Y. Wang og G Zheng) uavhengig skjermet og hentet litteraturliste og i tilfelle av potensielt relevante referanser, fikk de full artikler; Tilfeller av uenighet ble løst ved å diskutere tittelen og abstrakt; Fulltekstartikler (n = 39) ble undersøkt og 20 ble ekskludert etter kriteriene nedenfor.
For å bli inkludert i analysen, studier måtte matche følgende inklusjonskriterier : (1) en hvilken som helst form for revers transkripsjon PCR (RT-PCR) benyttes for evaluering av sammenhengen mellom de antatte markører for sirkulerende tumorceller og enten total overlevelse (OS), tilbakefall overlevelse (RFS), eller prognostiske faktorer magekreft; (2) > 20 analyserte pasienter og tilstrekkelige data til å beregne en hazard ratio (HR) eller en risiko ratio (RR) med 95% konfidensintervall (95% CI) som en tilsvarende effekt estimat; (3) prøvene anvendt i disse studiene bør være perifert blod, og bør samles før kirurgi; (4) utelukkelse av leserinnlegg, anmeldelser og artikler som er publisert i ikke-engelskspråklige bøker eller papirer.
To lesere (SY Wang og G Zheng) uavhengig pakket ut følgende data fra hver studie: utgivelsesår, den første forfatters etternavn, antall saker og kontroller, antall ulike kliniske og patologiske parametre, og vurderingsmetoder for å overleve uttrykk. Uenighet ble løst ved diskusjon og ble sjekket av en tredje etterforsker
Statistical Analysis
Statistisk analyse ble gjort med omtale Manager (RevMan) (versjon 5.2 København.. The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane samarbeid, 2012). For å statistisk evaluere den prognostiske effekten av CTCs, hentet vi Hazard Ratio (HR) og tilhørende standardfeil på tilbakefall overlevelse (RFS) og /eller total overlevelse (OS) fra de inkluderte studiene. Hvis HRS og deres tilhørende standardfeil, konfidensintervaller (CIS), eller P-verdiene ikke var direkte gitt i de originale artikler, rundet vi HRS i henhold til metoden beskrevet av Parmar et al [10]. Ved konvensjonen, en HR > 1 innebærer en dårligere prognose i CTCs-positive gruppe i forhold til negative gruppe. Vi samlet de utpakkede HRS med bruk av generiske inverse varians metoden tilgjengelig i Review Manager. Fordi vi forventet interstudy heterogenitet, vi brukte et tilfeldig effekt modell [11], fordi det er mer konservativ ved å skape en bredere CI rundt samlet HR enn fast effekt analysemodell. Når analysert sammenhengen mellom CTCs og andre parametere, ble relativ risiko (RR) beregnet, en RR > en implisitt CTC-positive gruppen ble assosiert med en parameter. Alle datauttrekk ble utført separat av SY Wang og G Zheng. Uenighet ble løst ved diskusjon. Heterogenitet mellom studiene ble testet med Q test og I 2 statistikken. Vi evaluerte potensial publikasjonsskjevhet av en trakt tomt, som ble ytterligere undersøkt av Egger [12] og Begg test [13] med STATA programvare (versjon 11.0, College Station, TX). Og samlet analyse av den diagnostiske nøyaktigheten av CTCs positivitet ble også beregnet av STATA. Baseline Study Kjennetegn Den systematiske litteratursøk (Fig. 1) ga en total av 19 studier [14] - [32] for sluttanalyse. Undersøkelsene ble gjennomført i 6 land (Kina, Tyskland, Japan, Korea og USA) og publisert mellom 2000 og 2013. Alle 19 studier som analyserer perifert blod før operasjonen påføres en molekylær påvisning metode (PCR, RT-PCR, eller RT fulgt ved kvantitativ PCR) fra tumorceller, ble CEA mRNA undersøkt i 6 studier, og andre gener ble undersøkt ikke mer enn 3-studier. De baseline karakteristikker av de inkluderte studiene er oppsummert i (tabell 1) diagnostisk nøyaktighet av CTCs Detection For å vurdere den samlede teste ytelsen av inkluderte studier [14] -. [17], [ ,,,0],19], [21] - [32], vi beregnet den samlede diagnostisk nøyaktighet av CTCs gjenkjenning. Den kombinerte sensitivitet