PLOS ONE: Soro HER2 é um substituto potencial para Tissue HER2 Estado no câncer gástrico: uma revisão sistemática e meta-Analysis

Abstract

A determinação do nível de expressão do receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) em tumor tecido é de grande importância para a terapia personalizada no câncer gástrico. Embora vários estudos tenham investigado se o soro HER2 pode servir como um substituto para o tecido status de HER2, os resultados têm sido inconsistentes. Por conseguinte, realizada uma meta-análise de estudos clínicos publicados, numa tentativa para resolver este problema. PubMed, Embase, Web of Science, a Biblioteca Cochrane e Science Direct foram consultados para estudos elegíveis que podem fornecer dados suficientes para a construção de 2 × 2 tabelas de contingência. A qualidade dos estudos incluídos na meta-análise foi avaliada de acordo com a avaliação revista Qualidade de Estudos precisão diagnóstica (QUADAS-2) critérios. A sensibilidade reunidas, especificidade e as probabilidades de diagnóstico rácio (DOR) foram calculados para os estudos elegíveis. O receptor resumo operating characteristic (SROC) curva foi construída e a área sob a SROC (AUSROC) foi utilizado para avaliar o desempenho de diagnóstico geral. Oito estudos compreendendo um total de 1170 participantes foram incluídos em nossa meta-análise. A sensibilidade agrupada, especificidade e DOR foram (IC 95%: 0,21-0,61) 0,39, (IC 95%: 0,87-1,00) 0,98, e 27 (95% CI: 9-81), respectivamente. O AUSROC era (IC 95%: 0,73-,80) 0,77 e gráfico de funil Deeks sugeriu a ausência de viés de publicação (p = 0,91). análise de regressão Meta indicou que efeito de limiar foi a principal fonte de heterogeneidade. Os ensaios para avaliar os níveis séricos HER2 são altamente específicos e demonstrar o desempenho de diagnóstico moderada para o status de tecido HER2 no câncer gástrico

Citation:. Zhang K, Cui J, Xi H, Bian S, Ma L, Shen W, et al . (2015) Serum HER2 é um substituto potencial para Tissue HER2 Estado no câncer gástrico: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 10 (8): e0136322. doi: 10.1371 /journal.pone.0136322

editor: Elda Tagliabue, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, ITALY

Recebido: 17 Março, 2015; Aceito: 02 de agosto de 2015; Publicação: 20 de agosto de 2015

Direitos de autor: © 2015 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi financiado por doações do National Nature Science Foundation da China, uma bolsa da Tecnologia médica Exército Popular de Libertação (nºs 81272698, 81101883, 81172368). projeto para Promoção da Juventude (13QNP185), uma bolsa da Fundação Científica especial de investigação do Sector de saúde da Comissão da China Nacional de saúde e Planejamento Familiar (nº 201.302.016), uma bolsa da pesquisa em saúde de capital e desenvolvimento de especial (No. 2011 -5.001-01), uma concessão do projeto de fundo de investigação médica e de saúde PLA (No.11BJZ17), uma concessão do projeto-chave PLA Tecnologia médica da investigação científica em projectos de investigação 12ª em 12 Five-Year-Plan (No. BWS12J049), e uma concessão do projeto apoiado pelo Programa de Pesquisa e Desenvolvimento de Alta Tecnologia Nacional da China (No. 2012AA02A504)

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

os últimos anos têm testemunhado inovador avanços na aplicação de tratamento personalizado com base em antecedentes genéticos do paciente. Para o câncer gástrico, o 2010 de fase III Trastuzumab para o cancro gástrico (ToGA) ensaio clínico demonstrou a eficácia e segurança do trastuzumab na gestão do receptor de crescimento epidérmico humano fator 2 (HER2) -positivo avançada junção gástrica ou gastroesofágico câncer (JGE) [1 ]. HER2 é codificada pelo HER2 /neu oncogene
e pertence à família HER de receptores de tirosina-quinase. Estes receptores desempenham um papel central na regulação de diversos processos celulares incluindo o crescimento, a sobrevivência e migração, e representam alvos terapêuticos candidatos moleculares numa gama de tipos de cancro [2]. HER2 sobre-expressão é observada em 6% a 35% dos cancros gástricos [3] e da relação entre este superexpressão eo prognóstico do paciente permanece controverso [4-6]. pacientes HER2-positiva com câncer gástrico qualificar para a terapia à base de trastuzumab e, portanto, a determinação do estado de HER2 no tecido tumoral do paciente é de grande importância antes da administração de anti-HER2 alvo de tratamento.

