Ploche ONE: Vyjadrenie rodiny EGF v žalúdočnej rakovine znižujúce množstvo HER4 a jej Aktivácia Ligand NRG4

abstraktné

Karcinóm žalúdka je hlavnou príčinou úmrtí súvisiacich s rakovinou u mužov i žien. Súčiniteľ receptory epidermálne rastové sú EGFR, HER2, HER3 a HER4. Zo štyroch epidermálny rastový faktor receptorov EGFR a HER2 sú dobre známe onkogény zapojené do karcinómu žalúdka. Málo, avšak je známe o úlohe, ktorú zohráva HER3 a HER4 v tejto chorobe. Získali sme párované vzorky z nádoru a priľahlé normálneho tkaniva od rovnakého pacienta, ktorý sa má podrobiť operácii pre rakovinu žalúdka. Za použitia RT-qPCR experimente sme kvantifikovaná expresia mRNA zo štyroch receptorov, vrátane spojovacích izoforiem HER4 a všetky ligandy aktivácii týchto receptorov. Pomocou imunohistochémia, expresia proteínu HER4 tiež kvantifikovať. Zistili sme, že expresia HER2 mRNA bola up-regulované v nádorovom tkanive v porovnaní s normálnou tkanív uzavreté (p = 0.0520). Všetky ligandy s afinitou k EGFR bola up-regulovaná, zatiaľ čo expresia EGFR bola nezmenená. Zaujímavé je, že sme zistili, že expresia mRNA HER4 (p = 0,0002) a jeho ligandu NRG4 (p = 0,0009), ktoré majú byť downregulated v nádorovom tkanive v porovnaní s normálnou tkanív uzavreté. HER4 zníženie expresie bola preukázaná pre všetky alternatívne sestřižených izoformy tohto receptora. Tieto výsledky podporujú zapojenie EGFR a HER2 u karcinómu žalúdka a navrhnúť zaujímavý združenia zníženú expresiou HER4 s vývojom rakoviny žalúdka

Citácia :. Nielsen TO, Friis-Hansen L, Poulsen SS, Federspiel B, Sorensen BS (2014) Vyjadrenie rodiny EGF v žalúdočnej rakovine znižujúce množstvo HER4 a jej Aktivácia Ligand NRG4. PLoS ONE 9 (4): e94606. doi: 10,1371 /journal.pone.0094606

Editor: Rupesh Chaturvedi, Vanderbilt University School of Medicine, United States of America

prijatá: 08.07.2013; Prijaté: 19.března 2014; Uverejnené: 11.04.2014

Copyright: © 2014 Nielsen et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Dánske rakovine spoločnosť # R2-A247-09-S2, dánsky MRC #FSS 09072153. platcami mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

konkurenčnými záujmami: Text. autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú.

Úvod

Žalúdočné rakovina je treťou najčastejšou príčinou úmrtí súvisiacich s rakovinou u mužov a piatou najčastejšou príčinou u žien. Rakovina žalúdka predstavovali približne 990.000 registrovaných nových prípadov a 738,000 úmrtí na celom svete v roku 2008 [1]. Infekcia Helicobacter pylori
, strava, fajčenie a konzumácia alkoholu sú hlavné faktory, ktoré ovplyvňujú riziko vzniku rakoviny žalúdka [2], [3].

epidermálneho rastového faktora (EGF) je rodina komplexnú sieť tyrozínkinázy receptora a ligandov interakciu na vyvolanie rôznych signálnych kaskád. Rodina zahŕňa štyri receptory EGFR (HER1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3), a HER4 (erbB4) [4]. Alternatívnym zostrihom, HER4 je vyjadrený v niekoľkých izoforiem. V juxtamembraneous oblasti HER4, zaradenie buď exón 15b alebo exón 16 výsledkov v izoforiem JMA alebo JMB, v danom poradí [5] - [7]. JMA izoformy a nie JMB izoformy môžu byť spracované tak, aby uvoľnenie rozpustného HER4 intracelulárnu doménu (ICD), ktoré sa lokalizuje v cytoplazme, jadra, mitochondrií a [8], [9]. Alternatívne zostrih v cytoplazmatickej oblasti HER4 vedie k izoforiem CYT1 a CYT2. Preskočenie exónu 26 vedie k receptoru (CYT2) chýba 16 aminokyselín receptora plnej dĺžky (CYT1) [10].