og spesifisitet var 0,45 (95% KI: [0,34 til 0,57]) og 0,99 (95% KI: [0,96 til 1,00]) henholdsvis (figur S1), med betydelig heterogenitet (I 2 = 91%, p < 0,05 og jeg 2 = 69,83%, p < 0,05). Positiv Likelihood Ratio (PLR) er 37,1 (95% KI: [11,7 til 118,1]), Negativ Likelihood Ratio (NLR) var 0,55 (95% KI: [0,38 til 0,89]) (figur S2). Kombinert diagnostisk odds ratio var 67,08 (95% KI: [19,75 til 227,86]) (Figur S3) og arealet under SROC kurven var 0,93 (95% KI:. [0,91 til 0,95] (figur S4) Samlet Analyse av overlevelse for magekreft pasienter data~~POS=TRUNC på RFS var tilgjengelig i 10 studier [16], [18], [19], [22] - [24], [26], [28], [29], [31], viste den samlede analysen en prognostisk effekt av CTCs positivitet (HR = 2,42, [95% KI: 1,94 til 3,02]; P < 0,001) (figur 2), uten mellom-studie heterogenitet (i 2 = 0%, p = 0,54). Vi har også lagdelte studier av CEA-mRNA-positive CTCs [16], [18], [19], [22], [29] for subgruppe, samlet analyse antydet en forening mellom fattig RFS og CTCs positivitet (HR = 2,51, 95% KI: [1,32 til 4,76], p < 0,001%), og mellom-studie heterogenitet var moderat (jeg 2 = 44%, p = 0,13) Publisering. bias, testet av Egger test (p = 0,578) og trakt plott (figur S5), var ubetydelig for den samlede analysen av RFS. samlet analyse av studier [21], [23], [25], [27], [30], [32] i OS viste at nærværet av CTCs var assosiert med dårlig OS (HR = 1,66, 95% CI: 01/26 til 02/19; p < 0,001) (figur 3), og mellom-studien heterogenitet (I 2 = 35%, p = 0,15) var ikke betydning. Egger test (p = 0,017) og trakt plot (Fig. S6) viste denne kombinerte analysen hadde publikasjonsskjevhet Korrelasjonen av sirkulerende tumorceller med Clinicopathologic Parametere 14 studier [16] -. [ ,,,0],18], [20] - [23], [25], [26], [28] - [32] ble vurdert forholdet mellom CTCs positivitet og regionale lymfeknuter (RLNs) metastase (RR = 1,42, 95% KI: [1,21 til 1,66]; p <. 0,0001) (fig 4A), med ingen signifikant mellom-studie heterogenitet (I 2 = 32%, p = 0,08), viste subgruppeanalyse at CEA-mRNA positive CTCs var assosiert med RLNs metastase (RR = 1,69, 95% KI: [01.27 til 02.23]; p = 0,0003), og mellom-studien heterogenitet redusert (jeg 2 = 0%, p = 0,44). Studier [16] - [18], [20] - [23], [26], [30] - [32] bedømt ved samlet analyse viste signifikant sammenheng av CTCs positivitet med dybden av tumorinfiltrasjon (RR = 1,51, 95 % KI:. [1,27 til 1,79]; p < 0,0001) (fig 4B), mellom-studie heterogenitet var signifikant (jeg 2 = 41%, p = 0,04), subgruppeanalyse viste at CEA-mRNA positive CTCs var assosiert med dybde av tumorinfiltrasjon (RR = 1,56, 95% KI: [01.09 til 02.23], p = 0,01), med samme mellom-studie heterogenitet (i 2 = 51%, p = 0,09). Vaskulær invasjon [18], [22] - [25], [28], [30], [32] (RR = 1,43, 95% CI: [1,18 til 1,74]; p = 0,0002) ble forbundet med CTCs positivitet ( fig. 4C), men mellom-studien heterogenitet var signifikant (jeg 2 = 55%, p = 0,01) Åtte studier [14] -. [17], [20], [22 ], [23], [29] rapporterte forholdet mellom CTCs positivitet og TNM stadium, den generelle positive frekvensen av CTCs i fase i og II gruppen var 36,7% sammenlignet med 56,6% av stadium III gruppe. Samlet analyse viste at CTCs positivitet i fase III er større enn på scenen I og II (RR 0,63, 95% KI 0,48 til 0,84; p = 0,001), med mellom-studie heterogenitet (I 2 = 52%, p = 0.01) som vist i figur 4D. Når samlet analyse [14] - [17], [20], [22], [23], [26], [29] ble innført for å sammenligne CTC positivitet i stadium I med stadium II, den CTCs positivitet var høyere i scenen II versus stadium I (RR = 0,55 [95% CI 0,36 til 0,84], p = 0,005). Imidlertid, når trinn II og trinn III grupper ble sammenlignet [15] - [17], [20], [22], [23], [29], data viste ingen statistisk signifikant (RR = 0,87 [95% CI: 0,73 til 1,04], p = 0,93). Diskusjoner fra klinisk perspektiv, kan