Ploche ONE: genetickou predispozíciou Faktory na génoch, zapojenými do steroidné hormón biosyntézy a progesterónu receptor pre rakovina žalúdka Risk

abstraktné

Pozadie

Cieľom tejto štúdie bolo preskúmať úlohu gény ( HSD3B1
CYP17A1
CYP19A1
HSD17B2
HSD17B1
), podieľajúce sa na steroidné hormón biosyntézy a progesterón receptor ( PGR
) v etiológie rakoviny žalúdka v dvojfázovom štúdie genetickej asociačné populačnej báze.

metódami

v objavu fáze, 108 kandidát SNP v steroidných hormónov génov biosyntézy súvisiace dráhy a PGR
boli analyzované v 76 prípadoch rakovinou žalúdka a 322 kontrol v kórejský multi-Center Cancer kohorty. Štatisticky významné SNP identifikovanej v objavu fáze sa prehodnotili v rozšírenej sade 386 prípadov a 348 kontrol. Pooled- a meta-analýzy boli vykonané zhrnúť výsledky.

Výsledky

Z celkového počtu 108 SNP v steroidné hormón génov biosyntézy súvisiace dráhy a PGR
analyzované v objavu fáze , 23 SNP v PGR
v recesívny modeli a 10 SNP v CYP19A1
v recesívny alebo aditívne modely boli významne spojené so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka ( p Hotel < 0,05). Menšie allele frekvencia týchto SNP v oboch objavu a rozšírenie fázy neboli štatisticky odlišné. Pooled- a meta-analýzy ukázali CYP19A1
rs1004982, rs16964228 a rs1902580 mali zvýšené riziko rakoviny žalúdka (zlúčené alebo [95% CI] = 1,22 [1.01-1.48], 1,31 [1.03-1.66] 3,03 [12.1.-18.08.], v tomto poradí). Naproti tomu všetko PGR
SNP boli štatisticky významne spojené s rizikom rakoviny žalúdka.

Závery

Naše zistenia naznačujú, CYP19A1
že kódy aromatázy
môže hrať dôležitú úlohu v spoločnosti žalúdka riziko rakoviny a byť genetický marker pre rakovinu žalúdka náchylnosti

Citácia :. Cho LY, Yang JJ, Ko KP, Ma SH, Shin a, Choi BY, et al. (2012) genetická náchylnosť Faktory na génoch, zapojenými do steroidné hormón biosyntézy a progesterónu receptor pre rakovina žalúdka Risk. PLoS ONE 7 (10): e47603. doi: 10,1371 /journal.pone.0047603

Strih: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, United States of America

prijatá: 29.dubna 2012; Prijaté: 12.09.2012; Uverejnené: 23.októbra 2012

Copyright: © Cho et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Táto štúdia bol podporený grantom z (1) Národná R &D program na kontrolu rakoviny, ministerstvo zdravotníctva & Welfare, Kórejská republika (0520140); (2) Základné Science Research Program prostredníctvom National Research Foundation of Korea financovaného Ministerstvom školstva, vedy a technológie [NRF-2009-353-0066258]; a (3) program Basic Research Laboratory (BRL) prostredníctvom Národného Research Foundation of Korea financovaný Ministerstvom školstva, vedy a techniky [2011-0001564]. Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

žalúdka úmrtnosť na rakovinu je druhý najväčší na svete [1]. Žalúdočné výskyt rakoviny je približne dvakrát vyššia u mužov ako u žien v mnohých oblastiach sveta [2], a pomer zmenšuje po 60 rokoch veku, keď väčšina žien dosiahne menopauzy. Žalúdočné výskyt rakoviny u mužov je viac ako dvojnásobná ako u žien v kórejskej populácie (62,2 vs.
24,6 na 100 tisíc osôb) [3]. Tento globálny súlad s vysokým pomerom Muž Žena výskyt rakoviny žalúdka až môže byť spôsobené hormonálna rozdiely medzi mužmi a ženami. Tak, to bolo predpokladal, že ženské pohlavné steroidné hormóny, estrogén a progesterón, môže zohrávať ochrannú úlohu v žalúdku výskytu rakoviny.