ligand rodiny EGF sú epidermálneho rastového faktora (EGF), transformujúci rastový faktor-a (TGF-a), a amfiregulin (AR), ktoré sú špecifické pre EGFR; heparín viažuci EGF podobný rastový faktor (HB-EGF), betacellulin (BTC), a epiregulin (EPR), ktoré sa viažu ako EGFR a HER4; neuregulin 1 (NRG1) a NRG2 ktoré sa viažu aj HER3 a HER4; a nakoniec NRG3 a NRG4, ktoré sú špecifické pre HER4 [11]. Pri viazaní aktivačný ligand, receptory aby homo- a hetero-diméry. Zloženie dimerizační partnerov a aktiváciu ligandy určuje signál, ktoré majú byť transdukovány vnútri bunky [12], [13]. Rodina EGFR hrá rôzne úlohy v raste a udržiavaní mnohých tkanív, okrem iného tým, že reguluje delenie buniek, apoptózu, diferenciáciu a migráciu. Deregulácia signalizácia z tohto systému je pripojený k rozvoju a rastu nádorov [14] - [17]

EGFR a HER2 sú dobre známe onkogény u karcinómu žalúdka [18], [19] .. Inhibičný protilátka trastuzumab HER2 úspešne zlepšuje prognózu okamihu ich pridanie do režimu chemoterapie u pacientov s pokročilými nádormi žalúdka HER2-pozitívne [20]. Rad klinických štúdií boli tiež vykonané pre testovanie použiteľnosti inhibítorov EGFR u karcinómu žalúdka [21], [22]. HER3 a HER4 by mohli byť potenciálne tiež dôležité v etiológii karcinómu žalúdka; Avšak, informácie o svojich rolách v tejto choroby je riedky. V skutočnosti, málo je známe o expresného profilu systému úplného EGF. Vzhľadom k interaktívneho charakteru receptorov EGF a ligandov, objasnenie mechanizmov regulácia EGF členov rodiny požiadaviek zvažujú všetky receptory a ich ligandy dohromady.

Ak chcete skúmať expresného profilu receptorov EGF a ligandy u karcinómu žalúdka, sme získali tkanivo z nádoru a priľahlé normálneho tkaniva od rovnakého pacienta, ktorý sa má podrobiť operácii pre rakovinu žalúdka. Použili sme spárované vzorky tkaniva na zaistenie proti interindividuálnu odchýlkou, ktorá existuje v základnom vyjadrení systéme EGF. Použitím RT-qPCR experimente sme kvantifikovať expresiu mRNA zo štyroch EGF receptorov, vrátane spojovacích izoforiem HER4 a ligandov aktivácii týchto receptorov.

Materiály a metódy

Výber pacientov a zber biopsiou

V tejto skupinové štúdie, 38 pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok pre adenokarcinóm žalúdka, pažeráka alebo gastroezofageálneho spojenia boli postupne zahrnuté od júla 2008 do novembra 2009. Všetky osoby poskytli informovaný písomný súhlas. Zber biopsia bol schválený regionálnymi vedeckými etickými komisiami Zéland, Dánsko (číslo časopisu H-B-2008-049), a zriadenie biobanky bol schválený dánskou agentúrou pre ochranu osobných údajov (číslo časopisu 2008-41-2138). Biopsie boli odobraté z oboch nádorového tkaniva a priľahlou normálne tkanív. Všetky biopsie vzorky boli preskúmané skúseným patológom na potvrdenie diagnózy. Vopred definované klinické údaje boli získané z lekárskych tabuliek a patológie správ. Klinické charakteristiky pacientov sú uvedené v tabuľke 1.

