Forholdet mellom vaskulær endotelial vekstfaktor genet polymorfismer og klinisk utfall i avanserte magekreftpasienter behandlet med FOLFOX: VEGF polymorfisme i mage cancer

forholdet av vaskulær endotelial vekstfaktor genet polymorfismer og klinisk utfall i avanserte magekreftpasienter behandlet med FOLFOX: VEGF polymorfisme i magekreft
Abstract
Bakgrunn
Hensikten med denne studien er å evaluere sammenhenger mellom vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) Single-nukleotid polymorfismer (SNPs) og klinisk utfall i avanserte magekreftpasienter som behandles med oksaliplatin, 5-fluorouracil og folinsyre (FOLFOX).
Metoder
Genomisk DNA ble isolert fra fullblod, og seks VEGF (-2578C /A, -2489C /T, -1498 T /C, -634 G /C + 936C /T, og 1612 G /A) gen-polymorfismer ble analysert ved hjelp av PCR. Nivåer av serum VEGF ble målt ved hjelp av enzymbundet immunanalyser.
Resultater
Pasienter med G /G genotype for VEGF -634 G /C-genet polymorfi viste en lavere responsrate (22,2%) enn de med G /C eller C /C genotype (32,3%, 51,1%, P
= 0,034). Pasienter med VEGF -634 G /C polymorfisme G /C + C /C genotype hadde en lengre progresjonsfri overlevelse (PFS) på 4,9 måneder, sammenlignet med PFS på 3,5 måneder for de med G /G (P
= 0,043, log-rank test). Ved multivariat analyse ble denne G /G genotype av VEGF -634 G /C polymorfisme identifisert som en selvstendig prognostisk faktor (Hazard ratio 1,497, P
= 0,017).
Konklusjon
Våre data tyder på at G /G genotype av VEGF -634 G /C polymorfisme er relatert til høyere serumnivåer av VEGF og dårlig klinisk resultat i avanserte mage kreftpasienter.
nøkkelord
VEGF polymorphism mage~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP Bakgrunn
mage~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er fortsatt en betydelig helseproblem tross av fallende forekomst i Vesten. Det er den fjerde vanligste kreftformen i verden, sto for 8,6% av alle nye kreftdiagnoser i 2002 [1]. Selv om forekomsten av magekreft blant koreanske har sunket i løpet av de siste to tiårene, er magekreft den vanligste karsinom hos menn, og den tredje vanligste typen kreft hos kvinner som en ledende årsak til kreft dødsfall i Korea [2].
i tilfelle av pasientene som ble mest nylig diagnostisert med magekreft eller magekreft med fjernmetastaser, er gjennomsnittlig fem års overlevelse anerkjent for å være dårlig på mindre enn 10% [3]. Opp til dags dato har ingen randomisert studie på kombinasjonskjemoterapi rapporterte en median overlevelsestid enn 12 måneder [4]. 5-fluorouracil (5-FU) er blitt brukt som en hoved kjemoterapeutisk middel for behandling av magekreft, og kombinasjonskjemoterapi med 5-FU har vist bedre kliniske resultater. Selv om 5-FU med cisplatin er et effektivt middel, har det vært ansett for å ha en høy grad av toksisitet [4]. Oksaliplatin, en annen platinabasert middel, har en mer gunstig tolerabilitetsprofil enn cisplatin. Den Folinsyre /5-FU /oksaliplatin kombinasjon (FOLFOX) har vist seg å være en effektiv første eller annen linje som midler for avansert magekreft [5, 6]. Men noen pasienter predisponert for ildfaste sykdommer, mens andre utvikler resistens etter den første respons. Pasienter kan også ha en annen alvorlighetsgrad av legemiddelrelaterte bivirkninger. Økende etterspørsel etter forbedrede teknikker for prediksjon av behandlingsrespons og overlevelse kan lette tilpasset kjemoterapi og risikomessige terapi, noe som resulterer i betydelig forbedret overlevelse.
Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) er en velkjent pro-angiogene vekstfaktor, og dens stimulering i henhold til hypoksiske betingelser spiller en avgjørende rolle i å fremme overlevelse av maligne celler i lokal tumorvekst og invasjon, og i utviklingen av metastaser [7]. Flere viktige roller VEGF i utviklingen av menneskets magekreft er rapportert. Ekspresjon av VEGF-A er korrelert med tumor vaskularitet [8], og hyppigheten av levermetastaser økte signifikant blant pasienter med VEGF-positive tumorer [9]. Ekspresjon av VEGF-A er også korrelert med et dårlig resultat, og er en uavhengig prognostisk faktor i magekreftpasienter [8, 9].
VEGF-genet er lokalisert på kromosom 6p21.3, og inneholder åtte eksoner som separeres av syv introner. Flere enkelt nukleotid (SNP) er blitt beskrevet i den VEGF-genet og noen av disse har vist seg å påvirke ekspresjon av genet [10]. Blant disse SNPs det er fem (SNP'er -2578 C /A, -1154 G /A, -460 T /C på VEGF-promoter-regionen, 405 G /C i den 5'-utranslaterte region og + 936C /T i 3'-ikke-translaterte region) som er felles og er relatert til VEGF-proteinsyntese [11]. Meget begrenset mengde av publiserte data på VEGF-polymorfismer i assosiasjon med magekreft prognose er tilgjengelig, og resultatene er divergerende [12, 13]. Disse studiene viser en økt grad av foreningen av magekreft og /eller dårlige kliniske resultater i undergruppen med genotyper, som ville forutsi et høyere nivå av VEGF uttrykk.
VEGF ikke bare fremmer neovascularization og migrasjon, men øker også vaskulær permeabilitet og lekkasje [14]. Dette resulterer i et forhøyet mellomliggende fluidtrykk som hindrer effektiv transport av terapeutiske legemidler til tumorer og dermed reduserer effekten av anti-cancer behandling. SNPs i VEGF kan endre VEGF protein konsentrasjoner, og kan forholde seg til interindividuell variasjon i risiko og progresjon av utvalgte svulster, og deres motstand mot behandlinger. Det var få rapporter som viste prediktiv verdi av VEGF polymorfisme til FOLFOX eller kapecitabin og oxalipatin (XELOX) kjemoterapi i tykktarmskreft [15, 16]. Men ingen studier som har undersøkt SNPs av VEGF-genet, og deres forhold til de kliniske resultatene av magekreft pasienter behandlet med FOLFOX har ennå ikke blitt offentliggjort.
Hensikten med denne studien er å undersøke om VEGF SNPs er assosiert med kliniske utfall av pasienter med avansert magekreft som ble behandlet med førstelinje FOLFOX palliativ kjemoterapi eller ikke.
Metoder
studiepopulasjonen
Alle pasientene i denne studien hadde histologisk bekreftet adenokarsinom i magen. Disse pasientene ble behandlet med FOLFOX kjemoterapi. Alle pasienter som var i alderen 18 gjennom 79 hadde en forestilling status med en score mindre enn eller lik to i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group skala, og tilstrekkelig benmarg samt nyrefunksjon Forrige adjuvant kjemoterapi må være avsluttet minst 6 måneder før inkludering. Eksklusjonskriterier inkluderte tilstedeværelsen av sentralnervesystemet metastaser, alvorlig eller ukontrollert samtidig medisinsk sykdom, og en historie med andre kreftformer. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra hver pasient før studiestart. Bruk av alle pasientmateriale ble godkjent av Institutional Review Board of Dong-A universitetssykehus.