Aj keď v rozpore, epidemiologické štúdie podporujú túto hypotézu. Mnoho epidemiologických štúdií znížené riziko rakoviny žalúdka s vyššou celoživotnej expozícii endogénneho estrogénu [4] - [11], zatiaľ čo niektoré štúdie ukázali, žiadny vzťah [12] - [16]. Zvieracie a in vitro
štúdie tiež podporujú túto hypotézu. Samice a kastrovaných krýs mala nižší výskyt rakoviny žalúdka, než u neliečených samcov potkanov v N-metyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidinu karcinogenézy modelu [17]. V H. pylori
indukovaná modelu rakoviny žalúdka myší, 17 beta-estradiol sa správal ako ochranný faktor žalúdočné karcinogenéze [18]. Estrogén preukázala zvýšenie apoptózy v AGS ľudských buniek karcinómu žalúdka [19]. Okrem toho, estrogén stimulovali expresiu trojlístka peptidov, ktoré sú dôležité v ochrane sliznice v žalúdku [20]. Hoci publikovanej štúdie o estrogén vplyv na žalúdočnú riziko rakoviny sú nekonzistentné, nedávna metaanalýza podporuje dlhšej expozícii na estrogénové účinky oboch vaječníkov alebo exogénny pôvod môže znížiť riziko rakoviny žalúdka [21].

Estrogén a progesterón sú syntetizované na steroidné hormón biosyntézy. Receptorov steroidných hormónov, ako je estrogén a progesterón boli identifikované a sú vyjadrené v žalúdočnej sliznici a rakovinové tkanive [22] - [26]. Z tohto dôvodu, steroidné hormón biosyntézy a ich receptory môžu byť zmenené pomocou genetických variácií príbuzných génov, a tým zmeniť a prispievajú k individuálnej citlivosti na rakovinu žalúdka. Hormonálnych receptorov, najmä, sme sa zamerali na receptor progesterónu ( PGR
) preto, že progesterón môže byť hlavným prispievateľom k žalúdočnej karcinogenéze ako estrogén. Štúdie zvierat [27] ukázal, že onapriston progesterónového anatagonist, inhiboval rast nádoru žalúdka, ako aj rast estradiol stimulovanej.

Hypotéza súčasnej štúdie je genetické polymorfizmy podieľajúce sa na steroidné hormón biosyntézy a PGR
môžu ovplyvňovať individuálny citlivosť na rozvoji rakoviny žalúdka. Vyšetrovať hypotézu, dvojfázový štúdie genetická asociácie bola vykonaná: 1) objav fáza bola analýza génovej prístup kandidát so zameraním na päť génov zapojených do biosyntézy steroidov ( HSD3B1
, CYP17A1
, CYP19A1
HSD17B2 stroje a HSD17B1
) a gén hormón receptor ( PGR
); 2) rozšírenie fázy ďalej skúmala najvýznamnejšie SNP identifikovanej v analýze objavu.

Materiály a metódy

Štúdium Populácia

v objavu fáze plošnej nested case-control štúdie populácia bola regrutujú z kórejskej multi-Center Cancer kohorty (KMCC), komunitnej báze prospektívnej kohorty účastníkov z radov štyroch mestských a vidieckych oblastí v Kórei (Haman, Chungju, Uljin a Youngil) od roku 1993 do roku 2004 [28]. Účastníci dokončený detailné štandardizované dotazníky základe pohovoru o všeobecnej životný štýl, anamnézy, fyzická aktivita, strava, reprodukčných faktory, expozície pesticídov a ďalších faktorov životného prostredia. Krvi a rozbor moču boli odobraté vzorky a uložené pri -70 ° C a -20 ° C, v danom poradí.