Na prática clínica atual , amostras de tecidos obtidas por biópsia ou cirurgia são principalmente utilizados para avaliar o estado de HER2 de um paciente após a análise por imuno-histoquímica (IHC) ou hibridação in situ fluorescente (FISH) [7, 8]. No entanto, estes procedimentos invasivos não podem ser executadas várias vezes para verificar se há mudanças dinâmicas no estado HER2 durante o tratamento do paciente ou de acompanhamento, porque eles representam métodos pouco práticos para a resposta ao tratamento monitoramento. Além disso, as complicações associadas com biópsia pode ser encontrado [9]. Além disso, resultados conflitantes de IHC ou análise FISH, que podem surgir devido a variações nos procedimentos de processamento de amostras entre laboratórios diferentes, a existência de ensaios não-padronizados e sistemas de pontuação, ou a heterogeneidade inerente dentro das células tumorais, também pode revelar-se problemática [10, 11]. Em vista de tais desvantagens potenciais, os investigadores estão cada vez mais interessados ​​em desenvolver métodos de detecção mais convenientes, reprodutíveis e menos invasivos para identificação de pacientes HER2-positivos.

O nível de HER2 soro expressão representa um biomarcador não invasivo, que poderia complementar atual determinação do HER2. Estudos têm revelado uma relativamente alta taxa de concordância entre os níveis de HER2 séricos elevados e status HER2 positivo em tecidos tumorais [12, 13]. Também tem sido relatado que HER2 soro pode potencialmente ser utilizada para monitorizar a recidiva do cancro da mama [14]. Comparado com biópsia, análise HER2 soro fornece uma opção mais reprodutível e adequado como um teste de rastreio geral para a caracterização do perfil genético de um paciente com cancro, e seria, portanto beneficiar grandemente o campo da terapia do cancro orientada. No que diz respeito ao cancro gástrico, vários centros clínicos investigaram as correlações entre os níveis séricos de HER2 e características clinicopatológicas para além do estado de HER2 tecido de pacientes [15-17]. As alterações nos níveis séricos de HER2 durante a quimioterapia têm sido relatados para correlacionar com a resposta à quimioterapia em pacientes com tumores HER2-positivos [18]. No entanto, estes estudos diferem em muitos aspectos, tais como tamanho da coorte, tempo de amostragem, tumor-nódulo-metástase fase (TNM), e os valores de corte, todos os quais complicam a capacidade de tirar conclusões definitivas.

neste estudo, portanto, realizou uma meta-análise para investigar a precisão do diagnóstico de HER2 soro para determinar tumor status de HER2. Para o melhor de nosso conhecimento, este trabalho não foi executado anteriormente.

Métodos

A meta-análise foi conduzida de acordo com as diretrizes padrão para revisões sistemáticas de precisão teste de diagnóstico [19] e usou os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) Declaração [20] como o modelo para relatórios (S1 PRISMA Checklist).

estratégia de busca

PubMed, Embase, web da Ciência, as bases de dados electrónicas Biblioteca Cochrane e Science Direct foram procurados por entradas registadas desde o momento da criação do banco de dados de 17 de janeiro de 2015. os elementos das três categorias a seguir foram aplicados em várias combinações ao interrogar bases de dados: ( "soro" ou " solúvel ") e (" receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2 "ou" HER2 "ou" c-erbB-2 ") e (" cancro gástrico "ou" neoplasia estômago "ou" tumor no estômago "). Inglês restrição de idioma foi aplicada a todas as pesquisas. artigos de revisão e listas de referência também foram selecionados manualmente para estudos relevantes.