Pasient egenskaper
fra mars 2007 til august 2010, totalt 190 pasienter inkludert i denne studien. Demografiske opplysninger om pasientene inkludert i studien er vist i tabell 1. Pasientene besto av 125 menn og 65 kvinner, og deres median alder var 55 (varierer 24-79). Ninty-syv pasienter gjennomgikk kurativ operasjon (fase I, 8, trinn II, 28; stadium III, 41; stadium IV (M0), 20), og et smertestillende middel reseksjon ble gjort i 30-trinns IV pasienter. Sytti-ni pasienter (41,6%) fikk 5-FU-baserte adjuvant kjemoterapi. Nesten alle pasientene hadde en god allmenntilstand. Ingen signifikant sammenheng ble påvist mellom genotyper av SNP'er og pasientkarakteristikker (data ikke vist). Genotyping for de seks VEGF-polymorfismer ble erholdt fra alle de 143 pasienter. Hyppigheten av hver genotype er vist i tabell 2.Table en pasientegenskaper
Variabel
undergruppe
No. av pasientene
%
Sex
Mann fra 125
65,8
Kvinne
65
34,2
Age
Median
55 år
Range
(24-79 år)
ECOG funksjonsstatus
0,1
186
97,9
2
4
2.1
Lauren
Tarm
26
13,7
Diffuse
41
21,6
Blandet
18
9,5
Unknown
105
55,3
innledende fasen
1 8
4,2
2
28
14,7
3
41
21,6
4
113
59,5
Operation
+
127
66,8 -
63
33,2
Adjuvant terapi
+
79
41,6
-
111
58,4
No. av metastaser
1 106
55,8
2
54
28,4
> 3
30
15,8
CEA
< 5 ng /ml
119
62,6
≥ 5 ng /ml
54
28,4
Ukontrollert
17
8,9
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group CEA. carcinoembryonic antigen
Tabell 2 Fordeling av genotyper og serumnivå av vaskulær endotelial vekstfaktor
Genotype
Polymorphism
No. av pasientene
%
Mean ± SD (pg /ml)
P *
-2578C /A
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,606 hoteller, CA
63
33,2
520,0 ± 392,3
AA
11
5,8
523,9 ± 391,7
-2489C /T
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,117
CT
60
31,6
478,4 ± 350,0
TT
14
7,4
724,0 ± 517,7
-1498 T /C
TT
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,563
TC
61
32,1
512,2 ± 400,7
CC
13
6,8
568,2 ± 324,9
-634 G /C
GG
54
28,4
889,7 ± 453,7
0,004
GC
93
48,9
471,4 ± 222,6
CC
43
22,6
410,7 ± 222,6
+ 936C /T
CC
135
71,1
440,0 ± 292,0
0,722
CT
45
23,7
495,5 ± 329,3
TT
10
5,3
502,6 ± 371,1
1612 G /A
GG
139
73,2
472,4 ± 339,2
0,371
GA
47
24,7
538,3 ± 295,9
AA
4
2.1
267,0 ± 159,3 product: * av Mann-Whitney
SD:.. standardavvik
behandlingsprotokoller og dosejustering
på dag 1, oksaliplatin (85 mg /m 2) ble administrert ved intravenøs (iv) infusjon i 500 ml vanlig saltoppløsning eller dextrose løpet av 2 timer. På dag 1 og 2, folinsyre (20 mg /m 2) ble gitt som en i.v. bolus, umiddelbart etterfulgt av 5-FU (400 mg /m 2) gitt som en 10-minutters i.v. bolus, etterfulgt av 5-FU (600 mg /m 2) som en kontinuerlig 22-timers infusjon med en lysskjerm. Dose modifikasjoner av oksaliplatin eller 5-FU ble gjort for hematologisk, gastrointestinal, eller neurologiske toksiske effekter på basis av de mest alvorlige grad av toksisitet som hadde forekommet i løpet av den foregående syklus. Behandlingen kan bli forsinket i opptil to uker hvis symptomatisk toksisitet vedvart, eller om det absolutte antall nøytrofile var < 1500 /mikroliter eller blodplater teller var mindre enn 100 000 /mikroliter. Den 5-FU-dosen ble redusert med 25% for påfølgende kurs etter National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) grad 3 diaré, stomatitt, eller dermatitt hadde skjedd. Dosen av oksaliplatin ble redusert med 25% i neste syklus dersom det var vedvarende parestesier mellom sykluser eller parestesier med funksjonelt utfall varig > 7 dager. Behandlingen ble videreført inntil det var tegn til sykdomsprogresjon, uakseptable toksiske effekter utviklet, eller pasienten nektet videre behandling.