V 31. decembra, 2002, 136 prípadov rakoviny žalúdka v KMCC boli identifikované pomocou počítačových záznam väzbami na národné register rakoviny, osvedčenie o národnej smrť a zdravotné poistenie lekárske záznamy. Pasívne nadväzujúce metódy boli hlásené byť 99% účinný a úplnosť bola zaistená [29]. Diagnostikovaných prípadov pred náboru (N = 36) a bez vzorky krvi (N = 16) boli vylúčení. Ovládacie prvky s rakovinou bez boli náhodne vybrané zo súboru KMCC. Boli tam štyri kontroly prispôsobené pre každého žalúdočného prípad rakoviny na základe vzoriek hustoty incidencia v závislosti na veku (± 5 rokov), pohlavie, rezidenčnej štvrti a zápisu. Okrem toho osem prípadov a 14 kontrol boli vylúčené z dôvodu nedostatočného DNA alebo zlou genotypu. A konečne, 76 prípadov a 322 kontrol boli zahrnuté do objavu fáze.

V následnej fáze, rakovina žalúdka 388 prípadov a kontrol sady boli zvolené nasledovne. Tam bolo 95 nových prípadov karcinómu žalúdka a 52 prevládajúcimi prípadov v decembri 2008 a 52 ďalšie prípady, ktorých krvný vzorky boli neskôr získané z KMCC. Navyše, od marca 2002 do septembra 2006, 490 novo diagnostikovaných pacientov s karcinómom žalúdka z dvoch univerzitných nemocníc v Kórei, ktoré boli boli identifikované Chungnam Fakultnej nemocnice a Hanyang Fakultnej nemocnice GURI. Epidemiologické údaje a žilovej krvné vzorky boli odoberané v čase diagnózy alebo pred žalúdočné operáciu rakoviny. Medzi nimi bolo zahrnuté 189 prípadov s dostatočnými vzorky DNA a informovaného súhlasu. Kontroly Spoločenstva založené na prispôsobené podľa veku (± 5 rokov), pohlavie a rok zápisu od roku 2001 do roku 2005 boli náhodne vybrané zo KMCC. Boli tam dva prípady a 40 kontrol vylúčené kvôli zlému genotypu a nedostatočné vzorky. A konečne, 386 prípadov a 348 kontrol boli zahrnuté do predĺženej fáze. Zlúči a meta-analýzy zahŕňali 462 prípadov a 670 kontrol.

Ethics Prehlásenie

Všetci účastníci za predpokladu, písomný informovaný súhlas pred vstupom do štúdie. Štúdia protokoly pre KMCC a aktuálne vnorených štúdií prípad kontroly boli schválené inštitucionálnych kontrolných rád Seoul National University Hospital a National Cancer Center of Korea (H-0110-084-002, C-0907-044-2861-170 ), a Hanyang University Hospital (2003-4)

kandidátnych génov a SNP Selection

k dispozícii bolo sedem génov v objavu fázy, vybrané z prehľadu literatúry, ktoré boli takto :. receptora progesterónu ( PGR
); cytochróm P450, rodinné 19, podčeľaď A, polypeptid 1 ( CYP19A1
); cytochróm P450, rodinné 17, podčeľaď A, polypeptid 1 ( CYP17A1
); hydroxysteroiddehydrogenázou (17-beta) dehydrogenázy 1 ( HSD17B1
); hydroxysteroiddehydrogenázou (17-beta) dehydrogenázy 2 ( HSD17B2
); hydroxy-delta-5-steroid-dehydrogenáza, 3 beta a steroid delta-izomerázy 1 ( HSD3B1
).

Kandidátske jednonukleotidových polymorfizmov (SNP) z vybraných génov sa vybrali v súlade s týmto kritéria: 1) sa uvádza, že majú možnú funkčný význam v predchádzajúcich štúdiách; 2) menšie frekvencia alely (MAF) > 0,05 v ázijských databázami, ako SNP500Cancer, HapMap alebo CGAP s využitím dbSNP ID (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP); 3) súčasne, MAF > 0,05 v japončine HapMap (JET). Napokon, 117 SNP s dizajnom skóre = 1,1, r ^{R2 0,8 v piatich kandidátne gény v steroidné hormón biosyntézy a PGR
bol genotyp. Tam bolo 105 SNP sa nachádza v intronom regióne, osem SNP sa nachádza v oblasti promotora (hraničná oblasť alebo UTR), a štyri SNP sa nachádza v kódujúcej oblasti (príloha S1).}

