Ploche ONE: polymorfizmy génu pre mikroRNA v Helicobacter pylori indukovanej Vysoko rizikové atrofická gastritída a žalúdočné Cancer

abstraktné

Pozadie a ciele

mikroRNA (miRNA) sú známe pre svoju funkciu ako translačný regulátorov z nádorový supresor alebo onkogénov. Jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) v súvisiacich miRNA génov bolo preukázané, že vplyv na regulačné schopnosti miRNA a boli spojené s rakovinou žalúdka (GC) a premalígnych žalúdočných podmienok. Účelom tejto štúdie bolo vyhodnotiť potenciálny vzťahy medzi miRNA súvisiacich s génovými polymorfizmy ( MIR-27a
MIR-146a
MIR-196a-2
MIR-492 stroje a MIR-608
) a prítomnosť GC alebo vysokým rizikom atrofickej gastritídy (HRAG) v európskej populácii.

Metódy

Gene polymorfizmy boli analyzované u 995 subjektov (ovládacie prvky: n = 351; GC: n = 363; HRAG: n = 281) z európskom pôvodu. MIR-27a
T &C (rs895819), MIR-146a
G &C (rs2910164), MIR-196a-2
C > T (rs11614913), MIR-492
G &C (rs2289030) a MIR-608
C >. G (rs4919510) SNP boli genotyp pomocou RT-PCR

Výsledky

Celkovo SNP z miRNA neboli spojené s prítomnosťou GC alebo HRAG. Pozorovali sme tendenciu k MIR-196a-2
CT genotyp musí byť spojené s vyšším rizikom GC v porovnaní s genotypom CC, však, rozdiel nedosiahol upravená P-hodnota
(pomer šancí (OR) - 1,46, 95% interval spoľahlivosti (CI) 03.1.-7.2., P
= 0,032). MIR-608
GG genotyp bol častejší u GC v porovnaní s kontrolami (OR -2.34, 95% CI 1.08-5.04), ale význam zostal v ( P
= 0,029). Podobný trend bol pozorovaný v recesívny modelu na MIR-608
, kde CC + CG vs porovnaní GG genotypom vykazoval tendenciu k zvýšenému riziku GC s CI 1.14-5.22 alebo 2,44 (95% P
= 0,021). Genotypy a alely MIR-27a
MIR-146a
MIR-196a-2
MIR-492 stroje a MIR-608
SNP mal podobné rozdelenie medzi histologických podtypov GC a neboli spojené s prítomnosťou difúznou alebo črevné typu GC.

Závery

Génové polymorfizmy mir -27a
MIR-146a
MIR-196a-2
MIR-492
MIR-492a stroje a MIR-608
neboli spojené s prítomnosťou HRAG, GC alebo rôznych histologických podtypov GC v európskych subjektov

Citácia :. Kupcinskas J, Wex T, Link a, Leja M, Bruzaite I, Steponaitiene R, et al. (2014) polymorfizmy génu pre mikroRNA v Helicobacter pylori
indukované Vysoko rizikové atrofickú gastritídou a rakoviny žalúdka. PLoS ONE 9 (1): e87467. doi: 10,1371 /journal.pone.0087467

Editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japonsko

Prijaté: 14. septembra 2013; Prijaté: 26. decembra 2013; Uverejnené: 27.ledna 2014

Copyright: © 2014 Kupcinskas et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Toto dielo bol podporený Európskym sociálnym fondom (č VP1-3.1-a MM-07-k-01-156) a sčasti z grantu BMBF (BMBF-0315905D) v rámci projektu PathoGenoMics ERA-Net. Nábor pacientov v Lotyšsku bol podporený z časti z projektu Európskeho fondu pre regionálny rozvoj (No. 2010/0302 /2DP /2.1.1.1.0 /10 /APIA /VIAA /158). Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