vurderingen av pasientenes prognose av CTCs deteksjon i PB levere viktig prognostisk informasjon. Bizard et al [33] fant at selv en enkelt CTC påvist i 7,5 ml blod ble assosiert med påfølgende utvikling av metastaser, som betyr CTCs har stort potensial for fjernmetastaser. Dessuten CTCs deteksjon, med fordelen av tids- og kostnadsbesparende, vises behagelig for pasienten og kan lett gjentatt som et overvåkingsverktøy. Til dags dato, oppmuntrende resultater om en sammenheng mellom CTC positivitet og metastatisk progresjon hos pasienter med metastatisk brystkreft [34], prostata [35], og tykktarms [36] kreft har nylig blitt publisert. Men det er i dag svært begrensede data om den kliniske relevansen av CTC positivitet i GC tålmodig, resultatene av vår kollektive evalueringen tyder på at CTCs positivitet i PB bør faktisk betraktes som en prognostisk markør. Under prosessen med vår meta-analyse, begrenser vi prøvetaking tid og sted for vår design for å minimere heterogenitet, men vi har fortsatt merke en viss grad av heterogenitet. Potensielle kilder til heterogenitet kan stamme fra forskjeller i oppklarings protokollen, typer og antall mål gener utvalg dart av CTCs positivitet, samt i demografiske eller clinicopathologic data av inkluderte pasienter. I teorien kan postoperative CTCs status være viktig og informativ, gjenspeiler den samlede informasjonen preoperative CTCs og intraoperativ tumorcelle utgivelsen av kirurgisk manipulering [37]. Men den raske apoptotisk død av fersk strimlet CTCs kan frigi masse tumor gen eller antigener på grunn av tap av overlevelse mikromiljøet i blodsirkulasjonen; dette kan føre til noen grad av deteksjon forspenning. Prøvetaking tid er en annen viktig faktor som forstyrrer den prognositic verdien av CTCs positivitet og fører til heterogenitet. Ikeguchi M et al. [21] studerte sammenhengen mellom postoperative CTCs positivitet og prognose, fant de at dersom blodprøvene ble postoperativt hentet innen 48 timer, CTCs positive pasienter hadde bedre prognose enn CTCs negative. Derfor bør videre studier av CTCs ta prøvetaking tid i betraktning, evaluere og bekrefte den beste prøvetakingstiden. En ytterligere kilde for den observerte heterogenitet kan være CTCs bassenget selv, ble det besto av heterogen populasjon av kreftceller, i denne populasjon kun en spesifikk fraksjon hadde bedre prognose [38]. Videre karakterisering av CTCs med brystkreft, magekreft eller endetarmskreft viste at bare et mindretall av disse cellene uttrykker sprednings assosiert markører, vekstfaktor-reseptorer, immunrespons antigener, adhesjonsmolekyler og proteaser eller protease-assosiert proteiner [39] .I tillegg er tumorceller formidling en tidlig hendelse i løpet fjernmetastaser, og tilfeldige avvik for metastase-spesifikke genet kan erverves etter CTCs utgyter inn i blodsirkulasjonen [40]. Denne modellen kan forklare den genomiske og funksjonell heterogenitet av CTCs. Det er noen begrensninger i denne meta-analysen. For det første begrensninger forårsaket av heterogenitet nevnt før, og den manglende evne til å få tilgang til primærdata av de inkluderte studiene. Vi adressert spørsmålet om heterogenitet av en streng metodisk tilnærming som brukes tilfeldig effekt modell for mer konservative estimater. Prognostiske faktorer av magekreft er kompliserte, våre data for meta-analyse var fra de inkluderte studiene og primære data var vanskelig å få, men vi klarte ikke å utelukke alle mulige konfunderende faktorer; fremgangsmåter basert på RT-PCR har høy sensitivitet for påvisning av CTCs, men de kan ikke kvantifisere antallet CTCs og mangler biologisk spesifisitet [38]. For det andre, bringer språk utvalget annen bias, har vi begrenset analysen til publiserte studier er skrevet på engelsk, andre språk som japansk, ble tysk