V následnej fáze, SNP boli vybrať nasledovne. Pre PGR
, v analýze objavu, 23 SNP boli významné a vytvoril jeden veľký Haploblock. Tam boli dve SNP z 23 SNP, nachádzajúcich sa v kódovaní alebo 3UTR oblasti. Surovín a permutované p
-hodnoty boli menšie ako 0,04. Pre CYP19A1
, tam bolo desať významné SNP (surové p
-hodnota menšie ako 0,05) sa nachádza v oblasti IntronA. CYP19A1
vytvorených šesť blokov a významné SNP v objavu fázy bola lokalizovaná v bloky 4, 5 a 6.

genotypu

koncentrácia genomickej DNA bola meraná pre všetky štúdie subjekty spektrofotometrom (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies). Genotypu v objavu fáze bola vykonaná za použitia testu GoldenGateTM (Illumina®, San Diego, CA). Z celkového počtu 117 SNP, deväť SNP boli považované za nepoužiteľnú z dôvodu poruchy genotypu (rs6203 andrs9939740), SNP sadzbu < 90% (rs2236780, rs12594293, rs12592697, rs597255 a rs2830), monomorfizmus (rs7175531, rs4243229), a boli vylúčení analýza. Nakoniec sme analyzovali 108 SNP v šiestich gény (genotyp sadzba 99,5%), v 76 prípadoch a 322 kontrol. Aby bola zaistená kontrola kvality a vyhodnocovať v rámci predmetu rýchlosť pre automatické označenie registra, 52 duplicitné vzorky boli náhodne rozdelené do genotypu doske. Konkordačný sadzby pre všetky testy boli vyššie ako 99%.

genotypu v predĺženej fáze bola vykonaná za použitia testu s IlluminaVeraCodeGoldenGate BeadXpress podľa protokolu výrobcu (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. Aby bola zaistená spoľahlivosť dvoma rôznymi metódami genotypu, 135 vzoriek (59 prípadoch a 76 ovládacích prvkov) bol genotyp ako Genome-Wide Human SNP Array 5.0 a test IlluminaVeraCodeGoldenGate a miera porovnávacie bolo > 98,2%. Vzhľadom k vysokej miere porovnávacia, všetky vzorky boli zahrnuté do analýzy; nesúhlasné vzorky neboli vyradené z analýzy.

Štatistická analýza

Chi-kvadrát a Student t
-test bol vykonaný pre porovnanie vybraných charakteristík medzi žalúdočných prípadov rakoviny a ovládacie prvky. Rozdiel vo vybraných charakteristík, ktoré boli pohlavie, vek, H. pylori
infekcie, ČAGA a VacAseropositivity, fajčenie cigariet, pitie alkoholu, a história gastritídu medzi prípadmi a kontrolami boli stanovené p
-hodnota 0,05.

Hardy-Weinberg rovnováha ( HWE) sa hodnotila v kontrolnej skupine pre všetky SNP pomocou chí kvadrát testu alebo Fisherovho exaktného testu na hladine cut-off HWE hodnota p < 0,0001. Pri analýze objav, združenia medzi jednotlivými SNP a žalúdočné rizikom rakoviny bola hodnotená na základe surové a permutated p
-hodnoty testom pomeru pravdepodobnosti (LRT) s jedným stupňom voľnosti v aditíva, dominantný, a recesívny modely. Tento model aditívne efekt predpokladá odpovede na dávke s rastúcim počtom variantov alel. Dominantné a recesívne modely sú testy pre vedľajšie alely. Ak d je menší alela a D je hlavný alela, dominantný model DD vs.
Dd + Dd a recesívne model je dd vs.
DD + Dd. Permutated p
-hodnoty boli odhadnuté 100.000 permutácie testy v jedinom modeli SNP. Aby sa zabránilo falošným asociácie s falošne pozitívne výsledky, bol vypočítaný falošný objav sadzba (FDR) pomocou Benjamin-Hochberg metóda [30]. Žalúdočné riziko rakoviny sa vypočítala ako miery pravdepodobnosti (ORS) a 95% intervaly spoľahlivosti (CIS) s využitím bezpodmienečnú logistický regresný model sa upravujú za rizikové faktory, ktoré boli vek, fajčenie (niekedy vs.
Nikdy), H. pylori
infekcie (pozitívna vs.
negatívne) a ČAGA séropozitivity (pozitívna vs.
zápornú) v aditíva, dominantné a recesívne modely. Haploblocks boli vytvorené pomocou predvolené algoritmu [31] a tag-SNP boli identifikované v analýze haplotypu.