Oppfølging evaluering og vurdering av respons
Før hver behandling selvfølgelig en fysisk undersøkelse, rutine hematologi, biokjemi og brystet X-ray ble utført. Computertomografi skanner for å definere omfanget av sykdommen, og svarene ble utført etter fire runder med kjemoterapi, eller tidligere hvis det var bevis for klinisk forverring. Pasientene ble vurdert før hver 2-ukers syklus ved hjelp av NCI-CTC, unntatt i tilfelle av nevrotoksisitet. For nevrotoksisitet, ble en oksaliplatin spesifikke skala benyttes: grad 1, parestesier eller dysesthesias av kort varighet, men å løse før neste dosering; klasse 2, parestesier vedvarende mellom doser (2 uker); og klasse 3, parestesier forstyrrer funksjonen.
Svarene ble evaluert ved hjelp av RECIST kriterier. Fullstendig respons (CR) ble definert som den forsvinning av alle tegn på sykdom og normalisering av tumormarkører i minst 2 uker. Partiell respons (PR) ble definert som ≥ 30% reduksjon av uni-dimensjonale tumormålinger, uten forekomsten av noen nye lesjoner eller progresjon av eksisterende lesjoner. Progressiv sykdom (PD) ble definert som en hvilken som helst av følgende: 20% økning i summen av produktene av alle målbare lesjoner, opptreden av enhver ny lesjon, eller gjenopptreden av enhver lesjon som tidligere hadde forsvunnet. Stabil sykdom (SD) ble definert som en svulst svar ikke oppfyller kriteriene for CR, PR, eller PD.
Målinger av serum nivåer av VEGF
Blodprøve ble trukket fra hver deltaker gjennom venepunksjon før kjemoterapi og etter tre sykluser av behandlingen. Blodprøvene ble sentrifugert i 10 min ved 3000 o /min ved 4 ° C. Serumet ble deretter fjernet og lagret ved -80 ° C til biokjemisk analyse. Serum VEGF enzyme-linked immunsorbent analyse (ELISA) ble gjennomført i henhold til produsentens protokoller (R &D Systems, Minneapolis MN). Kort sagt ble serumprøver tint på våt is i tre timer før analysen. Serumprøver ble forbehandlet med en sur løsning for å fremme dissosiasjon av VEGF fra rikelig VEGF-bindingsproteiner og stabilisert i buffer og konserveringsmidler. Prøvene ble sådd ut i 96 brønners format i duplikat etter hver av konjugert VEGF-1 /HRP polyklonalt sekundært antistoff ble tilsatt. Substratoppløsning (H 20 2 /tetrametylbenzidin) ble deretter administrert i tretti minutter etter at reaksjonen ble stoppet med svovelsyre. Platene ble avlest på en absorbans på 450 nm på en Victor tre plateleser (Perkin Elmer, Boston MA). Ekstrapolert absorbans ble analysert ved hjelp Masterplex Readerfit ELISA programvare (Hitachi, Waltham MA) og konsentrasjonen ble bestemt etter en 4 Parameter Logistic kurve som per produsentens anbefaling. Målinger ble gjort av enkelt etterforsker blindet for pasientens clinicopathological data.
DNA-ekstraksjon og prøveopparbeidelse
DNA ble ekstrahert fra 75 ul buffycoat bruker MagAttract DNA Blood Midi M48 Kit (Qiagen, Inc), ved hjelp av en Qiagen BioRobot M48 arbeidsstasjon, i henhold til produsentens protokoller automatisk. Renheten og konsentrasjonen av isolerte DNA ble bestemt ved Nanodrop® ND-1000 spektrofotometer (Nanodrop teknologier, DE, USA). Siden vi trengte mer detaljert mengde av hver prøve for genotyping reaksjon, målte vi mengden av DNA ved hjelp av Quant-iT ™ PICOGREEN® dsDNA Assay Kit (Molecular Probes, Inc., USA). Vi har gjort tørre plater for genotyping omsetning med 10 ng i hver brønn av 384 plater.
