PLOS ONE: factores de susceptibilidade genética em genes envolvidos na Steroid Hormone Biossíntese Caminho e progesterona Receptor para câncer gástrico Risk

Abstract

Fundo

O objetivo do estudo foi investigar o papel da genes ( HSD3B1
, CYP17A1
, CYP19A1
, HSD17B2
, HSD17B1
) envolvidas na via hormonal biossíntese de esteróides e receptor de progesterona ( PGR
) na etiologia do câncer gástrico em um estudo de associação genética de duas fases de base populacional.

Métodos

na fase de descoberta, 108 candidatos SNPs na biossíntese genes relacionados via esteróides hormonais e PGR
foram analisados ​​76 casos de câncer gástrico e 322 controles no Cancer Cohort coreano multi-Center. Estatisticamente significativas SNPs identificados na fase de descoberta foram reavaliadas em um conjunto alargado de 386 casos e 348 controles. Pooled- e meta-análises foram conduzidas para resumir os resultados.

Resultados

Dos 108 SNPs nos genes relacionados via esteróide hormonal biossíntese e PGR
analisados ​​na fase de descoberta , 23 SNPs em PGR
no modelo recessivo e 10 SNPs em CYP19A1
nos modelos recessivos ou aditivos foram significativamente associados com aumento do risco de câncer gástrico ( p Art < 0,05). As freqüências alélicas menores dos SNPs em ambas as fases de descoberta e de extensão não foram estatisticamente diferentes. Pooled- e meta-análises mostraram CYP19A1
rs1004982, rs16964228 e rs1902580 tiveram um risco aumentado para câncer gástrico (em pool ou [IC 95%] = 1,22 [1,01-1,48], 1,31 [1,03-1,66], 3,03 [1,12-8,18], respectivamente). Em contraste, todos os PGR
SNPs não foram estatisticamente significativamente associada com o risco de câncer gástrico.

Conclusões

Nossas descobertas sugerem CYP19A1
que os códigos aromatase
pode desempenhar um papel importante na associação do risco de câncer gástrico e ser um marcador genético para susceptibilidade câncer gástrico

Citation:. Cho LY, Yang JJ, Ko KP, Ma SH, Shin a, Choi EM, et ai. (2012) Fatores de susceptibilidade genética em genes envolvidos na Steroid Hormone Biossíntese Caminho e progesterona Receptor para câncer gástrico Risco. PLoS ONE 7 (10): e47603. doi: 10.1371 /journal.pone.0047603

Autor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 29 Abril, 2012; Aceito: 12 de setembro de 2012; Publicado: October 23, 2012 |

Direitos de autor: © Cho et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por uma bolsa a partir de (1) a nacionais de I & D Programa de Controle do Câncer, Ministério da Saúde & Bem-estar, República da Coreia (0520140); (2) o Programa de Pesquisa Ciência Básica através da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia financiado pelo Ministério da Educação, Ciência e Tecnologia [NRF-2009-353-0066258]; e (3) o programa Laboratório de Pesquisa Básica (BRL) através da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia financiado pelo Ministério da Educação, Ciência e Tecnologia [2011-0001564]. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

mortalidade por câncer gástrico é a segunda maior do mundo [1]. a incidência de câncer gástrico é aproximadamente duas vezes maior entre os homens do que as mulheres em muitas regiões do mundo [2], ea relação torna-se menor depois de 60 anos de idade, quando a maioria das mulheres chegam à menopausa. a incidência de câncer gástrico em homens é mais do dobro do que em mulheres na população coreana (62,2 vs.
24,6 por 100.000 pessoas) [3]. Esta consistência global de uma elevada relação de masculino para feminino de incidência do cancro gástrico pode ser devida a uma diferença hormonais entre homens e mulheres. Assim, foi levantada a hipótese de que fêmeas hormonas esteróides sexuais, estrogênio e progesterona, pode desempenhar um papel protetor na incidência de câncer gástrico.