V následnej fáze, boli znovu analyzované najvýznamnejšie SNP v objavu fáze. Na látky a /alebo recesívne modely založené na žalúdočné riziko rakoviny bola odhadnutá ako alebo [95% CI] pomocou nepodmienené logistická regresného modelu sa upravujú z rovnakých rizikových faktorov, ako je uvedené vyššie. Štatistická hladina významnosti za objav a rozšírenie fáza bola p
-hodnota menší ako 0,05. Zhrnúť výsledky z objavu a rozšírenie analýzy, pooled- a meta-analýzy boli vykonané. Použitie fixné efekt model, zhrnul alebo [95% CI] boli vypočítané. Tiež, rôznorodosť vo všetkých štúdiách bola hodnotená na základe štatistík Cochran Q [32]

Všetky štatistické analýzy boli vykonané za použitia SAS softvér verzia 9.1 (SAS Institute, Cary, Severná Karolína), Plink softvér verzie 1.06 (http .: //pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [33], a softvér Haploview 4,1 (http :. www.broadinstitute.org/haploview/haploview)

Výsledky

nebol žiadny významný rozdiel medzi prípadmi a kontrolami na všetkých vybraných charakteristík v objavu a rozšírenie subjektov ( p Hotel > 0,05) (tabuľka 1). V súhrnnej analýze, väčší počet prípadov boli ČAGA a Vaca séropozitívni a fajčiari ( p Hotel < 0,05).

Z celkového počtu 108 SNP v piatich steroidné hormón biosyntéza spojených génov a PGR
analyzované v objavu fázy, 23 SNP v PGR
v recesívny modeli a 10 SNP v CYP19A1
v recesívny alebo aditívne modely boli významne spojené so zvýšeným rakovinou žalúdka riziko na jednotnom SNP analýzy ( p Hotel < 0,05). PGR
rs542384, PGR
rs543215, PGR
rs613120 a PGR
rs1456765 prezentované 100.000 permutácie testu p Hotel < 0,01 , aj keď FDR p-hodnoty neboli štatisticky významné (tabuľka 2).

haplotypu bloky boli identifikované LD pozemku. Jeden blok bol definovaný PGR
, ktorá zahŕňala všetkých 27 PGR
SNP od objavu fázy (obr S1), zatiaľ čo šesť blokov boli definované CYP19A1
(obrázky 1, 2 a 3).

drobné alel kmitočty SNP v oboch objavu a rozšírenie fáz neboli štatisticky odlišné. Pooled- a meta-analýzy ukázali CYP19A1
bolo štatisticky významne spojené s rizikom rakoviny žalúdka. Menšie alely G, T a A pre rs1004982, rs16964228 a rs1902580, respektíve hlásené 1,22 A (95% CI [1,01-1,48]), 1,31 (95% CI [1,03-1,66]) a 3,03 (95% CI [12 /1-18 /8]), zvýšené riziko rakoviny žalúdka, v tomto poradí, v súhrnnej analýze. Meta-analýza ukázala podobné asociácie. Naproti tomu, všetky PGR
SNP boli štatisticky významne spojené s rizikom rakoviny žalúdka (tabuľka 3).

Diskusia

CYP19A1
genetické polymorfizmy, špecificky rs1004982, rs16964228, rs1902580, boli spojené so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka v tejto štúdii. Analýza ukázala objav 23 SNP v PGR
boli spojené so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka a vytvoril jeden veľký haploblock v analýze haplotypu, hoci asociácie neboli významné v súhrnnej analýze.