Kandidat polymorfismer og primer design on SNP ble valgt ut fra den foregående studie (11). De seks SNPs analysert var VEGF -2578 C /A SNP (rs699947), VEGF -1498 C /A SNP (rs833061), VEGF -634 G /C SNP (rs2010963), VEGF 936 C /T SNP (rs3025039), og VEGF 1612 G /A SNP (rs10434). Den multiplex analysegruppen er designet for å teste opp til 18 SNPs i samme reaksjon gruppen bruker MassARRAY analysen Designer v3.0 (Sequenom, CA) Genotyping
Genotyping.
Ble utført ved hjelp av iPLEX Gold ™ analysen på MassARRAY ® Platform (Sequenom, CA). PCR-reaksjoner ble utført i et totalt volum på 5 ul med 10 ng genomisk DNA, 1,625 mM MgCl 2, 0,1 enhet av HotStarTaq polymerase (Qiagen, Valencia, CA), 0,5 mM dNTP (Invitrogen, Inc.), og 100 nm primere. PCR-reaksjonene startet ved 94 ° C i 15 min, etterfulgt av 45 sykluser ved 94 ° C i 20 s, 50 ° C i 30 s, og 72 ° C i 1 min, med den endelige forlengelse ved 72 ° C i 3 minutter . Amplified PCR produktene ble behandlet av SAP blandingen i en total 7UL med shirimp alkalisk fosfatase enzym & buffer. SAP Reaksjonen startet ved 37 ° C i 40 min og 85 ° C i 5 minutter. De områder som inneholder mål-SNP ble amplifisert ved PCR og behandlet av SAP etterfulgt av enkelt base forlengelsesreaksjon, som resulterer i en allel-spesifikk forskjellen i masse mellom rekstensjonsprodukter. Forlengelses reaksjoner ble utført i et totalt volum på 9 ul med 50 pM dNTP /dideoksynukleotid-fosfat (ddNTP) hver, 0,063 enhet /ul Thermo Sequenase (både fra SEQUENOM, Inc.), og 625 nM til 1.25uM forlengelse primere. Under sykkelforholdene to sykkel looper, en av fem sykluser som sitter inne i en løkke av 40 sykluser ble brukt. Prøven ble denaturert ved 94 ° C. Tilnærmingene er glødet ved 52 ° C i 5 s og forlenget ved 80 ° C i 5 sek. Annealing og forlengelsen syklusen ble gjentatt fire ganger til for totalt fem sykluser og deretter sendes tilbake til 94 ° C denaturering trinn i 5 s. Etter da ble det 5-syklus gløding og utvidelse sløyfe gjennomført på nytt. De fem annealing og forlengelsestrinn med den eneste denaturering trinnet ble gjentatt ytterligere 39 ganger for totalt 40. 40 sykluser av 5-syklus annealing og forlengelsestrinn likestille til en total på 200 sykluser (5 x 40). En endelig forlengelse ble utført ved 72 ° C i tre minutter, og deretter, prøven wascooled ned til 4 ° C. Etter å rydde opp i forlengelsen reaksjonsprodukter med SpectroCLEAN ble produktene overført til SpectroCHIP hjelp SpectroPOINT og deretter skannet gjennom SpectroREADER (MALDI-TOF). Dannede genotypen data ble samlet av Typer v4.0 (Sequenom, CA).
Statistisk analyse
Serum nivåer av VEGF ble uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik. Sammenhenger mellom VEGF SNPs og nivåer av serum VEGF ble vurdert av Mann-Whitney test. Sammenhengen mellom VEGF SNPs og respons på kjemoterapi ble vurdert av χ
2 statistikken.
Primære endepunktet i studien var å undersøke sammenhengen mellom genotyper og progresjonsfri overlevelse (PFS). PFS og total overlevelse (OS) ble beregnet fra datoen behandlingen startet fra datoen for sykdomsutvikling og død, henholdsvis. Pasienter som var i live i siste oppfølging ble vist på den tiden. Pasienter som ble ekskludert fra denne studien, eller som døde før progresjon ble vist på den tiden at de ble ekskludert fra denne studien. Foreningen av hver markør med overlevelse ble analysert ved hjelp av Kaplan-Meier plott, log-rank test, og dens tilhørende 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet. Hazard ratio (HRS) for å overleve, sammen med sin 95% CI, ble beregnet ved hjelp av Cox regresjon for alder, kjønn, histologiske undergruppe, funksjonsnivå, sykdomsstadiet, og polymorfisme subtype.