Estudo selecção

Dois investigadores independentemente revisto o título do resumo e de cada publicação para identificar os artigos que eram susceptíveis de avaliar o valor diagnóstico de HER2 soro no câncer gástrico. Quando foram identificadas tais artigos full-textos foram ainda pesquisados ​​para avaliar a relevância do estudo. Estudos elegíveis foram seleccionados de acordo com os seguintes critérios de inclusão: i) os níveis de soro e tecido HER2 foram detectadas em doentes com cancro gástrico expressão; ii) o diagnóstico de câncer gástrico foi confirmado pelo exame histopatológico ou citológica; iii) dados suficientes estava disponível para construir uma tabela de contingência 2 × 2. Os critérios de exclusão foram os seguintes: i) duplicatas; ii) resumos de conferências, comentários, cartas e ensaios em animais; iii) dados suficientes para calcular a sensibilidade e especificidade, ou seja, aspectos positivos e negativos falsos e verdadeiros não estavam disponíveis. Quando havia incerteza sobre a elegibilidade, a discussão será realizada entre os dois pesquisadores e um pesquisador sênior até que o consenso foi alcançado.

Extração de dados e qualidade de avaliação

dados extraídos Dois investigadores independentemente de cada estudo , como o sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, inscrito participantes, estágio TNM, principal subtipo de tumor (classificação de Lauren), métodos de detecção HER2 soro, o valor de cut-off, e os números de verdadeiros positivos (TP ), os falsos positivos (FP), falsos negativos (FN) e negativos verdadeiros (TN). Quando diferentes valores de corte foram utilizados no mesmo estudo, o valor pré-especificado e a sensibilidade e especificidade associados foram extraídos [16, 21].

A qualidade metodológica de cada estudos elegíveis foi avaliada por meio de Avaliação revisto qualidade dos estudos de precisão diagnóstica (QUADAS-2) critérios [22], que consistem em quatro domínios principais que discutem a seleção dos pacientes, teste índice, padrão de referência e fluem e de cronometragem. Cada domínio lida com o risco de viés enquanto os três primeiros domínios também lidar com preocupações em relação à aplicabilidade. questões de sinalização são incluídos para ajudar o julgamento em termos de risco de viés e preocupações com aplicabilidade. As perguntas são respondidas como "sim", "não" ou "claro" e são formuladas de tal forma que "sim" significa baixo risco de viés /preocupações e "não" implica alto risco de viés /preocupações.

A análise estatística

a 2 × 2 tabela foi construída para calcular a sensibilidade, especificidade, razão de verossimilhança positiva (PLR), índices negativos de probabilidade (NLR) e a razão de chances de diagnóstico (DOR) usando modelos de regressão bivariadas, conforme recomendado pelo Precisão de teste de diagnóstico Cochrane Grupo de Trabalho [19]. O modelo bivariado leva em conta o potencial efeito trade-off entre sensibilidade e especificidade [23]. O DCP é calculada como se segue: a sensibilidade /(1-especificidade) enquanto o NLR é calculado como se segue: (1-sensibilidade) /especificidade. Geralmente, uma PLR > 5,0 e uma NLR < 0,2 foram consideradas clinicamente útil [24, 25]. DOR é um indicador independente de prevalência que combina sensibilidade e especificidade, e é calculado como: DCP /NLR [26]. O receptor resumo operando curva característica (SROC) foi construído e área sob a SROC (AUSROC) calculado.

O I
^{2
estatística [27], que descreve o percentual da variação total entre os estudos que seja atribuível a heterogeneidade em vez de acaso, foi utilizado para avaliar a heterogeneidade entre os estudos, com um valor superior a 50%, indicando a existência de uma heterogeneidade significativa. O I
2
estatística é calculada da seguinte forma: 100% × (Q-df) /Q, onde Q é a estatística de heterogeneidade de Cochran e df é graus de liberdade. O valor de I
2
varia de 0-100%, com 0% implicando nenhuma heterogeneidade observada, e valores maiores indicando heterogeneidade crescente. A heterogeneidade causadas pelo efeito de limiar foi avaliada pelo coeficiente de correlação de Spearman como descrito anteriormente [28-30]. análises de meta-regressão univariada e multivariada foram realizados para detectar a quantidade de não-limiar efeito heterogeneidade entre estudos. Deeks funil parcela foi aplicada para avaliar o viés de publicação e um nível de significância de α = 0,05 foi utilizado para determinar a significância estatística [31].}