CYP19A1
kóduje CYP19
aromatázy, člen P450 superfamily, ktorý je hlavným enzýmom, ktorý katalyzuje konečný a rýchlosť obmedzujúci krok biosyntézy estrogénu (aromatizácia androstendiónu a testosterónu na estrón a estradiol, respektíve ) [34]. CYP19
gén je mapovaný na chromozóme 15q21.1, zaberá asi 123 kb, a regulačné oblasť obsahuje najmenej 190 odlišné promótory, ktoré regulujú vo dráhy špecifickým spôsobom signálu [35] alebo tkanív konkrétne s hormonálne riadené promótory, ako je pohlavné žľazy alebo tukové strómy [36] - [39]. CYP19
mutácie preukázali zvýšiť alebo znížiť aktivitu aromatázy a tým zmeniť hladinu cirkulujúceho estrogénu [40] - [43]. štúdie genetická variabilita súvisiace CYP19A1
skúmali súvislosť s rôznymi typmi nádorov súvisiacich s hormónu ako je rakovina prsníka, endometria, vaječníkov a prostaty [44] - [49]. Aromatázy aktivita stimulovaná prsníka rakovinových buniek rast [50] aromatázy expresné hladiny zvýšil nádorov prsníka [51], a bol hlavným zdrojom 17p-estradiolu v nádoroch prsníka a okolité tkanivá u žien po menopauze [52], [53]. Štúdia o úlohe CYP19A1
špecifické pre ľudský žalúdočné karcinogenéze sú obmedzené. Avšak, silná expresia mRNA CYP19
aromatázy bol uvedený v žalúdočnej sliznici u dospelých potkanov a aktivitu aromatázy v žalúdku, karcinómu ľudských vzorkách bolo preukázané, [25]. To naznačuje mechanizmus, ktorý polyméry a kódovanie Orphic varianty CYP19
gény môžu ovplyvniť citlivosť rakoviny tým, že mení svoj kódovaný enzým, a to buď prostredníctvom expresie alebo funkcie, modulovať syntézu estrogénu. Naše výsledky naznačujú možnosť, že genetické varianty CYP19A1
(rs1004982, rs16964228 a rs1902580) môžu byť zapojené do zmenou hladiny estrogénu a ovplyvňuje apoptózu, slizničnej funkcie, karcinogenéze, a tým aj riziko vzniku rakoviny žalúdka.

k dispozícii sú obmedzené štúdie, ktoré skúmajú gény steroidný hormón metabolizmus dráhy a rakoviny žalúdka. Japonská štúdie pozorovali štatisticky významnú súvislosť medzi niekoľkými CYP19A1
Snps (rs4646 a rs1902586) a žalúdočné riziko rakoviny [54]. Štúdia Populácia báze v Poľsku, ktorá zahŕňala 295 prípadov rakoviny žalúdka a 415 kontrol tiež genotyp niekoľko rovnakých SNP (rs4646 a rs1902586), avšak nebola nájdená významná spojitosť [55]. Tieto SNP neboli genotyp v našej štúdii, však, iné SNP zo CYP19A1
ukázali štatisticky významné asociácie. genotyp sme CYP19A1
rs16964228, rs1902580 a rs1004982, ktoré sa nachádza v regióne IntronA v troch blokoch, Block 4, Block 5, a Block 6, resp. Hoci funkčné relevantnosti CYP19A1
rs16964228, rs1902580 a rs1004982 za CYP19
enzým nie je jasné, CYP19A1
môže pôsobiť ako kľúčový ukazovateľ individuálnej citlivosti a jeho genetická varianty môžu zmeniť vývoj rakoviny žalúdka, ale ďalšie potvrdenie je zaručené

Mnoho štúdií skúmali CYP19A1
s hormonálne súvisiace rakoviny, ako je rakovina prsníka, prostaty, endometria [56] -. [59] , SNP rs10046 (T) a rs936306 (T) sa navrhuje, aby bol 'alely vysoká aktivita "vzhľadom na ich spojenie s 10% až 20% zvýšenie hladiny cirkulujúceho estradiolu a estrónu u žien po menopauze [58], [60], [61] , aj keď nevykazoval významnú súvislosť s rakovinou prsníka [60], [62]. V tejto štúdii, rs10046 nebol stanovený genotyp, ale rs936306 bol genotyp. Kým rs936306 bolo významné v objavu fáze, rs936306 bol zanedbateľný v zhromaždených a meta-analýz.