Alle testene var tosidig, og P
< 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Analysene ble utført ved hjelp av SPSS versjon 14.0 (SPSS Inc, Chicago, IL).
Resultater
VEGF genotype og kjemoterapi respons
Vi analyserte foreningen av forbehandling serumnivåer av VEGF med VEGF SNPs. Fordeling av VEGF-genotyper og dens serumnivåer av VEGF er vist i tabell 2. Serumnivåene til VEGF var signifikant høyere i medier av -634 G /G genotype sammenlignet med G /C eller C /C (889,7 ± 453,7 ± 471,4 vs. 328,1 vs 410,7 ± 222.6 pg /ml, respektivt, P
= 0,004). Ingen av de andre testet SNP'er assosiert med VEGF serumnivå
generelle kjemoterapi responsraten for behandlingen var 34.2% (95% CI: 20,0 til 40,5%).. Seks pasienter oppnådde komplett respons (3,2%), 59 pasienter oppnådde partiell respons (34,2%), 76 pasienter viste en stabil tilstand (40,0%) og 49 viste en progressiv status (25,8%). Lauren klassifisering (P
= 0,029) og antall metastaser ble knyttet til respons på kjemoterapi (P
= 0,034). Andre parametere som kjønn, alder, tidligere drift, innledende fasen, adjuvant kjemoterapi, og carcinoembryonic antigen (CEA) nivå var ikke signifikant korrelert med klinisk respons på FOLFOX kjemoterapi. VEGF SNPs og sin tilknytning til svarene er oppsummert i tabell 3. VEGF-A -634 G /G genotyper var relatert til dårligere responsrate sammenlignet med G /C eller C /C genotype (22,2%, 32,3%, 51,1%, henholdsvis P
= 0,034). Ingen av de andre analyserte SNPs spådd en respons rate.Table 3 Response henhold til genotyping av vaskulær endotelial vekstfaktor
Genotype
Polymorphism
ORR
%

P *
-2578C /A
CC
41/116
35,3
0,798 hoteller, CA
20/63
31,7
AA
3/11
27,3
-2489C /T
CC
41/116
35,3
0,812
CT
19/160
31,7
TT
4/14
28,6
-1498 T /C
TT
41/116
30,8
0,832
TC
19/61
31,1
CC
4/13
35,3
-634 G /C
GG
12/54
22,2
0,034
GC
30/93
32,3
CC
22/43
51,1
+ 936C /T
CC
46/135
34,1
0,852
CT
14/45
31,1
TT
4/10
40,0
1612 G /A
GG
50/139
36,0
0,333
GA
12/47
25,5
AA
2/4
50,0 product: * ved Fishers eksakte og kji-kvadrat test
ORR.: Total responsrate.