RNA extrakcia

Biopsia boli umiestnené do RNA neskôr
(Life Technologies, Carlsbad, CA, USA) bezprostredne po odstránenie. RNA neskôr
bol odstránený pred izoláciou RNA, a pridá sa TRIzolu (Life Technologies, Carlsbad, CA, USA). Vzorky tkaniva boli homogenizované na Tissuelyser (Qiagen, Chatsworth, CA, USA). RNA z tkaniva bola izolovaná podľa protokolu výrobe je pre izoláciu RNA TRIzolu (Life Technologies, Carlsbad, CA, USA). Koncentrácie RNA boli merané na Nanodrop ND-1000 spektrofotometra. Kvalita RNA bola testovaná na 2100 Bioanalyzer (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) podľa protokolu pri výrobe je.

reverznej transkripcie kvantitatívnej polymerázovej reťazovej reakcie (RT-Q-PCR)

cDNA bola syntetizovaná z 1 ug celkovej RNA za použitia High Capacity cDNA reverznej transkripcie Kit (Life Technologies, Carlsbad, CA, USA). Finálny reakčná zmes bola zriedená na celkový objem 200 ul

bol použitý 1 ul cDNA pre qPCR SYBR zelený použitie Master Mix (Roche, Bazilej, Švajčiarsko) na Roche LightCycler 480 na adrese :. 95 ° C, 10 min; 50 cyklov 95 ° C počas 10 sekúnd, špecifické žíhacie teplote po dobu 10 sekúnd, 72 ° C po dobu 5 sekúnd; 99 ° C po dobu 1 sec; 59 ° C počas 15 sekúnd; 95 ° C počas 1 sec; ochladenie na teplotu 40 ° C. Sekvencie primérov a teploty žíhanie sú uvedené v tabuľke 2.

Tento gén sa najlepšie hodí pre normalizáciu bola stanovená na základe daného algoritmu Normfinder [23] do kvantifikovaných koncentráciou GAPDH, p-aktínu, YWHAZ, SDHA a HMBS , SDHA Ukázalo sa, že najlepšie z piatich. Dve vzorky boli vylúčené z analýzy vzhľadom k žiadnym detekciu mRNA z niektorého z referenčných génov.

imunologické

parafínových tkaniva fixované v 4% paraformaldehydu pufrovanom od 13 reprezentatívnych pacientov vyšetrovaných úradom imunohistochémia použitím c-ErbB-4 /HER-4, králičie polyklonálne protilátka nariedená 1/50 ako primárnej protilátky (RB-9045-P1, Thermo Scientific, Wilmington, DE, USA). Pre načítanie sekcie antigén boli varené v mikro rúry v 10 mM citrátu, pH 6,0. Imunoreakce bola vizualizované biotinylizované kozí anti-králičie protilátky zriedenej 1/200 (BA-1000, Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA), nasledovaný vopred vytvoreného avidín a biotínom značenej chrenovou peroxidázou makromolekulárnej komplex (ABC) sa zriedi 1/100 (Code nr. PK-4000, Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA). Reakcia bola vyvinutá za použitia 3,3 -diaminobenzidine a kontrastným bola vykonaná Mayerovým Hemalum. Ako negatívna kontrola sa rovnaký postup bol vykonaný bez primárnej protilátky.

Pomocou programu Image Pro Plus (MediaCybernetics) intenzitu farbenia reprezentatívne zobrazenie nádoru v porovnaní s okolitým tkanivom sliznice bola odhadnutá. Dva obrazy vzorky nádoru a dva obrazy na okolité sliznice boli odobraté od každej vzorky tkaniva a priemer z dvoch hodnôt bola vypočítaná a použité pre štatistické analýzy a vyhodnocovanie. Pri niekoľkých vzoriek, iba nádorové tkanivá alebo len normálne sliznice bol prítomný a nie je porovnanie HER4 výrazu bolo možné pre tieto tkanivá. Párový t-test bol použitý na určenie, či je intenzita nádorových tkanivách bola odlišná od intenzity sliznice tkanív.