aj napriek klesajúcej výskyt rakoviny žalúdka (GC) vo väčšine vyspelých krajinách, GC predstavovali celkovo 989,600 nových prípadov a 738,000 smrťou v roku 2008 na celom svete [1]. Helicobacter pylori
( H. Pylori
) infekcie v žalúdočnej sliznici, môže viesť k rozvoju atrofickej gastritídy (AG) a intestinálnu metaplázia (IM) a je základnou rizikovým faktorom pre vývoj GC [2]. Avšak vývoj adenokarcinóme žalúdka nemožno vysvetliť prítomnosťou H. pylori
sám. Synergické účinky na životné prostredie hostiteľských, výživy a bakteriálnymi faktory sú veril vyvolať žalúdočné karcinogenéze však mechanizmy a interakcie sú stále nedostatočne chápané [3]. Rad génových zmien sú zapojené do žalúdka karcinogenézy, ale žiadny z nich bola ešte prenesená do dennej klinickej praxe v dôsledku nedostatku pevnosti pridružení [4]. Nedávne údaje naznačujú potenciálny vplyv jednonukleotidových polymorfizmov (SNP) génov mikroRNA spojených s (miRNA) o riziku vzniku rakoviny [5].

miRNA sú len ~ 22 bp dlhý a vďaka svojej jedinečnej biogeneze sú vysoko stabilné v rôznych tkanivách alebo vzorkách, čo je atraktívny cieľ v biomarker oblasti výskumu [6], [7]. Rastúci počet funkčných štúdií vyplýva, že miRNA môžu byť zapojené do jednotlivých fáz žalúdočnej karcinogenézy [8]. Táto zhoda sa premieta aj do miRNA profilovanie štúdií, ktoré ukázali špecifické zmeny v expresného profilu v sliznici pacientov GC. Okrem toho, miRNA expresie zmeny sú už detekovateľné v raných fázach žalúdočnej karcinogenéze vrátane H. pylori
indukované AG [8].

Zvýšenie porozumenia funkčné úlohu miRNA otvoril novú Capitel v polymorfizmom génu pre výskum rakoviny [7], [9]. Single miRNA je schopný zacielenie na niekoľko génov; Preto je významnosť SNP v génovej sekvencie miRNA potenciálne môžu byť spojené s pozoruhodnými zmien v regulácii génovej expresie a modifikácie riziká pre rozvoj niektorých ochorení, vrátane GC [8]. Rôzne štúdie ukázali, že určité SNP z miRNA-kódujúcich génov môže meniť miRNA expresie alebo jeho funkčné úlohu a týmto spôsobom ovplyvniť riziko vzniku rakoviny alebo progresie [10], [11]. Rastúci počet prípadov a kontrol štúdie preukázali súvislosť medzi polymorfizmy génov kódujúcich miRNA a riziko rôznych malignít [5]. Polymorfizmy génu piatich miRNA súvisiace gény, MIR-27a
T &C (rs895819), MIR-146a
G &C (rs2910164), MIR-196a-2
C > T (rs11614913), MIR-492
G &C (rs2289030) a MIR-608
C > G (rs4919510), boli vybrané pre túto štúdiu, pretože predtým navrhoval asociácie s rakovinou rizík [5], [12] - [14]

vyššie uvedené miRNA boli zapletení do rôznych dráh súvisiacich s rakovinou .. Liu et al. ukázal, že MIR-27a
je up-regulovaný v GC a pôsobí ako onkogén zameraním prohibitin [15]. SNP zo MIR-27a
(rs895819) prispieva k náchylnosti GC prostredníctvom ovplyvnenia expresie MIR-27a stroje a cielia gén zinkový prst a BTB doménu obsahujúce 10 ( ZBTB10
) [16]. MIR-146a
bolo preukázané, že modulovať H. pylori
indukovanú zápalovú odpoveď v ľudských žalúdočných epiteliálnych bunkách zacielením IL-1 spojený kinázu 1 ( IRAK1
) a traf 6 ( TRAF6
) [17]. Okrem toho, MIR-146a
SNP (rs2910164) bolo spojené s Ag v japonských pacientov [18]. Predchádzajúce štúdie preukázali, úchylné nad výrazom MIR-196a-2 stroje a následné dole reguláciu p27 (kip1) v GC [16]. Ďalšie štúdie ukázali, že génový polymorfizmus MIR-196a-2
(rs11614913) bol spojený so zvýšeným rizikom pre GC [19], [20], zatiaľ čo štúdie Ahn et al. (2012) nemohla potvrdiť túto asociáciu, ale tento SNP bolo spojené s prežitím u pacientov s GC [21]. MIR-492
bol identifikovaný hrať dôležitú úlohu v progresii malígnych embryonálnych nádorov pečene [22] a je deregulovaný u kolorektálneho karcinómu v porovnaní s normálnou sliznicou hrubého čreva [23]. Správa v čínskej populácie ukázala, že SNP na MIR-608
(rs4919510) môže ovplyvniť HER2 pozitívne riziko rakoviny prsníka a nádorového bujnenia. [14]