Apesar de inconsistente, estudos epidemiológicos apoiar esta hipótese. Muitos estudos epidemiológicos relataram uma diminuição do risco de câncer gástrico com maior exposição da vida ao estrogénio endógeno [4] - [11], ao passo que alguns estudos mostraram nenhuma associação [12] - [16]. Animal e in vitro
estudos também apoiar esta hipótese. ratas e castrados tiveram uma menor incidência de câncer gástrico do que os ratos não tratados do sexo masculino em modelo de carcinogênese N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina [17]. Em H. pylori
modelo de rato induzida por câncer gástrico, 17 beta-estradiol agiu como um fator protetor na carcinogênese gástrica [18]. Estrógeno demonstraram um aumento da apoptose em células AGS humanos câncer gástrico [19]. Além disso, estimulado com estrogénio expressão de péptidos trifólios que são importantes na protecção da mucosa no estômago [20]. Embora os estudos publicados sobre a influência estrogênio sobre o risco de câncer gástrico são inconsistentes, uma meta-análise recente suporta mais exposição aos efeitos de estrogênio de qualquer origem ovariana ou exógeno pode diminuir o risco de câncer gástrico [21].

O estrogênio e progesterona são sintetizados na via de biossíntese da hormona esteróide. receptores de hormonas esteróides, tais como estrogénio e progesterona, têm sido identificados e são expressos em tecidos de mucosa e do cancro gástrico [22] - [26]. Portanto, via de hormona de biossíntese de esteróides e seus receptores pode ser alterada por variações genéticas nos genes, alterando assim e que contribuem para a susceptibilidade individual para o cancro gástrico. De receptores hormonais, em particular, nós nos concentramos sobre o receptor de progesterona ( PGR
), porque a progesterona pode ser um dos principais contribuintes para a carcinogênese gástrica do que o estrogênio. Um estudo em animais [27] mostrou que onapristona, um anatagonist progesterona, o crescimento do tumor inibido gástrica, bem como o crescimento estimulado pelo estradiol.

A hipótese do presente estudo é polimorfismos genéticos envolvidos na via de biossíntese da hormona esteróide e PGR
pode influenciar a suscetibilidade individual no desenvolvimento de câncer gástrico. Para investigar a hipótese, um estudo de associação genética de duas fases foi realizado: 1) a fase de descoberta foi uma análise de abordagem do gene candidato concentrando-se em cinco genes envolvidos na via de biossíntese de esteróides ( HSD3B1
, CYP17A1
, CYP19A1
, HSD17B2
, e HSD17B1
) e do gene receptor hormonal ( PGR
); 2) a fase de extensão analisou igualmente os SNPs mais significativos identificados na análise de descoberta.

Materiais e Métodos

Estudo da População

Na fase de descoberta, a população-base aninhada população do estudo de caso-controle foi recrutado do Cancer Cohort coreano multi-Center (KMCC), uma coorte prospectiva com base na comunidade de participantes recrutados em quatro áreas urbanas e rurais na Coreia (Haman, Chungju, Uljin, e Youngil), de 1993 a 2004 [28]. Os participantes completaram questionários detalhados entrevista padronizados com base em estilo de vida geral, história médica, atividade física, dieta, fatores reprodutivos, a exposição a pesticidas e fatores ambientais adicionais. Amostras de sangue e urina foram coletadas e armazenadas a -70 ° C e -20 ° C, respectivamente.

Em 31 de dezembro de 2002, 136 casos de câncer gástrico no KMCC foram identificados através de ligações registro informatizado ao nacional registro de câncer, a certidão de óbito nacional, eo seguro de saúde registros médicos. Os métodos de acompanhamento passivos foram relatados para ser 99% eficiente e completude foi assegurado [29]. Casos diagnosticados antes do recrutamento (N = 36) e sem as amostras de sangue (n = 16) foram excluídos. controles sem câncer foram selecionados aleatoriamente da população KMCC. Havia quatro controles pareados para cada caso de câncer gástrico por amostragem densidade de incidência com base na idade (± 5 anos), sexo, zona residencial, e inscrição. Além disso, oito casos e 14 controles foram excluídos devido a DNA insuficiente ou pobre genotipagem. Finalmente, 76 casos e 322 controles foram incluídos na fase de descoberta.