Výsledky

mRNA expresie receptorov EGF v žalúdku rakoviny

RNA extrahovaná z 38 nádorov a uzavreté vzorky z priľahlej normálne tkaniva od pacientov, ktorí podstúpili chirurgický zákrok pre karcinóm žalúdka bol použitý pre RT-qPCR kvantifikácie. Expresia mRNA z rodiny EGF štyri receptory EGFR, HER2, HER3, a HER4 je znázornená na obrázku 1. Je zaujímavé, že receptor HER4 sa podrobí down-reguláciu v nádorovom tkanive, v porovnaní s normálnou tkanív (p = 0,0004). HER2, videli sme zvýšiť citlivosť tohto receptora v nádorovom tkanive, ktorá bola veľmi blízko k bytiu významný (p = 0,0520). EGFR a expresia HER3 mRNA bola un-zmenila v nádoroch v porovnaní s normálnou tkanív.

HER4 existuje ako rôzne alternatívne prepojenej izoformy. Juxtamembranous oblasť môže pozostávať z jednej alebo JMA JMB, a cytoplazmatická oblasť sa môže skladať z jednej alebo CYT1 CYT2. Downregulace pozorovaná celková expresie mRNA HER4 v rakovinové tkanive sa vzťahuje na všetky štyri varianty receptora (obrázok 2).

Pre lepšiu ilustráciu veľkosť HER4 down-reguláciu v nádorovom tkanive, sme zosnoval HER4 down alebo up-regulácia pre každého jednotlivého pacienta. Výraz HER4 mRNA v nádorovom tkanive mínus expresiu mRNA v HER4 krytej normálnej tkanive (ΔHER4) je znázornený na obrázku 3. Hodnota 0 znamená nižšie downregulation. Toto číslo jasne ukazuje, že HER4 zníženie expresie je veľmi všeobecný mechanizmus, ktorý prebieha u väčšiny pacientov, a to bez ohľadu na lokalizáciu nádoru.

mRNA expresie EGF rodinných ligandy v karcinómu žalúdka

TGF -α, amfiregulin, EGF a špecificky viažu na EGFR. Zanedbateľnú úroveň expresie mRNA bola detekovaná pre EGF ako v nádore a normálneho tkaniva, a preto je tento ligand nebolo považované pre ďalšiu analýzu. TGF-α a amfiregulin boli obaja up-regulované v nádorovom tkanive, v porovnaní s normálnou tkanív (obrázkoch 4a a b). HB-EGF, betacellulin a epiregulin majú afinitu ako pre EGFR a HER4, a všetky tieto ligandy boli tiež up-regulované v nádorovom tkanive, (obrázky 4 C, D, a E). Dohromady, to ukazuje, že všetky EGFR-aktivujúce ligandy sú up-regulované v nádoroch.

Z neuregulins, NRG1 a NRG2 viažu ako HER3 a HER4. Pozorovali sme žiadne zmeny v expresii buď a alebo beta varianty NRG1 a NRG2 (obr 4f, G, H a I). NRG3 a NRG4 viazať iba HER4. NRG3 nepodstúpila žiadnu zmenu v prejave z normálneho do rakovinové tkaniva (obr 4j). Avšak, bolo NRG4 downregulated v nádorovom tkanive, v porovnaní s normálnou tkanív (p = 0,0009) (obr 4k). To ukazuje, že ako HER4 a jeho špecifických NRG4 ligand sú down-regulované u karcinómu žalúdka.