Association of VEGF genotype og overlevelse
median oppfølgingstid på 14,6 måneder (alt 1.0-48.3 måneder). PFS var 4,5 måneder (95% KI 3.8-5.1 måneder), og median OS 12,9 måneder (95% KI 10.6-15.2 måneder). Blant kliniske parametre ble evaluert, kjønn, tidligere drift, Lauren klassifikasjon, adjuvant kjemoterapi, ble CEA ikke korrelert med enten PFS eller OS. Pasientens alder var relatert til både PFS (P
= 0,035) og OS (P
= 0,011). Yngre pasienter (under 60 år) hadde bedre kliniske resultater. Tabell 4 viser foreningen av VEGF SNPs med PFS og OS på 190 pasienter som ble analysert. Pasienter med VEGF -634 G /C polymorfisme G /C + C /C genotype hadde en lengre PFS på 4,9 måneder, sammenlignet med PFS på 3,5 måneder for de med G /G (P
= 0,043, Figur 1 ). Ingen betydelig innflytelse på OS ble observert av VEGF -634 G /C. Imidlertid ble andre VEGF SNPs ikke relatert til PFS, eller OS.Table 4 Univariat analyse i henhold til genotyping av vaskulær endotelial vekstfaktor
Genotype
Polymorphism
No. av pasientene
PFS (Mo)
P *
OS (Mo)
P *
-2578C /A
CC
116
4,9
0,676
12,8
0,423 hoteller, CA
63
3,9
14,4
AA
11
3,0
11,5
-2489C /T
CC
116
4,9
0,249
12,8
0,462
CT
60
4,0
14,4
TT
14
2,9
11,5
-1498 T /C
TT
116
4,9
0,647
12.8
0,440
TC
61
3,9
13,7
CC
13
3,0
11,8
-634 G /C
GG
54
3,5
0,043
13,1
0,407
GC
93
4,8
14,4
CC
43
4,9
11.5
+ 936C /T
CC
135
4,5
0,925
13,1
0,711
CT
45
4,7
11,9
TT
10
3,9
11,9
1612 G /A
GG
139
4,4
0,448
12,8
0,644
GA
47
5.0
14,4
AA
4
2.1
10,6 product: * ved log-rank test
PFS. progresjonsfri overlevelse, Mo: måneder , OS. total overlevelse
Figur 1 Kaplan-Meier progresjonsfri overlevelse kurve i henhold til vaskulær endotelial vekstfaktor -634 G /C polymorfismer (P = 0,043).
Faktorer som hadde statistisk signifikans i de univariate modeller ble inkludert i multivariat modell. I multivariat analyse, alder (hazard ratio (HR): 1,521, 95% KI: 1,105 til 2,093, p = 0,010), og antall metastaser (HR: 1,375, 95% KI: 1,129 til 1,674, p = 0,002) forble som uavhengige prognostiske faktorer for PFS. G /G genotype av -634 G /C polymorfisme ble også identifisert som en uavhengig prognostisk faktor for PFS (HR: 1,497, 95% KI: 1,074 til 2,088, P = 0,017) (tabell 5). Ingen andre VEGF SNPs var signifikante uavhengige prognostiske faktorer påvirket på PFS.Table 5 Multivariatanalyse
Tid til progresjon

Variabel
HR
95% CI <.no> p
value*

Age
1.521
1.105–2.093
0.010
Gender
1.313
0.939–1.837
0.111
Performance
2.079
0.743–5.816
0.163
Operation
1.143
0.763–1.713
0.516
Stage
0.941
0.763–1.161
0.571
Lauren skriver
1.035
0,857 til 1,250
0,720
Antall metastaser
1,375
1,129 til 1,674
0,002
-634 G /C polymorfisme
1,497
1,074 til 2,088
0,017 product: * av cox regresjon test
VEGF. vaskulær endotelial vekstfaktor
diskusjon
Identifisering av pasienter med potensielt dårlig prognose etter FOLFOX kjemoterapi vil hjelpe oss til å optimalisere en annen behandlingsprotokoll for pasienter med fremskreden magekreft. Vi har rapportert at immunhistokjemisk farging for excision Repair Komplemente 1 (ERCC1) kan være nyttig i forutsigelse av klinisk resultat i avanserte magekreftpasienter behandlet med modifisert FOLFOX4 [17]. Vi har også vist at glutation S-transferase M1 (GSTM1) positive genotype dokumentert en betydelig bedre tid til progresjon i tilfeller av avansert magekreft som behandles med FOLFOX [18].
Sammenslutning av VEGF genet polymorfismer med risiko eller prognose av magekreft har allerede blitt vist [12, 13]. I en gresk studie ble 634C /C genotype signifikant assosiert med økt risiko for magekreft utvikling, og bærer -634C /C genotype ble assosiert med redusert total overlevelse [12]. I en koreansk studie, 936 T /T genotype hatt en dårligere total overlevelse sammenlignet med C /C genotype, og -460 T /C eller C /C genotype var et dårlig prognostisk faktor hos pasienter med stadium 0 eller jeg magekreft [ ,,,0],13].