Na fase de extensão, foram selecionados 388 com câncer gástrico conjuntos de caso-controle como segue. Houve 95 novos casos de câncer gástrico e 52 casos prevalentes em dezembro de 2008 e 52 casos adicionais cujas amostras de sangue foram posteriormente obtido a partir da KMCC. Além disso, a partir de março de 2002 a setembro de 2006, 490 recém-diagnosticados pacientes com câncer gástrico de dois hospitais universitários na Coreia que estavam Hospital Universitário Chungnam e Hanyang University Hospital GURI foram identificados. Os dados epidemiológicos e amostras de sangue venoso foram coletadas no momento do diagnóstico ou antes da cirurgia de câncer gástrico. Entre eles, foram incluídos 189 casos com amostras de DNA suficientes e consentimento informado. controles de base comunitária pareados por idade (± 5 anos), sexo e ano de inscrição 2001-2005 foram selecionados aleatoriamente a partir da KMCC. Houve dois casos e 40 controles excluídos devido à má genotipagem e amostra insuficiente. Finalmente, 386 casos e 348 controlos foram incluídos na fase de extensão. Reunidas e meta-análises incluiu 462 casos e 670 controles.

Ética Declaração

Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito antes de entrar nos estudos. Os protocolos de estudo para o KMCC e estudos atuais caso-controle foram aprovados pelos conselhos de revisão institucionais do Hospital da Universidade Nacional de Seul e do Centro Nacional de Câncer da Coreia (H-0110-084-002, C-0907-044-2861-170 ), e do Hospital Universitário Hanyang (2003-4)

Gene Candidato e SNP Seleção

Houve sete genes na fase de descoberta selecionados a partir da revisão da literatura que foram os seguintes:. receptor de progesterona ( PGR
); Citocromo P450, família 19, subfamília A, polipeptídeo 1 (
CYP19A1); Citocromo P450, família 17, subfamília A, polipeptídeo 1 (
CYP17A1); hidroxiesteróide (17-beta) desidrogenase 1 ( HSD17B1
); hidroxiesteróide (17-beta) desidrogenase 2 ( HSD17B2
); hidroxi-delta-5-esteróides desidrogenase, 3 beta e delta-isomerase esteróide 1 ( HSD3B1
).

Candidato único polimorfismos de nucleotídeo (SNP) de genes selecionados foram selecionados de acordo com o seguinte critérios: 1) referido como tendo uma possível importância funcional em estudos anteriores; 2) menor freqüência do alelo (MAF) > 0,05 em bancos de dados asiáticos, como SNP500Cancer, HapMap ou CGAP usando dbSNP IDs (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP); 3) simultaneamente, MAF > 0,05 em HapMap japonês (JET). Finalmente, 117 SNPS com uma pontuação de design = 1,1, r ^{2 > 0,8 em cada cinco genes candidatos na via hormonal biossíntese de esteróides e PGR
foram genotipados. Havia 105 SNPs localizados na região intron, (região adjacente ou UTR) oito SNPs localizados na região promotora, e quatro SNPs localizados na região de codificação (Apêndice S1).}

Na fase de extensão, SNPs eram seleccionado como se segue. Para PGR
, na análise descoberta, 23 SNPs foram significativos e criou uma grande Haploblock. Havia dois SNPs de 23 SNPs localizados na região codificante ou 3UTR. p
-Valores crus e permutados tinham menos de 0,04. Para CYP19A1
, havia dez SNPs significativas (matérias p
-valor < 0,05), localizado na região do intron. CYP19A1
criou seis blocos e os SNPs significativas na fase de descoberta foram localizados nos blocos 4, 5 e 6.

A genotipagem

concentrações de DNA genômico foram medidos para todo o estudo indivíduos por um espectrofotómetro (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies). Genotipagem na fase de descoberta foi realizada utilizando o ensaio de GoldenGateTM (Illumina®, San Diego, CA). Dos 117 SNPs, nove SNPs foram consideradas inutilizáveis ​​devido a uma falha de genotipagem (andrs9939740 rs6203), taxa de chamada SNP < 90% (rs2236780, rs12594293, rs12592697, rs597255 e rs2830), monomorphism (rs7175531, rs4243229), e foram excluídos em a análise. Finalmente, analisou-se 108 SNPs em seis genes (taxa de genotipagem de 99,5%) em 76 casos e 322 controlos. Para garantir o controle de qualidade e avaliar taxa de concordância intra-sujeito, 52 amostras duplicadas foram distribuídos aleatoriamente na placa de genotipagem. As taxas de concordância para todos os ensaios foram maiores do que 99%.