Pre lepšiu ilustráciu veľkosť NRG4 down-reguláciu v nádorovom tkanive, sme vynesená na NRG4 následný alebo upregulaci pre každého jednotlivého pacienta. Výraz NRG4 mRNA v nádorovom tkanive mínus expresiu mRNA v NRG4 krytej normálnej tkanive (ΔNRG4) je znázornená na obrázku 5.

Vzhľadom na všetky pacientov so znižujúcou množstvo celkového HER4 v ich nádorovom tkanive, v 82% z nich NRG4 bolo tiež zníženie expresie a v 86% jedného alebo viacerých z EGFR spoločná ligandy (HB-EGF, epiregulin, betacellulin) bola up-regulovaná. U 36% pacientov s celkovým HER4 down-reguláciu, všetky tri EGFR zdieľané ligandy boli vysoko regulovaný.

Proteín výraz jej imunohistochemicky

Vzhľadom k post-transkripčných pravidiel, výraz mRNA vzory stanovené pomocou RT-qPCR nemusí predstavovať expresné proteín vzor. Aby sa zabezpečilo, že pozorovaná poklesu expresie mRNA HER4 v rakovinové tkanive pacientov s rakovinou žalúdka sa odráža aj na proteínovej úrovni, vykonali sme Imunohistochemické farbenie na formalínom fixované do parafínu zaliate tkaniva od všetkých pacientov zaradených do štúdie.

kvantifikácia intenzity HER4 farbenie na typických oblasti ako tumor- a okolité tkanivá, sme zistili, že nádorové tkanivá majú podstatne menšiu intenzitu HER4 farbenie v porovnaní s okolitou normálne sliznice (p = 0,0029) (Obrázok 6) .

Reprezentatívny mikrofotografie na farbenie sú uvedené na obrázku 7. v normálnej žalúdočnej sliznici bola silná HER4 Imunoreakce (obrázok 7a). Najmä bazálny časť cytoplazmy a bočným bunkové membrány povrchových epiteliálnych buniek boli silne imunoreaktívnych pre HER4 (Obrázok 5 B). Tiež parietálnej bunky vykazovali veľmi silnú HER4 imunoreaktivitu (Obrázok 7 C a D). Submucosa a svalovej vrstvy boli negatívne. V žľazových štruktúr najmä parietálnej bunky vykazovali veľmi silnú HER4 imunoreaktivitu (obrázky 7 C a D). Negatívne kontroly vykonávané bez primárnej protilátky za následok žiadnu farbenie.

V karcinómov žalúdku len malé oblasti s nádorovými bunkami sa pozitívne imunoreakci na HER4, a negatívne nádorové tkanivá silno kontrastovala s farbené normálnou sliznice priľahlé k nádoru (Obrázok 7). V centrálnej časti nádorovom tkanive takmer všetky bunky boli úplne negatívne, na rozdiel od malých zhlukov buniek, ktoré by mali odlišné sfarbenie membrány.

Diskusia

rodiny EGF sa skladá z interagujúce sieť receptorov a ligandov, ktoré musia byť považované za celok pochopiť reguláciu signalizácie do rodiny EGF. Stanovili sme regulačné vzor rodiny EGF na nádorovom tkanive od pacientov s karcinómom žalúdka, ako aj zodpovedal priľahlé normálneho tkaniva od rovnakého pacienta.

sme zistili, že signalizačné potenciál EGFR, ktoré majú byť up-regulované v nádorovom tkanive cez up-reguláciu EGFR všetkých aktivačných ligandov sa a my tiež zistil, upregulaci HER2 v nádorovom tkanive, ktorá bola veľmi blízko k bytiu významný (p = 0,0520). To je v dobrej zhode s existujúcimi dátami, ktoré ukazujú, že ako EGFR a HER2 sú spojené so zlou prognózou u rakoviny žalúdka [19]. Význam HER2 u karcinómu žalúdka je demonštrovaná skutočnosť, že inhibícia HER2 protilátka Herceptin je len schválená činidlá pre cielenú liečbu rakoviny žalúdka [24].