Väčšina z aktuálne zverejnených genotypizácia štúdií týkajúcich na Mirna gény v GC sa uskutočnili len u ázijských subjektov, sú obmedzené malou veľkosťou vzorky a hlásiť čiastočne protichodných výsledkov. Navyše, veľmi málo štúdií už skôr určená úlohu týchto miRNA súvisiace SNP v premalígnych žalúdočných podmienok. Na základe dôkazov poskytnutých základe vyššie uvedeného sme vykonali systematickú analýzu Genotypizácia za MIR-27a
MIR-146a
MIR-196a-2
spätných 492 stroje a MIR-608
SNP u pacientov s GC, vysoko rizikovým atrofickú gastritídu a kontrol s využitím troch skupín pacientov z Nemecka, Litvy a Lotyšska európskeho pôvodu.

Metódy

Ethics vyhlásenie

štúdia bola schválená etickou komisiou v Otto-von-Guericke University Magdeburg, litovskej University of Health Sciences a etickou komisiou strednej zdravotníckej z Lotyšska. Všetci pacienti podpísali informovaný súhlas formulár na účasť v štúdii.

populácii

Predmety zahrnutých do štúdie pochádzajú z našich predchádzajúcich projektov na SNP v GC a premalignant žalúdočných podmienok [24] [25]. Pacienti a kontroly boli prijatí v rokoch 2005-2012 v troch gastroenterológiu centrách v Nemecku (Department of gastroenterológie, hepatológia a infekčných chorôb, Otto-von-Guericke University, Magdeburg), v Litve (Department of gastroenterológie, litovskej University of Health Sciences, Kaunas) a Lotyšsko (Riga východ University Hospital a choroby zažívacieho ústrojenstva Centre GASTRO, Riga). Pacienti s HRAG a kontroly boli zahrnuté od ambulantných oddeleniach, ktoré boli odoslané na hornej endoskopia, pretože dyspeptických symptómov. Kritériá zahrnutia HRAG a kontrol neboli nádorovým ochorením v anamnéze, gastrointestinálne ochorenia alebo chirurgického zákroku. Pacienti GC mali histologické overenie adenokarcinómom žalúdka a sa regrutovali z ambulantnej a stacionárnej oddeleniach. V celkom 995 fyzických osôb, pre ktoré bol dostupný materiál s zodpovedajúcej kvalite DNA (351 kontrol, 281 HRAG a 363 GC), boli zaradení do štúdie. Tam bolo 310 subjektov z nemeckej skupiny (63 kontrol, 106 GC a 141 HRAG), 340 predmety z lotyšskej skupine (142 kontrol, 139 GC a 59 HRAG) a 345 predmety z litovskej skupiny (146 kontrol, 118 GC a 81 HRAG). Všetci pacienti boli z európskeho pôvodu.