Todas as análises foram realizadas utilizando o software Stata (versão 12.0, StataCorp, College Station, Texas EUA).

resultados

Depois de excluir duplicações, a pesquisa inicial rendeu 1504 registros, dos quais 15 artigos foram consideradas potencialmente adequadas para inclusão na meta-análise. Após uma revisão de artigos de texto completo, mais sete foram excluídos [32-38], deixando um total de oito artigos para a análise conjunta [15-18, 21, 39-41]. Um fluxograma resumindo o processo de selecção para a elegibilidade estudo é mostrado na Figura 1.

Um total de 1170 pacientes com câncer gástrico foram incluídos na meta-análise com a média de idade do paciente entre os estudos que variam de 53 a 71 anos. Quatro estudos foram conduzidos forma retrospectivamente, enquanto os restantes não especificaram o design. Sete estudos recolheram amostras de sangue antes de qualquer tratamento e um estudo recolheram amostras após o tratamento. A prevalência de HER2 sobre-expressão em pacientes com câncer gástrico ao longo dos estudos variou de 6,7% para 61,6%. O valor ideal de corte foi pré-especificado em cinco dos estudos. Nestes estudos foi usada uma concentração HER2 soro de 15,0 ng /ml (recomendado pela Food and Drug Administration para o cancro da mama) ou 15,2 ng /ml (recomendado nas instruções do fabricante para o kit comercial relevante). Os três estudos restantes usada a concentração de soro HER2 de indivíduos de controle saudáveis ​​como o ponto de corte. Para determinar os níveis séricos de HER2, um imunoensaio de quimioluminescência (CLIA) foi usado em cinco dos estudos e um ensaio de imunossorvente ligado a enzima (ELISA) foi usado nos restantes três estudos. características individuais de estudo estão resumidos na Tabela 1.

A qualidade dos estudos incluídos foi avaliada de acordo com QUADAS-2. Um resumo da avaliação gráfica metodológica dos estudos incluídos é mostrado na Figura 2.

Para os estudos incluídos, a sensibilidade global combinada foi (95% CI: 0,21-0,61) 0,39 e a especificidade foi reunido 0,98 ( IC 95%: 0,87-1,00; Figura 3). A PLR reunidas e NLR foram 16,6 (IC 95%: 4,5-61,5) e 0,62 (95% CI: 0,46-0,85), respectivamente. A área sob a SROC foi (IC 95%: 0,73-0,80; Fig 4) 0,77 eo DOR foi (IC 95%: 9-81) 27. Os resultados foram resumidos na Tabela 2. Um Fagan nomograma foi usada para determinar a probabilidade pós-teste com base em probabilidade pré-teste fixada (Fig 5).

A variabilidade entre-estudo (ou seja, a heterogeneidade) foi encontrado aos ser elevado tanto para sensibilidade ( I
^{2
= 80,27%) e especificidade ( I
2
= 95,67% ). Nós próxima investigado se houve efeito de limiar em que as variações na sensibilidade e especificidade correlacionados com diferenças no valor de corte de HER2 soro nos estudos incluídos. Surpreendentemente, a análise bivariada revelou que houve uma correlação negativa entre sensibilidade e especificidade e que 100% da heterogeneidade era susceptível de ser atribuída ao efeito de limiar. O coeficiente de correlação de Spearman foi -1. Este tipo de efeito pode muitas vezes resultar em uma curva de ombro semelhante a sensibilidade quando é representada graficamente contra especificidade [23], como se mostra na Fig 4. Também exploradas outras potenciais fontes de heterogeneidade por análise de meta-regressão. estágio TNM, o tamanho do grupo de pacientes, tempo de amostragem, método de detecção e etnia foram usados ​​como co-variáveis. análise de meta-regressão univariável revelou que o tamanho do grupo do paciente foi responsável pela heterogeneidade da sensibilidade, enquanto TNM fase, tempo de amostragem e etnia representaram a heterogeneidade de especificidade (Fig 6). No entanto, quando todos os co-variáveis ​​foram incluídas em um modelo de análise conjunta, análise de meta-regressão revelou que nenhum foram responsáveis ​​pela heterogeneidade (valores de p de 0,66, 0,07, 0,68 0,79 e 0,15 para o estágio, o tamanho do grupo do paciente, tempo de amostragem, detecção método e etnia, respectivamente).}

Finalmente, gráfico de funil Deeks indicou a ausência de viés de publicação (p = 0,91) (Fig 7).