HER3, sme nespozorovali žiadne vyjadrovacie nariadenia o úroveň mRNA. Avšak, niekoľko štúdií na HER3 u karcinómu žalúdka sa pripisuje úlohu HER3 u karcinómu žalúdka. HER3 bola spojená so zlou prežitie a expresie HER3 pozitívny proteín bol detekovaný imunohistochemicky v 18,6% vzoriek s karcinómom žalúdka v porovnaní s iba 2,0% z nontumorous vzoriek [25] - [27]. Sme nenašli vyšší HER3 expresiu v karcinómu žalúdka v porovnaní s normálnou tkanív v našej štúdii. Avšak, rozdiel v metódach použitých v štúdiách (imunohistochémia vs RT-qPCR) môže zodpovedať za niektoré rozdiely vo výsledkoch. Okrem toho sme boli schopní popísať regulačné vzor pre každého pacienta, skôr než v kaluži pacientov s rakovinou a bazén kontrolných osôb, a to by mohlo tiež vysvetliť rozdiel v dosiahnutých výsledkov v dvoch štúdiách.

Zistili sme, výrazné downregulaci ako HER4 a jeho aktivačný ligand NRG4 v nádorovom tkanive. Naše výsledky sú posilnené tým, že Tiež sme zistili, downregulation, keď sme použili ďalšie testy na kvantifikáciu špecifickej izoformy HER4. Pomocou imunohistochémia, sme potvrdili, že normálne žalúdočné tkaniva pozitívne na HER4, vzhľadom k tomu, rakovinové tkanivá má veľmi nízke alebo žiadne zafarbenie HER4.

zníženie expresie mRNA expresie HER4 v nádorovom tkanive môže byť pripisovaná poklesom počet buniek exprimujúcich HER4 alebo k zníženiu HER4 expresie vo všetkých buniek exprimujúcich HER4. Z našich imunohistochemických fluorescencie, pozorujeme, že v žalúdočných karcinómov len malé zhluky s nádorovými bunkami sa pozitívne imunoreakci na HER4, zatiaľ čo prevažná väčšina nádorových buniek boli úplne negatívne. To znamená, že sa jedná o počet buniek, ktoré vyjadruje HER4, ktorá je znížená v nádoroch. Na rozdiel od nádorového tkaniva, normálne tkanivo mala veľmi silné immunoreactions na HER4. Zaujímavé je, že je obzvlášť hlien produkujúcich buniek a parietálnych buniek produkujúce kyselinu chlorovodíkovú, ktoré exprimujú proteín HER4.

Úloha HER4 v nádorovým ochorením, je otázne. V prípade rakoviny močového mechúra, RT-qPCR kvantifikácie HER4 a jeho ligandov, ukazujú, že HER4 je spojená s lepšou prežitie. Najmä je súčasná expresia HER4 spolu so svojím špecifickým ligandom, NRG4, vysoko koreluje s lepšou prežitia [28]. Podobne HER4 je spojená s lepšie celkové a prežitie bez choroby u karcinómu krčka maternice [29]. V hrtana spinocelulárny karcinóm, HER4 je stratený v neskorom štádiu nádorov [30], a HER4 sa vyskytuje prevažne vo fáze s nízkym a nemetastázujúce xenograftových nádorov u rakoviny pankreasu [31].

Na druhej strane, expresia HER4 proteín, ako je stanovené pomocou imunohistochémia bolo spojené s distálnej metastázy a zníženou mierou prežitia v orálnych dlaždicových karcinómov [32]. V štúdii kolorektálneho karcinómu, v ktorom bola expresia proteínu vzor tiež stanovená pomocou imunohistochémia, pacienti v ranej fázy mala nižšie percento HER4 nadmernej expresie než pacienti neskorej fáze [33]. V nádorových ochorení centrálneho nervového systému, HER4 tiež vlastné úlohu nádor podporujúci [34] [35].