Histologické analýzy a H. pylori
stav

Detailné histologické vyhodnotenie žalúdočnej sliznice bolo vykonané u kontroly a HRAG skupín podľa modifikovaného Sydney klasifikácie [26]. HRAG bola definovaná ako pán-gastritídy (podobne ako zápalové skóre v dutine korpusu a), corpus-prevládajúci gastritída s alebo bez prítomnosti žalúdočnej atrofie, a IM buď v dutine alebo korpuse žalúdka [27]. H. pylori
stave bola stanovená testovaním anti H. pylori
IgG protilátok v sére. Histologické subtypizace GC bola vykonaná v súlade s klasifikáciou Lauren do typy difúzna črevnej a [28].

extrakcie DNA a genotypizácia

Genomická DNA z nemeckej skupiny bola extrahovaná z mononukleárnych buniek periférnej krvi za použitia krvi súpravy QIAamp DNA (Qiagen, Hilden, Nemecko) podľa inštrukcií výrobcu. Genómovej DNA zo vzoriek litovských a lotyšských skupín bola extrahovaná metódy extrakcie fenol-chloroform z mononukleárnych buniek periférnej krvi. DNA vzorky boli skladované pri -20 ° C až do analýzy. SNP zo MIR-27a
C > G (rs895819), MIR-146a
C > G (rs2910164), MIR-196a-2
C > T (rs11614913 ), MIR-492
C > G (rs2289030) a MIR-608
C > G (rs4919510) boli zisťované genotypom pomocou vopred navrhnutých TaqMan® testoch s 7500 ™ v reálnom čase cyklovač, v súlade s pokynmi výrobcu (Life Technologies, CA, USA). priradenie genotypov boli ručne potvrdené vizuálnym so softvérom SDS 2.0.5 kompatibilný so systémom TaqMan®.

kontrola kvality genotypu

postupom kvality boli použité v priebehu genotype vzoriek. Po stanovení genotypu, bolo vybraných približne 10% vzoriek v každej genotypovej skupine pre opakovanú analýzu so 100% mierou porovnávacie. Pochybné vzorky mali triplet opakované analýzy. Všetky strany zapojené do genotypu boli oslepení na prípadu alebo kontrolného stavu vzoriek. Vzorky, ktoré sa nepodarilo genotyp boli zaznamenané ako neurčený

Štatistická analýza

Všetky predmety boli rozdelené do troch študijných skupín :. Kontrol (n = 351), HRAG (n = 281), GC (n = 363). Vek je zobrazený ako prostriedky a štandardnej odchýlky a bola porovnaná s použitím ANOVA a Studentov nepárového t-testu. Kategorické dát (napr. Pohlavie, H pylori infekcie
, histologické GC podtypy, distribúcia genotypov alebo alel.), Sú prezentované ako frekvencií; Porovnanie bolo vykonané pomocou Chi-kvadrát testu.

posúdenie kvality a štatistická analýza dát genotypu boli vykonané pomocou Plink software verzia 1.07 [29]. Jedinci s viac ako 10% chýbajúcich genotypov a SNP s call-sadzbou nižšou ako 90% alebo odchýlky od Hardy-Weinberg rovnováha (HWE) v ovládacích prvkov ( P Hotel < 0,05) boli vylúčené z ďalšej analýzy. Priemerná miera genotypu u všetkých vzoriek bola 99,6%. Rozdiely v allele frekvenciami medzi prípadmi a kontrolami boli vypočítané v kombinovanom nemeckej, litovskú a lotyšskou štúdie vzorky pomocou testu Breslow deň v prípade heterogénnosti najvzdialenejšie regióny. Iba jeden SNP ( MIR-608
C > G rs4919510) ukázala heterogénnosť najvzdialenejších regiónov medzi tromi GC študijných skupín ( P
_{BD < 0,05), a preto krajiny pôrod bol zaradený ako kovarianciou v ďalšej analýze. Súvislosť medzi HRAG a GC s génovými polymorfizmy bola vypočítaná s použitím logistickej regresnej analýzy s úpravou pre vek, pohlavie a krajina narodenia s 95% intervalmi spoľahlivosti (CI). Relatívne riziká pre mutácie boli študované pomocou recesívne a dominantný model, ktorý viedol k porovnaniu medzi divokým typom + heterozygotné vs. homozygotnou a divokého typu vs.
Heterozygotná + homozygotné, resp. Ak chcete upraviť pre hromadné testovanie sme vypočítali opravený prah významnosti α = 0,01 (0,05 /5).}