Tidligere studier har vist at VEGF ekspresjon er relatert til graden av tumor vaskularisering og prognose i solide tumorer, og er prediktive for resistens mot kjemoterapi [19]. SNP'er i VEGF-genet kan påvirke leveringen av kjemoterapi til kreftcellene, og kan følgelig holde prediktiv informasjon i forhold til reaksjon [7]. Det var flere rapporter om prediktiv verdi av VEGF SNPs for bevacizumab behandlede pasienter [20-22]. Schult et al.
[20] rapporterte at tilbakevendende eggstokkreft pasienter med VEGF 937 T polymorfisme C /T genotype hadde en lengre PFS ved behandling med cyklofosfamid og bevacizumab. Schneider et al
. [21] viste at VEGF -2578AA genotype var assosiert med en overlegen median OS, og VEGF -1154A allel også vist en overlegen median OS hos pasienter med avansert brystkreft med paclitaxel pluss bevacizumab behandling. Formica et al
. [22] rapporterte at VEGF -1154 G /A var en uavhengig prognostisk faktor for PFS, og VEGF -634 G /C var signifikant assosiert med svarprosenten hos pasienter med metastatisk kolorektalcancer pasienter som får førstelinjebehandling inkludert fluorouracil, irinotecan, og bevacizumab.
i denne studien, vurderte vi seks vanlige polymorfismer i VEGF gener og deres tilknytning til respons og overlevelse i magekreft med spredning pasienter behandlet med FOLFOX. Så vidt vi vet, er dette den første studien som viser en sammenheng mellom SNPs i VEGF-genet og respons på kjemoterapi hos pasienter med magekreft med spredning. Genotypefrekvensene av -634 G /C, -2578C /A, eller + 936C /T i denne studien samsvarer med det som er rapportert i litteraturen på koreansk pasienter med kolorektal kreft [23-25], mens frekvensen til -1498 C /T genotype var lik som den japanske prostatakreftpasienter [26]. Eventuelle mindre variasjon kan forklares med utvalgsstørrelser.
Det var to rapporter som viste prediktiv verdi av VEGF SNPs til FOLFOX eller XELOX kjemoterapi ved tykktarmskreft [15, 16]. De dårligere responsrater og kortere PFS ble vist i pasienter med VEGF -2578 C /A og 405 G /C genotype som ble behandlet med XELOX [15]. Andre studien viste at VEGF -460 T /C eller C /C genotyper var assosiert med lavere responsrate til FOLFOX-4 og kortere overlevelse [16]. Ifølge vår undersøkelse, bare VEGF -634 G /G genotype viste en signifikant sammenheng med lavere responsrate og det ble oversatt til kort PFS. Kortere total overlevelse ble også vist i koreansk pasienter med kolorektal kreft med VEGF -634 G /G fenotype [27]. VEGF -634 G /C påvirker sannsynligvis uttrykk ved post-transkripsjonelle nivå ved å endre aktiviteten av det indre ribosomale innføringsstedet B, og dermed forbedre initiering av translasjon ved AUG startkodon og regulere produksjonen av den store isoform VEGF, som er oversatt ved en alternativ CUG kodon [28]. Slike endringer kan være en mulig forklaring på den lave responsrater, men flere andre mekanismer kan også være involvert. Men vi kan ikke spesifisere om det var svaret til 5-FU, oksaliplatin eller en kombinasjon av begge som syntes å være relatert til SNPs i VEGF-genet eller ikke i denne studien. Ingen av de andre, av de undersøkte SNPs tillagt noen klinisk betydning.
Noen få studier har rapportert at VEGF-634 G /C genet polymorfismer er forbundet med VEGF produksjon. Likevel, resultatene er inkonsekvent. Awata et al.
[29] rapporterte at personer med -634 C /C genotype hadde høyere fastende serum VEGF nivå enn de med andre genotyper, og at de førte en økt risiko for diabetisk retinopati. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• MiR-146a rs2910164 G /C polymorfisme og magekreft mottakelighet: en meta-analyse
• En roman diffuse magekreft mottakelighet variant i E-cadherin (CDH1) intron 2: En kasus-kontrollstudie i en italiensk befolkning