nie je veľa známe o úlohe HER4 u rakoviny žalúdka. Žiadna expresia HER4 mRNA bola detekovaná u dvoch bunkových línií karcinómu žalúdka [36]. Bolo zistené, expresia proteínov HER4 ako je detekovaná imunohistochemicky koreluje s počiatočnom štádiu, nižšej triedy, a neprítomnosť metastáz lymfatických uzlín u karcinómu žalúdka [25]. To je vo veľmi dobrej zhode s inou štúdiu, ktorá vyšetrovala profilov génovej expresie v dlhodobých preživších z metastatickou rakovinou žalúdka liečených chemoterapiou, v ktorých autori indikovala možnú úlohu HER4 up reguláciu týmto skupinám pacientov [37]. Spolu s našimi doterajších výsledkov, tieto dáta ďalej ukazujú, že HER4 signalizácia má ochrannú funkciu proti karcinogenézy v žalúdočnej oblasti. Jedna štúdia zistila, gén HER4 byť často amplifikovaná v karcinómu žalúdka [38]. Avšak, výsledky našich štúdií ukazujú, že tento neprekladá do úrovne expresie HER4, pretože sme našli downregulaci HER4 mRNA a expresiu proteínu, skôr než zvýšiť citlivosť.

Aj keď sme nenašli expresie EGFR ktoré majú byť upravené, signalizačné možné prostredníctvom tohto receptora sa zvýši upregulaci všetkých svojich ligandov. To zahŕňa ligandy zdieľané s HER4: HB-EGF, betacellulin a epiregulin. Okrem aktivácie autokrinný EGFR, up-regulácie týchto ligandov potenciálne za následok zvýšenou aktivitou HER4. Aktivácia EGFR dráhy je skutočne spôsob, ako bunky sa stále karcinogénne. Avšak vzhľadom HER4, že anti-karcinogénne funkcie, súčasné aktivácia tohto receptora by zastavilo proliferačnej výhodu, že aktivácia EGFR. Dalo by sa špekulovať, že tento potenciál aktivácia HER4 je zabránené súčasným down-reguláciu receptora a jeho špecifické NRG4 ligand.

U pacientov s karcinómom močového mechúra, kombinovaný HER4 /NRG4 signalizačná jednotka môže byť inhibujúce rast, a ko-expresia HER4 spolu s NRG4 vysoko koreluje s lepšou prežitie v prípade, že dva proteíny pôsobia spoločne, skôr než individuálne [28].

tiež sme vykonali analýzu pre porovnanie HER4 výraz pre prežitie pacienta. sme pozorovali trend k vysokej HER4 expresie je korelované s lepšie prežitie (výsledky nie sú uvedené), ale vzhľadom na obmedzenia v počte pacientov zaradených do štúdie, nebol nájdený tento výsledok za významné a ďalšie štúdie bude mať objasniť, či korelácia medzi expresiou HER4 a prežitie možno nájsť v karcinómu žalúdka. Korelácia úrovňou expresie receptorov EGF na prítomnosť lymfatických uzlín a nádorové invazívneho ukázala iba HER2 koreluje nepriamo na tieto parametre, zatiaľ čo nebola nájdená žiadna korelácia pre rodinu zostávajúce EGF (výsledky nie sú uvedené).

na záver, naše výsledky naznačujú novú úlohu HER4 v rakoviny žalúdka. Zaujímavé je, že sme zistili, ako HER4 a jeho špecifických NRG4 ligand, ktoré majú byť downregulated v rakovinové tkanive. To je sprevádzané zvýšeným potenciálom signalizáciu EGFR prostredníctvom up-reguláciu všetkých svojich ligandov a up-reguláciu HER2.

• Ploche ONE: microRNA-338 inhibuje rast, invázia a metastázy rakoviny žalúdka zacielením NRP1 Expression
• Ploche ONE: Co-Dodávka doxorubicínu a SATB1 zhrnie podľa termocitlivý Magnetické kationických lipozómov rakovina žalúdka Therapy