Výsledky

Charakteristika subjektov

Vlastnosti kontroly, GC a HRAG skupiny sú uvedené v tabuľke 1. v súlade s reálnom veku, predmety sa líšili významne v závislosti na veku a pohlavia medzi skupinami. Ako sa dalo očakávať, muži predstavovali 63,6% v skupine GC, zatiaľ čo v kontrolných a HRAG skupín tento pohlavia predstavovalo 26,8% a 37,7%, v danom poradí. Kontrolné orgány boli podstatne mladší než HRAG skupiny (3 roky) a GC skupiny (5 rokov). 52,6% pacientov bolo pozitívnych na H. pylori
v GC skupiny by sa však v asi 27% jednotlivcov v skupine GC H. Nebolo možné získať pylori
stav IgG. Viac ako 47% pacientov v kontrolnej skupine a 42,7% v skupine HRAG boli H. pylori
pozitívne. Histologická klasifikácie pre difúzne a črevné GC typov bol získaný na 62,0% z GC pacientov (tabuľka 1).

Združenie miRNA SNP a riziko GC a HRAG

Distribúcia genotypu pre všetkých päť polymorfizmy štúdie boli podobné tým, ktoré očakáva Hardy-Weinberg rovnováha: rs895819 (p = 0,94); rs2910164 (p = 0,44); rs11614913 (p = 0,95); rs2289030 (p = 0,44); rs4919510 (p = 0,39). Genotypov a alel rozvody pre MIR-27a
C > G (rs895819), MIR-146a
C > G (rs2910164), MIR-196a-2
C > T (rs11614913), MIR-492
C > G (rs2289030) a MIR-608
C > G (rs4919510) génové polymorfizmy v GC a HRAG študijných skupinách sú uvedené v tabuľke 2. neboli zistené žiadne významné asociácie pre choroby študovaných nasledujúcich korekciu mnohopočetné testovanie. Pozorovali sme tendenciu k MIR-196a-2
CT genotyp musí byť spojené s vyšším rizikom GC v porovnaní s genotypom CC, však, rozdiel nedosiahol nastavenú hranicu významnosti (OR - 1,46, 95% CI 3 /1-7 /02, P
= 0,032). MIR-608
GG genotyp bol okrajovo spojená s vyšším rizikom GC v porovnaní s genotypom CC (OR - 2,34, 95% CI 08.1.-4.5., P
= 0,029). Podobný trend bol pozorovaný v recesívny model pre MIR-608
, kde CC + CG vs porovnaní GG genotypom za následok alebo - 2,44 (95% CI 14 /1-22 /5), ( P
= 0,021).

združenia miRNA SNP a riziko črevných a difúzneho typu GC

mir-27a
MIR-146a
MIR-196a-2
MIR-492 stroje a MIR-608
SNP združenia boli testované dve histologických typov GC (difúzny alebo črevné typ-GC). Genotypov a alel kmitočty pre študijnej skupiny sú uvedené v tabuľke 3. dominantným modelom pre MIR-27a
vykazovali tendenciu k alely T vs. C, ktoré majú byť spojené so zvýšeným rizikom difúzny typu GC (OR - 2,07 , 95% CI 1,13-3,79, P
= 0,018). MIR-196-a2
SNP vykazovala tendenciu k zníženiu rizika črevného typu GC v recesívny modeli (CC + CT verzus TT), však, sila asociácie nedosiahla štatistickú významnosť (OR - 0,47, 95 % CI 0,20-1,08, P
= 0,077). Podobné pozorovania bola vykonaná v dominantným modelom pre MIR-492
SNP (OR - 1,95, 95% CI 1,01-3,75), kde GG vs. porovnaní GC viedla k zvýšenému riziku difúzna typu GC, avšak P
hodnota nedosiahla požadovanú úroveň významnosti ( P
= 0,046). Všetky ostatné porovnania medzi kontrolou a difúzny alebo črevné typu GC skupiny neodhalilo významné združenia alebo trendy na päť SNP v miRNA.