Discussão

HER2-alvo a terapia requer a determinação da condição de HER2 em pacientes com câncer. Na prática clínica, os espécimes cirúrgicos e biópsia são frequentemente utilizadas para resolver este problema. No entanto, os espécimes cirúrgicos não são geralmente disponíveis para os pacientes que não necessitam de ressecção do tumor e tecido biópsia pode fornecer um resultado falso-negativo por causa da expressão HER2 heterogêneo dentro do tumor [42]. espécimes cirúrgicos e tecidos de biópsia fornecer apenas informações limitadas sobre o status HER2 de um paciente, porque eles não permitem uma imagem em tempo real do status de HER2 durante a progressão da doença e tratamento. Em contraste, os níveis séricos de HER2 pode ser examinada de forma fácil e repetidamente, e de uma maneira menos invasiva. monitoramento HER2 soro é também técnicas menos de cirúrgica de trabalho intensivo e tem o potencial para ser realizado por ensaios automatizados que permitem uma análise objetiva. Vários estudos têm demonstrado altos índices de concordância entre concentração HER2 soro e nos tecidos estatuto HER2 [12, 43]. Em nossa meta-análise presente, descobrimos que HER2 soro mostrou alta especificidade para a detecção de tecidos estatuto HER2 no câncer gástrico.

O AUSROC fornece uma estimativa global do desempenho de diagnóstico. De acordo com as orientações sugeridas para a interpretação do valor AUSROC [44], HER2 soro teve um moderado (0,7 < AUC < 0,9) capacidade de diagnóstico para discriminar pacientes com câncer gástrico HER2-positivo de pacientes HER2-negativos. A DOR pode assumir valores entre zero e infinito, com valores mais elevados indicam melhor desempenho do teste discriminatório. Nossa análise agrupada rendeu uma DOR de 27, indicando um valor de diagnóstico moderado de soro HER2 em HER2 estimativa do estado do tumor. Em contextos clínicos, é importante saber como um resultado de teste particular, prevê risco de anormalidade, portanto, razões de probabilidade são frequentemente utilizados, que indicam a medida em que um determinado teste iria aumentar ou diminuir a probabilidade de ter a doença [24]. nomograma de Fagan é uma ferramenta gráfica que ajuda clínicos usam os resultados do teste para estimar a probabilidade de um paciente tendo uma doença de [45]. No nomograma, uma linha traçada de probabilidade pré-teste de um paciente (geralmente estimada de acordo com dados de prevalência locais e relatórios publicados) através da razão de verossimilhança do teste cruza com a probabilidade pós-teste, o que indica chance de ter a doença do paciente depois de serem conhecidos os resultados do teste. Na Figura 5, com uma PLR combinada de 17 e uma probabilidade pré-teste hipotético de 16% (a prevalência mediana para as oito estudos), a utilização de HER2 soro como um teste para o diagnóstico de tumor positivo para HER2 iria aumentar o pós-teste probabilidade de 76%, o que significa que a probabilidade de doentes com cancro gástrico ter aumentos de estado positivos de 16% para 76% no caso de um teste de soro de HER2-positivos HER-2-tecido. Por outro lado, com um NLR combinada de 0,62, a probabilidade pós-teste diminui de 16% para 11% depois de um teste de soro-HER2 negativo. Esses achados, portanto, demonstrar que um resultado de teste de soro HER2 é de valor diagnóstico moderada na determinação do status HER2 de um paciente.