A genotipagem na fase de extensão foi realizada utilizando o Ensaio de IlluminaVeraCodeGoldenGate com BeadXpress de acordo com o protocolo do fabricante (Illumina, San Diego, CA, EUA) [16]. Para assegurar a confiabilidade dos dois métodos de genotipagem diferentes, 135 amostras (59 casos e 76 controles) foram genotipados por tanto a matriz Genome-Wide SNP Human 5.0 eo IlluminaVeraCodeGoldenGate Ensaio, ea taxa de concordância foi > 98,2%. Devido à elevada taxa de concordância, todas as amostras foram incluídas na análise; amostras discordantes não foram eliminados da análise.

Análise Estatística

Qui-quadrado e Student t
-test foram conduzidos para comparar as características selecionadas entre os casos de câncer gástrico e controles. Diferença nas características selecionadas que foram sexo, idade, H. pylori
infecção, CagA e VacAseropositivity, tabagismo, consumo de álcool e história gastrite entre casos e controles foram determinados por um p
-valor de 0,05.

Hardy-Weinberg ( HWE) foi avaliada no grupo controle para todos os SNPs utilizando o teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, com um nível de corte de HWE valor de p < 0,0001. Na análise descoberta, a associação entre SNPs individuais e risco de câncer gástrico foi avaliado com base em bruto e permutated p
-Valores utilizando o teste da razão de verossimilhança (LRT), com um grau de liberdade no aditivo, dominante e modelos recessivos. O modelo assume um aditivo de efeito de resposta à dose com um aumento do número de alelos variantes. Os modelos dominantes e recessivos são testes para o alelo menor. Se d é o alelo menor e D é o principal alelo, o modelo dominante é DD vs.
Dd + Dd eo modelo recessivo é dd vs.
DD + Dd. Permutado p
-Valores foram estimadas em 100.000 testes de permutação no modelo SNP única. Para evitar associações espúrias com resultados falsos positivos, a taxa de descoberta de falsas (FDR), utilizando um método Benjamini-Hochberg foi calculada [30]. o risco de câncer gástrico foi calculado como odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC), utilizando modelo de regressão logística não condicional o ajuste para fatores de risco que foram idade, tabagismo (nunca vs. Nunca
), H. pylori
infecção (positiva vs.
negativo) e CagA soropositividade (positivo vs.
negativo) no aditivo, dominante e modelos recessivos. Haploblocks foram criados usando o algoritmo padrão [31] e tag-SNPs foram identificados na análise de haplótipos.

Na fase de extensão, os SNPs mais significativos na fase de descoberta foram re-analisados. Com base no aditivo e /ou modelos recessivos, o risco de cancro gástrico foi estimada como OU [IC 95%], usando o modelo de regressão logística incondicional ajuste para os mesmos factores de risco, como mencionado acima. O nível de significância estatística para as fases de descoberta e de extensão era p
-valor < 0,05. Para resumir os resultados da descoberta e extensão analisa, pooled- e meta-análises foram realizadas. Usando o modelo de efeito fixo, resumiu OR [IC 95%] foram computados. Além disso, a heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pelas estatísticas Cochran Q [32]

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando software SAS versão 9.1 (SAS Institute, Cary, Carolina do Norte), software Plink versão 1.06 (http.: //pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [33], e Haploview 4.1 software (http:. www.broadinstitute.org/haploview/haploview)

resultados

Há houve diferença significativa entre casos e controles para todas as características selecionadas nas disciplinas de descoberta e de extensão ( p Art > 0,05) (Tabela 1). No-análise agrupada, um maior número de casos foram CagA e VacA seropositivos e fumantes ( p Art < 0,05).

