As células intestinais alertam o corpo sobre o perigo durante a invasão do parasita

Para combater eficazmente uma infecção, o corpo primeiro tem que sentir que foi invadido, então, o tecido afetado deve enviar sinais para reunir recursos para lutar contra o intruso. Saber mais sobre esses estágios iniciais de reconhecimento e resposta do patógeno pode fornecer aos cientistas pistas cruciais no que diz respeito à prevenção de infecções ou ao tratamento de doenças inflamatórias resultantes de imunidade hiperativa.

Essa era a intenção por trás de um novo estudo, liderado por pesquisadores da Escola de Medicina Veterinária da Universidade da Pensilvânia, examinando a infecção com o parasita Cryptosporidium. Quando a equipe procurou os primeiros sinais de "perigo" emitidos por um hospedeiro infectado com o parasita, eles os rastrearam não a uma célula imunológica, como era de se esperar, mas para as células epiteliais que revestem os intestinos, onde o Cryptosporidium se instala durante uma infecção. Conhecidos como enterócitos, essas células absorvem nutrientes do intestino, e aqui eles mostraram alertar o corpo sobre o perigo por meio do receptor molecular NLRP6, que é um componente do que é conhecido como inflamassoma.

Você pode pensar no inflamassoma como um sistema de alarme em uma casa. Tem vários componentes - como uma câmera que vigia a porta, e sensores nas janelas - e uma vez acionado, amplifica os primeiros sinais para alertar sobre o perigo e enviar um pedido de socorro. As células também têm esses diferentes componentes, e agora fornecemos talvez o exemplo mais claro de como um receptor específico no intestino está agindo como um sensor para uma infecção intestinal importante. "

Boris Striepen, Professor, Departamento de Patobiologia da Penn Vet

Boris Striepen é o autor sênior do artigo, que está publicando no jornal Proceedings of the National Academy of Sciences.

Tipicamente, Striepen diz, os pesquisadores se concentraram nas células do sistema imunológico, como macrófagos e células dendríticas, como sendo o primeiro a detectar invasores estrangeiros, mas essa nova descoberta ressalta que as células que normalmente não são consideradas parte do sistema imunológico - neste caso, as células epiteliais intestinais - estão desempenhando papéis importantes em como uma resposta imunológica é iniciada.

"Há um crescente corpo de literatura que realmente avalia o que as células epiteliais estão fazendo para ajudar o sistema imunológico a detectar os patógenos, "diz Adam Sateriale, primeiro autor do artigo que era pós-doutorado no laboratório de Striepen e agora dirige seu próprio laboratório no Francis Crick Institute em Londres. "Eles parecem ser a primeira linha de defesa contra infecções."

O laboratório de Striepen dedicou considerável atenção ao Cryptosporidium, que é uma das principais causas de doenças diarreicas que podem ser mortais em crianças pequenas em áreas com poucos recursos em todo o mundo. Cryptosporidium também é uma ameaça para pessoas em ambientes com bons recursos, causando metade de todos os surtos de doenças transmitidas pela água nos Estados Unidos. Na medicina veterinária, é conhecido por infectar bezerros, atrofiar seu crescimento. Essas infecções não têm tratamento eficaz e nenhuma vacina.

No trabalho atual, Striepen, Sateriale e seus colegas tiraram proveito de uma espécie natural de camundongo Cryptosporidium que recentemente descobriram que imita a infecção humana em muitos aspectos. Embora os pesquisadores soubessem que as células T ajudam a controlar o parasita em estágios posteriores da infecção, eles começaram a procurar pistas sobre o que aconteceria primeiro.

Uma pista importante é a ligação infeliz entre desnutrição e infecção por Cryptosporidium. A infecção precoce com Cryptosporidium e a inflamação do intestino que o acompanha predispõe as crianças à desnutrição e ao crescimento atrofiado; ao mesmo tempo, crianças desnutridas são mais suscetíveis à infecção. Isso pode levar a uma espiral descendente, colocando as crianças em maior risco de infecções mortais. Os mecanismos por trás desse fenômeno não são bem compreendidos.

"Isso nos levou a pensar que talvez alguns dos mecanismos de detecção de perigo que podem levar à inflamação no intestino também desempenhem um papel no contexto mais amplo dessa infecção, "acrescenta Striepen.

Juntas, essas ligações inspiraram a equipe de pesquisa a olhar mais de perto o inflamassoma e seu impacto no curso da infecção em seu modelo de camundongo. Eles fizeram isso removendo um componente-chave do inflamassoma, uma enzima chamada caspase-1. "Acontece que os animais que estão perdendo isso têm níveis muito mais altos de infecção, "Sateriale diz.

Outros trabalhos demonstraram que camundongos sem caspase-1 apenas nas células epiteliais intestinais sofreram infecções tão altas quanto aqueles sem caspase-1, demonstrando o papel crucial da célula epitelial.

Consistente com esta ideia, a equipe liderada pela Penn Vet mostrou que, de uma variedade de receptores candidatos, apenas a perda do receptor NLRP6 leva à falha no controle da infecção. NLRP6 é um receptor restrito a barreiras epiteliais previamente ligadas à detecção e manutenção do microbioma intestinal, bactérias que colonizam naturalmente o intestino. Contudo, experimentos revelaram que ratos nunca expostos a bactérias, e, portanto, faltou um microbioma, também ativou seu inflamassoma após a infecção com Cryptosporidium - um sinal de que este aspecto da sinalização de perigo ocorre em resposta direta à infecção do parasita e independente da comunidade bacteriana intestinal.

Para rastrear como o desencadeamento do inflamassoma intestinal levou a uma resposta eficaz, os pesquisadores analisaram algumas das moléculas de sinalização, ou citocinas, tipicamente associado à ativação do inflamassoma. Eles descobriram que a infecção leva à liberação de IL-18, com aqueles animais que não possuem essa citocina ou a capacidade de liberá-la, apresentando infecção mais grave.

"E quando você adiciona de volta IL-18, você pode resgatar esses ratos, "Sateriale diz, quase revertendo os efeitos da infecção.

Striepen, Sateriale, e seus colegas acreditam que há muito mais trabalho a ser feito para encontrar uma vacina contra o Cryptosporidium. Mas eles dizem que suas descobertas ajudam a iluminar aspectos importantes da interação entre o parasita, o sistema imunológico, e a resposta inflamatória, relacionamentos que podem informar esses objetivos translacionais.

Seguindo em frente, eles estão olhando para os estágios posteriores da infecção por Cryptosporidium para ver como o hospedeiro o controla com sucesso. "Agora que entendemos como a infecção é detectada, gostaríamos de entender os mecanismos pelos quais ele é controlado, "Sateriale diz." Depois que o sistema detecta um parasita, o que é feito para restringir seu crescimento e matá-los? "

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