ekskludert på grunnlag av språk kriterier. Dette kan føre til språk skjevhet som fører til en overvurdering av effektstørrelser [41]. For det tredje ser vi at viss grad av publikasjonsskjevhet finnes, spesielt i den samlede analysen for OS, en årsak kan være at studiene rapporterte positive resultater er mye lettere å bli publisert og tilgjengelig; dessuten studier introdusert til samleanalyse har relativt liten utvalgsstørrelse. Selv om vi ikke var i stand til å gjennomføre analyser vurderer visse potensielt relevante faktorer, CTC positivitet som representerer en indikator på dårlig prognose i GC pasienter var gjennomgående til stede i den samlede analysen; bør imidlertid våre resultater tolkes med forsiktighet, og det krever mer detaljerte og nøyaktige data for å bekrefte. I konklusjonen, vår studie basert på tilgjengelig bevis støtter tanken om en sterk prognostisk verdi av CTCs i perifert blod og relatert til dårlig prognose av GC. Identifisering av ulike metodiske svakheter og kilder til heterogenitet i tilgjengelige prognostiske faktoren studier kan bidra til å forbedre design og rapportering av fremtidige prognostiske og prediktive faktor studier. Våre resultater gir også et hint om at flere studier bør bruke standardisert testmetode, optimalisert prøvetakingstidspunkt, fullstendig analyse og rapport med resultater, eller identifikasjon av visse cellegruppen som sirkulerer stamceller lignende celler [42]; på denne måten kan vi utlede klarere og mer nøyaktig prognostisk betydning av CTCs i GC pasienter. Hjelpemiddel Informasjon
Resultater
Figur S1.
Forest Tomt for samlet analyse av SEN og SPE. SEN, følsomhet; . SPE, spesifisitet
doi: 10,1371 /journal.pone.0099259.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Forest Tomt for samlet analyse av PLR og NLR. PLR, positiv sannsynlighet ratio; . NLR, negativ sannsynlighetsforhold
doi: 10,1371 /journal.pone.0099259.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Forest Tomt for samlet analyse av DOR. . DOR, diagnostiske odds ratio
doi: 10,1371 /journal.pone.0099259.s003 plakater (TIF)
Figur S4.
Summary ROC kurve med tillit og prediksjon regioner av sensitivitet og spesifisitet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0099259.s004 plakater (TIF)
Figur S5.
Trakt tomt for sammendrag estimater av RFS. . RFS, tilbakefall overlevelse
doi: 10,1371 /journal.pone.0099259.s005 plakater (TIF)
Figur S6.
Trakt tomt for sammendrag estimater av OS. . OS, total overlevelse
doi: 10,1371 /journal.pone.0099259.s006 plakater (TIF)
sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0099259.s007 plakater (DOC)
Bruk FLUOstar Omega til å studere nye tarmbakterier som kan påvirke helsen vår
Forskning viser at tarmparasittangrep reduserer alvorlighetsgraden av COVID-19
Ultrafiolett B -lys er bra for tarmmikrobiomet
Fiskeslim kan være en potensiell kilde til antibiotika, finner studier
Oral sex kan utløse bakteriell vaginose
Hvordan øke immunsystemet for å bekjempe koronavirus
Probiotika som adjuvant behandling for COVID-19 pasienter
Tilbake i 1892, Doderlein etablerte først den fordelaktige sammenslutningen av mikroorganismer i menneskekroppen. Derfor, under COVID-19-pandemien, Det kan være nyttig å vurdere mikroorganismenes roll
Hva kan gammel avføring fortelle oss om utviklingen av det menneskelige tarmmikrobiomet?
Eldre mikrobiotainformasjon representerer en viktig ressurs for å studere bakteriell evolusjon og utforske den biologiske spredningen av kroniske sykdommer gjennom historien. Et internasjonalt team
Studie antyder en sammenheng mellom bruk av probiotika og "tåkete hjernen"
En studie utført ved Medical College of Georgia ved Augusta University har vist at inntak av probiotika kan resultere i en betydelig opphopning av tynntarmbakterier som fører til tåkete i hjernen.