Dos 108 SNPs em cinco genes de hormônios esteróides biossíntese relacionados e PGR
analisados ​​na fase de descoberta, 23 SNPs em PGR
no modelo recessivo e 10 SNPs em CYP19A1
nos modelos recessivos ou aditivos foram significativamente associados com câncer gástrico aumentou risco na análise SNP única ( p Art < 0,05). PGR
rs542384, PGR
rs543215, PGR
rs613120, e PGR
rs1456765 apresentado 100.000 teste de permutação p Art < 0,01 , embora os valores de p FDR não foram significativas (Tabela 2).

blocos haplótipos foram identificados pela trama LD. Um bloco foi definido pela PGR
que incluiu todos os 27 PGR
SNPs a partir da fase de descoberta (Figura S1), enquanto seis blocos foram definidos pela CYP19A1
(Figuras 1, 2 e 3).

as frequências de alelos menores da SNPs em ambas as fases de descoberta e de extensão não foram estatisticamente diferentes. Pooled- e meta-análises mostraram CYP19A1
foi estatisticamente significativamente associada com o risco de câncer gástrico. alelos menores G, T, e A para rs1004982, rs16964228 e rs1902580, respectivamente, relatou um 1,22 (IC 95% [1,01-1,48]), (IC 95% [1,03-1,66]) 1,31 e 3,03 (95% CI [1,12-8,18]) aumento do risco para o cancro gástrico, respectivamente, no pool-análise. Meta-análise mostrou associações similares. Em contraste, todos os PGR
SNPs não foram estatisticamente significativamente associada com o risco de câncer gástrico (Tabela 3).

Discussão

CYP19A1
polimorfismos genéticos, especificamente rs1004982, rs16964228, rs1902580, foram associados com um risco aumentado para câncer gástrico no estudo atual. A análise descoberta mostrou 23 SNPs em PGR
foram associados com maior risco de câncer gástrico e criou uma grande haploblock na análise de haplótipos, embora as associações não foram significativas no pool-análise.

CYP19A1
codifica CYP19
aromatase, um membro da superfamília do citocromo P450, que é a principal enzima que catalisa a final e passo da biossíntese de estrógenos (aromatização da androstenediona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente limitante da velocidade ) [34]. gene CYP19
é mapeado para 15q21.1 cromossoma, se estende por cerca de 123 kb, e a região reguladora contém, pelo menos, 190 diferentes promotores que regulam de forma sinal específico da via de [35] ou com hormonalmente específica de tecido controlada promotores tais como gonadal ou estroma adiposo [36] - [39]. CYP19
mutações demonstraram aumento ou diminuição da atividade da aromatase alterando assim os níveis de estrogênio [40] circulando - [43]. CYP19A1
estudos variação genética relacionados investigou a associação com vários cancros relacionados com hormonas, como a mama, endométrio, ovário e próstata [44] - [49]. A actividade da aromatase estimulou o crescimento de células de cancro da mama [50], os níveis de expressão da aromatase aumentada em tumores da mama [51], e era a principal fonte de 17β-estradiol em tumores da mama e os tecidos circundantes, em mulheres pós-menopáusicas [52], [53]. Estudos sobre o papel da CYP19A1
específico para carcinogênese gástrica humana são limitadas. Contudo, a expressão forte de ARNm de CYP19
aromatase foi mostrado na mucosa gástrica em ratos adultos, e a actividade da aromatase, em amostras humanas de carcinoma gástrico foi demonstrado [25]. Isto sugere um mecanismo que Polym que codificam variantes orphic de CYP19
genes podem afetar a suscetibilidade ao câncer, alterando a sua enzima codificada, seja através de expressão ou função, para modular a síntese de estrogênio. Nossos resultados sugerem a possibilidade de que variantes genéticas de CYP19A1
(rs1004982, rs16964228 e rs1902580) podem estar envolvidos em alterar os níveis de estrogênio e afetando a apoptose, a função da mucosa, carcinogênese, eo risco de câncer, assim, gástrico.

Há estudos limitados que examinam genes da via de metabolismo de hormônios esteróides e câncer gástrico. Um estudo japonês observada uma associação estatisticamente significativa entre vários CYP19A1
SNPs (rs4646 e rs1902586) e risco de câncer gástrico [54]. Um estudo de base populacional, na Polónia, que incluiu 295 casos de câncer gástrico e 415 controles também genotipados um par de os mesmos SNPs (rs4646 e rs1902586), no entanto, uma associação significativa não foi encontrado [55]. Estes SNPs não foram genotipados em nosso estudo, no entanto, outros SNPs de CYP19A1
mostrou associação estatisticamente significativa. Foram genotipados CYP19A1
rs16964228, rs1902580 e rs1004982, que estão localizados na região de intron em três blocos, bloco 4, Bloco 5, e Bloco 6, respectivamente. Embora a relevância funcional do CYP19A1
rs16964228, rs1902580 e rs1004982 para CYP19
enzima não é clara, CYP19A1
pode agir como um marcador chave da susceptibilidade individual e sua genética variantes podem modificar o desenvolvimento do câncer gástrico, mas mais uma confirmação se justifica