Estimativas combinadas de sensibilidade e especificidade foram associados com um I
^{2
de 80,27% e 95,67%, respectivamente, o que implica a presença de heterogeneidade. Para nossa surpresa, a análise bivariada revelou que toda a heterogeneidade era susceptível de ser a consequência do efeito de limiar. efeito de limiar ocorre quando os estudos incluídos na meta-análise de usar diferentes valores numéricos de corte para definir o resultado como positivo [19]. Os valores de corte em testes diagnósticos representam uma grande preocupação quanto limiares diferentes podem resultar em variações na sensibilidade e especificidade. Dos estudos incluídos em nossa meta-análise, cinco usamos pontos que foram recomendadas tanto pela Food and Drug Administration para o cancro da mama ou pelo fabricante de um kit comercial particular usado em um estudo de corte. Os restantes três estudos utilizados níveis de HER2 soro calculados para os indivíduos de controle saudáveis ​​como um ponto de corte e estas concentrações controle variaram entre os três estudos. Usando limites que foram estabelecidos para o câncer de mama pode ser inadequada para pacientes com câncer gástrico. Peng et ai. identificaram o ponto de corte ideal de HER2 como soro 10.65 ng /ml para doentes com cancro gástrico, o que é inferior ao ponto de 15,0 ng /ml de corte mais geralmente aplicado [21]. Quando se utiliza este limiar 10,65 ng /ml, análise ROC produziu uma melhor sensibilidade, quando comparado com o obtido para a 15,0 ng /ml de limiar (67,4% vs. 40%), enquanto que a especificidade permaneceu inalterada em 78,9%. No entanto, em outro estudo [16], o valor de corte HER2 soro ideal para a previsão de tecidos estatuto HER2 no câncer gástrico foi encontrado para ser 16,35 ng /ml, o que excede a 15,0 ng /ml limite. Estes resultados sugerem que o HER2 soro valor de corte ideal para doentes com cancro gástrico pode ser diferente do que é utilizado para pacientes com cancro da mama. Kong et al. sugeriram mesmo que diferentes etnias têm diferentes valores de corte e que pode ser benéfico para estabelecer valores de corte para cada população étnica [46]. Esta é uma área de pesquisa que merece claramente uma investigação mais aprofundada.}

Para explorar outros potenciais factores que podem explicar a heterogeneidade, também realizada uma análise de meta-regressão. análise de meta-regressão multivariada revelou que estágio TNM, o tamanho do grupo de pacientes, tempo de amostragem, método de detecção e etnia não foram responsáveis ​​pela heterogeneidade. Esta descoberta ainda apoiada nosso resultado anterior que a heterogeneidade era susceptível de ser inteiramente a consequência do efeito de limiar. Tendo em vista o pequeno número de estudos incluídos em nossa análise, gostaríamos de interpretar os dados de uma forma mais cautelosos e sugerem que o número relativamente pequeno de estudos elegíveis podem comprometer o poder de teste.

É importante reconhecer as potenciais limitações do presente meta-análise. Em primeiro lugar, apesar de uma pesquisa aprofundada de várias bases de dados electrónicas, o número de estudos incluídos foi pequena. Em segundo lugar, todos os estudos foram da Ásia, o que pode levar a alguma tendência inerente. Em terceiro lugar, não foi possível determinar o valor ideal de corte para o teste HER2 soro porque os dados brutos não foram fornecidos nos relatórios publicados. Grande escala ensaios randomizados prospectivos são necessários para resolver este problema. Em quarto lugar, os resultados de avaliação de qualidade mostrados na figura 2 indicam que houve um possível risco de viés e preocupações em relação à aplicabilidade no processo de seleção dos pacientes nos estudos incluídos.

Para o melhor de nosso conhecimento, nosso estudo representa o relatada pela primeira vez de meta-análise dirigido a avaliar a utilidade clínica do soro de HER2 no diagnóstico do estado do tumor HER2. Nossa análise mostrou que HER2 soro teve alta especificidade e valor diagnóstico moderada para distinguir pacientes com câncer gástrico HER2-positivo de pacientes HER2-negativo, sugerindo seu potencial como um biomarcador substituto do estado HER2. Estudos prospectivos são agora necessários para validar ainda mais os nossos achados. Em particular, a capacidade de prever o prognóstico do paciente e da resposta ao monitorar os níveis séricos HER2 durante a progressão da doença e garante tratamento investigação adicional.

Informações de Apoio
S1 PRISMA Checklist.
doi: 10.1371 /journal.pone.0136322.s001
(DOC)

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