Diskusia

V tejto štúdii sme vykonali analýzu genotypizáciu MIR-27a
(rs895819), MIR-146a
(rs2910164), MIR-196a-2
(rs11614913), MIR-492
(rs2289030) a MIR-608
(rs4919510) génové polymorfizmy v kontrolnom Prípadová štúdia zahŕňajúca 351 kontrol, 281 HRAG a 363 pacientov GC z troch európskych študijných skupín. Tieto polymorfizmy boli spojené s rizikom GC alebo celkových rizík s rakovinou; Avšak, zobrazené údaje sú čiastočne rozporuplné alebo na základe iba niekoľkých štúdií týkajúcich sa ázijských skupín. Aj napriek niektoré drobné rozdiely, naše výsledky nepodporujú súvislosť medzi MIR-27a
MIR-146a
MIR-196a-2
spätných 492 stroje a MIR-608
génové polymorfizmy a prítomnosť GC alebo HRAG. Okrem toho sa nám nepodarilo nájsť súvislosť medzi SNP v miRNA a prítomnosti rôznych histologických podtypov GC. Vzhľadom k tomu, bolo preukázané, miRNA majú hlboký účinok na žalúdočné karcinogenéze [8], sme sa očakáva, že tieto polymorfizmy by mohla zmeniť riziko GC alebo jeho prekurzorov. Do našich najlepších znalostí, toto je prvá štúdia, ktorá skúmala asociácie medzi týmito miRNA polymorfizmy a rizikom GC alebo HRAG v predmetoch európskeho pôvodu. Viac než to, že SNP na MIR-492
(rs2289030) a MIR-608
(rs4919510) neboli skúmané vo vzťahu k GC alebo premalígnych žalúdočných podmienok skôr.

Gene polymorfizmus MIR-27a je v súčasnej dobe jedným z najviac študovaných SNP v prípade kontroly štúdiách s rakovinou súvisí. Predpokladali sme, že nositelia alely C za MIR-27a
SNP môže mať znížené riziko GC ako bolo navrhnuté niektorými výskumnými skupinami. Čínsky case-control štúdie zahŕňajúce 311 pacientov s rakovinou GC a 425 bez kontrol zistili, že menšie alela C rs895819 v MIR-27a
výrazne znižuje riziko GC s OR - 0.77 [30]. Ďalšie štúdie ukázali významne zvýšené riziko GC (OR - 1.48) pre MIR-27a
SNP a ďalej funkčné analýzy ukázali, že variant genotypy by mohol byť zodpovedný za zvýšené MIR-27a úrovne
a zníženej ZBTB10
mRNA [16]. Na rozdiel od štúdie zahŕňajúce 2380 účastníkov s rôznymi žalúdočných lézií nenašiel zvýšené riziko žalúdočných IM alebo dysplázia pre rs895819 [12]. Meta-analýza sumarizuje závery rôznych štúdií prípadov a kontrol bolo zistené, že rs895819 polymorfizmus bol významne spojený so zníženým rizikom rakoviny v bielej farbe, ale nie v Ázijcov [31]. Výsledky našej štúdie nepodporujú možný ochranný účinok C alely pre rozvoj GC v európskych subjektov. Naša štúdia je prvou, ktorá hodnotila rolu MIR-27a
rs895819 v GC a HRAG v predmetov európskeho pôvodu, ale neboli pozorované žiadne významné združenia.

Vzhľadom na existujúce dôkazy MIR-146a
SNP (rs2910164) pre rozvoj rakoviny sme chceli posúdiť možný vzťah v našej skupine pacientov s GC a HRAG. Song et al. zistené, že CC nositeľmi rs2910164 mali významne zvýšené riziko IM (OR - 1.42) a dysplázia (alebo - 1,54) v porovnaní s GG dopravcom [12]. Podobné pozorovania bola vykonaná v inej štúdii, kde bolo pozorované kombinovaný účinok MIR-146a
(rs2910164) G /G a TLR4 SNP na zvýšené riziko vážneho AG u Japoncov [18]. Papier by Okubo et al. [32] uvádzajú, že preprava rs2910164 genotypom CC bolo spojené s výrazne vyšším rizikom GC v porovnaní s pacientmi bez nádorového ochorenia (alebo - 1,30). Meta-analýza Wang et al. [33] na MIR-146A
rs2910164 vrátane 19 prípadov a kontrol štúdie zistili, že rs2910164 bola spojená so zvýšenou citlivosťou rakoviny u Ázijcov s celkovou OR - 1.18, ale rovnaký meta-analýzu povzbudzuje ďalší dobre navrhnutých štúdií s veľkým veľkosti vzorky pre ďalšiu identifikáciu rizík. Výsledky nášho case-control štúdie neodhalila významný vzťah medzi rs2910164 a rizikom GC alebo HRAG