Muitos estudos examinados CYP19A1
com cânceres hormonalmente associados, como mama, próstata, endométrio [56] - [59]. . SNPs rs10046 (T) e rs936306 (T) são sugeridos para ser "alto alelos de actividade», devido à sua associação com 10% a 20% o aumento dos níveis de estradiol e estrona circulantes em mulheres na pós-menopausa [58], [60], [61] , embora não mostraram associação significativa com cancro da mama [60], [62]. No estudo atual, rs10046 não foi genotipados, mas rs936306 foi genotipados. Enquanto rs936306 foi significativa na fase de descoberta, rs936306 foi insignificante nas meta-análises agrupadas e.

A nossa análise descoberta mostrou 23 SNPs em PGR
foram associados com um risco aumentado para câncer gástrico. Na nossa análise de haplótipos, os significativos 23 SNPs da análise de descoberta, para além do restante quatro PGR
SNPs que foram genotipados, formado um bloco grande, sugerindo que estes SNPs são correlacionados um com o outro e estão associados com gástrica Câncer. No entanto, devido à alimentação insuficiente no modelo recessivo, a fase de extensão não relatam uma associação estatisticamente significativa com qualquer PGR
SNPs. PGR
níveis foram aumentados significativamente em tecidos de pacientes com cancro gástrico enquanto não em tecidos normais [63] sugerindo mucosa gástrica pode ser o tecido alvo para a acção da progesterona [64]. Portanto, as variantes polimórficas de PGR
podem estar envolvidos na modificação de suscetibilidade ao câncer gástrico, alterando sua expressão status do receptor codificado e função.

Embora este foi um estudo de dois fase que teve como objetivo aumentar o número dos sujeitos do estudo, o poder estava, no entanto, baixa, e não permitiu análise estratificada de acordo com factores relacionados com hormonas, como a menopausa, sexo e tipo de câncer, como cardíaca e não cardíaca. A etiologia do câncer gástrico é multi-factorial, e uma compreensão aprofundada de risco e fatores de proteção e suas interações ajudará a fornecer uma ainda melhor compreensão da doença. Além disso, na fase de extensão, hospital e casos baseados na comunidade foram pareados com controles baseados na comunidade que podem introduzir viés. No entanto, o viés de informação foi minimizado, pois as pessoas nascem com os genes e alterações nos genes não são comuns. Além disso, o viés de seleção foi minimizada porque os casos foram pareados com controles de acordo com os fatores de risco importantes na fase inicial desenho do estudo.

O estudo é um estudo de associação genética de duas fases. Na análise genética abordagem candidato, SNPs significativos que foram identificados na fase de descoberta foram re-analisados ​​na fase de extensão. Em segundo lugar, este estudo caso-controle de base populacional é livre de muitos preconceitos comuns em desenhos retrospectivos. fatores de confusão foram ajustados para nos modelos multivariados.

Em resumo, este estudo relata associação genética de duas fases de base populacional CYP19A1
variantes genéticas, rs16964228, rs1902580 e rs1004982, estão significativamente associados o risco de câncer gástrico e parece ser um marcador genético de susceptibilidade na carcinogênese gástrica na população coreana. Dada 's CYP19A1
papel fundamental na biossíntese de estrogênio, CYP19A1
polimorfismos que alteram a produção de estrogênio podem ser envolvidos na carcinogênese gástrica. São necessários estudos futuros de estrogênio e testosterona biomarcadores de sangue e urina para confirmar e ainda compreender a base molecular.

Informações de Apoio
Figura S1.
PGR
mapa genético e LD bloco. valores D 'e LOD foram utilizados para a selecção de esquema de cores LD na fase de descoberta. SNPs indicados em caixas representam SNPs re-analisados ​​na extensão
doi:. 10.1371 /journal.pone.0047603.s001
(TIFF)
Apêndice S1.
informações detalhadas sobre os genes candidatos e SNPs na via hormonal biossíntese de esteróides e PGR
.
doi: 10.1371 /journal.pone.0047603.s002
(DOCX)

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