Náš objav analýza ukázala 23 SNP v PGR
boli spojené so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka. V našej analýze haplotypu, významných 23 SNP z analýzy objavu, okrem zostávajúce štyri PGR
SNP, ktoré boli genotyp, tvorili jeden veľký blok, čo naznačuje, tieto SNP sú korelované so sebou a sú spojené s žalúdočných rakovina. Avšak, vzhľadom k nedostatočnej sile v recesívny modelu, rozšírenie fáza nehlásil žiaden štatisticky významnú súvislosť s niektorým PGR
SNP. PGR
hladiny boli v tkanivách pacientov s karcinómom žalúdka sa výrazne zvýšil, zatiaľ čo nie v normálnej tkanive [63] naznačuje, žalúdočnú sliznicu môže byť cieľové tkanivo pre progesterónu akciu [64]. Z tohto dôvodu, polymorfné varianty PGR
sa môže podieľať na modifikáciu karcinómu žalúdka citlivosť tým, že mení svoj kódovaný stavu receptora expresiu a funkciu.

Aj keď sa jedná o dve fázy štúdie, zameranej na zvýšenie počtu študijných predmetov, výkon bol však nízky, a nedovolil rozvrstvené analýzy v závislosti od faktorov súvisiacich s hormónov, ako je menopauze stav, pohlavie a typu rakoviny, ako je srdcový a non-srdcové. Etiológia rakoviny žalúdka je multifaktoriálne a in-hĺbka pochopenie rizikových a ochranných faktorov a ich interakcie pomôže zaistiť ešte lepšie porozumenie tejto choroby. Okrem toho, v predĺženej fáze, nemocničné a komunitné prípadov bolo uzavretých s kontrolami komunitné, ktoré by mohli zaviesť zaujatosť. Avšak informácie bias bol minimalizovaný, pretože ľudia sa rodia s ich gény a zmeny v génoch nie sú bežné. Tiež výberové skreslenie bola minimalizovaná, pretože prípadov bolo uzavretých s kontrolami podľa významných rizikových faktorov v pôvodnej štúdii fáze návrhu.

Táto štúdia je dvojfázový štúdie genetickej asociácie. V genetickej analýzy kandidát priblíženie významné SNP, ktoré boli identifikované v objavu fáze boli znovu analyzované v predĺženej fáze. Po druhé, táto vnorená case-control populačné štúdie je bez mnohých zaujatosťou obyčajný v retrospektívnych vzorov. Vedľajšie faktory boli upravené v viacrozmerné modely.

Stručne povedané, táto populácia na báze dvojfázové genetická asociačné štúdii správy CYP19A1
genetických variantov, rs16964228, rs1902580 a rs1004982, sú významne spojené s žalúdka riziko rakoviny a zdajú sa byť genetický marker citlivosti v žalúdočnej karcinogenéze v kórejskej populácie. Vzhľadom k tomu, CYP19A1
's kľúčovú úlohu pri biosyntéze estrogénov, CYP19A1
polymorfizmy, ktoré menia produkciu estrogénu sa môžu zapojiť do žalúdka rakoviny. Je potrebné Budúce štúdie estrogénu a testosterónu biomarkerov z krvi a moču potvrdiť a ďalej pochopiť molekulárnej základ.

Podporné informácie
Obrázok S1.
PGR
mapa gén a LD blok. Hodnoty D "a LOD boli použité pre výber LD farebnosť objavu fáze. SNP uvedené v škatuliach predstavujú SNP re-analyzované v predĺžení
doi :. 10.1371 /journal.pone.0047603.s001
(TIFF)
dodatok S1.
Podrobné informácie o kandidátnych génov a SNP v steroidné hormón biosyntézy a PGR
.
doi: 10,1371 /journal.pone.0047603.s002
(DOCX)

• Ploche ONE: microRNA-149 inhibuje proliferáciu a bunkový cyklus Progresia prostredníctvom zacielenia ZBTB2 v žalúdočnej rakoviny u ľudí
• Ploche ONE: Interakcia medzi GSTP1 Val alely a H. pylori, fajčenie a konzumácia alkoholu a rizika rakoviny žalúdka medzi čínskymi Population