MIR-196a-2
C >. T SNP (rs11614913) je jeden z najlepšie študovanej miRNA SNP vo vzťahu k rôznym malignít. Správa Wang et al. (2013) ukázal, že CC genotyp bolo spojené s výrazne zníženým rizikom rakoviny žalúdka (OR - 0,78) v porovnaní s genotypom CT a TT vo veľkej štúdii prípadov a kontrol [33]. Meta-analýza Wang et al. (2013) zistili významne zvýšené riziko GC, ale asociácia bola pozorovaná iba v porovnaní s homozygotným. Táto meta-analýza ukázala, že rs11614913 polymorfizmus významne súvisí s celkovým rizikom rakoviny zažívacieho ústrojenstva [34]. Okubo a kol. [32] nenašiel odkaz na túto SNP a GC však vo svojej štúdii rs11614913 bol spájaný s mierou H. pylori
indukovaná mononukleárny bunková infiltrácia. Je zaujímavé, že ďalšie meta-analýza na rovnakej SNP ani určiť vzťah medzi rs11614913 a vývoj GC [35]. Výsledky našej štúdie sú v súlade s uzavretím druhej meta-analýzu, ako sme nespozorovali významnú súvislosť medzi SNP zo MIR-196a-2 stroje a GC riziká.

Polymorfizmus MIR-492
(rs2289030) Predpokladá sa sprostredkovať riziko rakoviny, ale údaje o možnom asociáciou pre tento SNP a rizikom rakoviny sú stále vzácne. Štúdia Yoon et al. (2012) nenašiel súvislosť medzi SNP zo MIR-492 stroje a riziko alebo prežitie u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc [36]. Ďalšie štúdie o kolorektálneho karcinómu preukázala, že bez progresie prežitia pacientov s kombinovanou MIR-492
CG a GG genotypu bola výrazne horšia ako u pacientov s MIR-492
CC genotyp [13]. Naše výsledky ukazujú, že rs2289030 o MIR-492
nebola spojená s prítomnosťou GC alebo HRAG. Do našich najlepších vedomostí je toto prvá štúdia, ktorá skúma vzťah medzi MIR-492
SNP a premalignant žalúdočných podmienkach alebo GC a teda žiadne porovnanie pre naše dáta môžu podaná.

SNP z MIR-608
(rs4919510) sa neskúmal vo vzťahu k GC rizika skôr. Naša štúdia je prvou, ktorá správu null vzťah medzi týmto polymorfizmom a rizikom GC alebo premalígnych žalúdočných podmienok. U pacientov s kolorektálnym karcinómom rs4919510 bol významne spojený s recidívou a smrti [37] rakoviny. Ďalšie case-control štúdii u pacientov s kolorektálnym karcinómom nenašiel súvislosť s rizikom rakoviny, ale ich výsledky ukázali, že GG genotyp bolo spojené so zvýšeným rizikom úmrtia v bielej populácii a nižšie riziko úmrtia v afrických Američanov [38]. Štúdia ďalej vo väčšom meradle môže určiť úlohu MIR-608
rs4919510 SNP v žalúdočnej a iných nádorových ochorení.

črevné a difúzne typy GC bolo preukázané, že majú rôzne patogenetické cesty [3]. Niektoré štúdie zistili, že Mirna polymorfizmy môžu mať rôzne efekty pre histologické subtypov GC. Po stratifikácia pacientov pri črevných a difúzne typu GC skupín, MIR-499
rs3746444 bolo preukázané, že ovplyvňujú riziko vzniku difúznej typu GC v kórejskej populácie [21]. Aj keď sa počet osôb v črevných a GC skupiny difúzny typ nebol veľmi vysoká v našej štúdii, bola vykonaná analýza porovnávanie týchto dvoch odlišných histologické typy GC. Celkovo možno povedať, MIR-27a
MIR-146a
MIR-196a-2
MIR-492 stroje a MIR-608
SNP boli nie je spojená s prítomnosťou rôznych histologických podtypov GC. Aj keď boli pozorované niektoré tendencie popísané v sekcii výsledky medzi histologické podskupiny GC, rozdiely v genotypových a frekvencie alel nedosahovali požadovanú úroveň významnosti.

Výsledky našej štúdie jasne podporujú dôležitosť starostlivého zhodnotenia génové polymorfizmy v rôznych etnických skupinách. Predtým navrhovaná miRNA súvisiace SNP nevykazovali podstatné súvisiace s GC rozdiely v našej európskej populácii. Napriek tomu sme pripustiť, že existujú aj ďalšie obmedzenia súvisiace s projektom našej štúdie. Tam boli distribučné rozdiely medzi pohlaviami medzi GC, HRAG a kontrolných skupín; Avšak pri vykonávaní štatistickej analýzy sme zahrnuli pohlavia ako kovarianciou, čím sa minimalizuje potenciálny vplyv pohlavia pokiaľ ide o výsledok našich výsledkov. Tu v tejto štúdii sme sa zamerali na histologických zmien, skôr než prítomnosť H. pylori
; Preto, dodatočné skúšky na rozdiel od séra IgG protilátok pre detekciu neboli použité tieto baktérie. Okrem toho, že je dobre, že chronické atrofickej gastritídy je spôsobené H. pylori
infekciu. Nechceli sme nastavovať alebo na H. pylori
IgG protilátky, ČAGA
alebo Vaca
status, pretože táto informácia nie je k dispozícii pre všetky subjekty. Sme nemohli vykonať analýzu Združenie pre SNP z miRNA s ohľadom na prežitie pacientov GC, ktoré boli k dispozícii údaje len malú časť predmetov. Vzhľadom k rovnakého dôvodu tiež nijako vykonávania analýzy v závislosti na anatomické polohe z v žalúdku (proximálna vs. distálny). V tejto štúdii sme vykonali iba gén analýza polymorfizmu, bez riešenie miRNA expresie rozdiely v rakovinové a rakovinové tkanivá non-a, preto, nemôžeme predpokladať, ak by mohol mať funkčnú úlohu týchto polymorfizmov. Ďalšie štúdie by mala zhodnotiť úlohu SNP na úrovni miRNA v GC tkanive a posudzovať potenciálne cieľové gény funkčné štúdie. Počet jedincov v rámci podskupín v našej štúdii črevných a difúzne typu GC skupinami je relatívne malý a môže byť poddimenzované na detekciu špecifických asociácie. Zistili sme niektoré rozdiely pre mier-196a-2 a Mir-608 SNP medzi skupinami s P Hotel &0,05; Avšak si myslíme, že nemôžeme hlásiť významný vzťah, pretože nedosiahli nášho upraviť P
hodnotu. Niekoľko porovnanie pre genetických testov asociácie boli použité v tomto dokumente a veríme, že by sme mali používať upravenú P
hodnoty pre vyvodenie záverov.

Závery

Naša štúdia ukazuje, že génové polymorfizmy MIR-27a
MIR-146a
MIR-196a-2
MIR-492 stroje a mir -608
nie sú spojené s rizikom GC a HRAG u pacientov európskeho pôvodu. Tieto SNP nejaví ako potenciálny biomarkery pre identifikáciu osôb so zvýšeným rizikom pre GC.

Poďakovanie

Radi by sme poďakovali Lina Baldauskiene za vynikajúcu pomoc s genotypu pokusy v laboratóriu.

• Ploche ONE: microRNA-10A down-regulované pomocou metylácie DNA a funguje ako nádorový supresor v žalúdku nádorových buniek
• Ploche ONE: Asociácie medzi polymorfizmy v géne XRCC1 a liečbe výsledkoch pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka: systematického prehľadu a metaanalýzy