Ploche ONE: Aktivácia STAT3 v rakovina žalúdka ľudských bunkách pomocou interleukínu (IL) -6-Type cytokínov Signalizačné koreluje s klinickými Implications

abstraktné

Pozadie

signálne prevodníky a aktivátory transkripcie 3 (STAT3) signálny systém hrá dôležitú úlohu v onkogenézy angiogenézy, imunitu, a invázie nádorových buniek. V tejto štúdii sme skúmali súvislosť interleukínu (IL) -6 /STAT3 signálne dráhu s T lymfocytov a klinický význam u pacientov s rakovinou žalúdka.

Metódy

Sedemdesiat jedna pacientov, ktorí podstúpili gastrektómia kvôli adenokarcinóme žalúdka boli študované. Vzorky krvi boli odobraté pred a po chirurgickom gastrektómii kvantifikácia hladiny IL-6, IL-10 a VEGF pomocou imunosorbentovej test s naviazaným enzýmom, ako aj lymfocytových subpopulácií T (CD3 ^{+, CD4 +, CD8 +, CD4 + /CD8 +) a natural killer (NK) buniek pomocou prietokovej cytometrie. Okrem toho, expresia IL-6, survivin, STAT3, STAT3 fosforylácie (p-STAT3), a VEGF boli stanovené v ľudskej rakovine žalúdka a priľahlou normálne sliznice pomocou Western blot a imunohistochemicky.}

Výsledky

úrovňou pooperačné IL-6, IL-10 a VEGF v sére boli výrazne nižšie ako predoperačné hladinou. Percentá T-bunkových podskupín a NK buniek v krvi významne zvýšili po pooperačnom týždni 1, v porovnaní s predoperačnom skupiny, ktorá sa ďalej rozšírené na 1 mesiac po gastrektómia. Okrem toho, expresia IL-6, survivin, STAT3, p-STAT3 a VEGF boli v ľudských nádorových tkanivách žalúdka zvýšila v porovnaní s priľahlou normálnou sliznicu. Ich expresia bola spojená s TNM štádiu rakoviny žalúdka. Úroveň aktivácia STAT3 v klinických vzorkách korelovala s IL-6 expresie. Všetky vzorky nádorov žalúdka, ktoré vyjadrené p-STAT3, vyjadrená aj IL-6 so slabou expresiou detekovaného v priľahlej normálne sliznici.

Záver

Zvýšená IL-6 indukovanej aktivácia STAT3 bola pozorovaná neoplastické tkaniva žalúdka, čo pozitívne koreluje s progresiou nádoru. Okrem toho, IL-6 a STAT3 následné signály, ako je napríklad IL-10 a VEGF boli po odstránení rakoviny žalúdka u chorých v porovnaní s pre-operácie. Preto inhibícia IL-6 /STAT3 signálnej dráhy môže poskytnúť novú liečebnú stratégiu proti rakovine žalúdka

Citácia :. Wang Z, X Si, Xu A, X Meng, Gao S, Qi Y, et al , (2013) Aktivácia STAT3 v rakovina žalúdka ľudských bunkách pomocou interleukínu (IL) -6-Type cytokínov Signalizačné koreluje s klinické dôsledky. PLoS ONE 8 (10): e75788. doi: 10,1371 /journal.pone.0075788

Editor: Raya Chanin, Memoriál Sloan Kettering Cancer Center, Spojené štáty |

Prijaté: 7. októbra 2012; Prijaté: 21 augusta 2013; Uverejnené: 07.10.2013

Copyright: © 2013 Dong et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Táto štúdia , vykonáva v laboratóriu autorov, bol podporený dotáciou zo vzdelávacej komisie v provincii Anhui, Čína (Grant č kj2011Z210) .v investori nemal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu .

konkurenčné záujmy :. autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

žalúdka rakovina je druhou najčastejšou príčinou úmrtí súvisiacich s rakovinou, a takmer 1 milióna nových prípadov je určil ako každý rok na celom svete [1]. Celková miera prežitia nie je výrazne zlepšila, aj keď včasná diagnostika a liečebné procedúry sú vo vývoji. To je čiastočne v dôsledku neúplnej pochopenie mechanizmus stojaci tumorigenezi a metastáz rakoviny žalúdka.

prevodník signálu a aktivátor transkripcie 3 (STAT3) je transkripčný faktor, ktorý môže byť aktivovaný fosforylácie tyrozín v reakcii na rast faktorov a cytokínov (tj, interleukín [IL] -6). IL-6, ktorý bol pôvodne charakterizovaný ako B bunky indukujúce diferenciáciu cytokínu, je cytokín, ktorý hrá dôležitú úlohu v celej rade biologických funkcií, vrátane zápalu, plazmocytóm genéza, imunoglobulínovej produkcie o sprostredkovateľský bunkového rastu, proliferácie a prežívanie buniek [ ,,,0],2-4]. V závislosti od typu bunky, IL-6 má schopnosť pôsobiť prostredníctvom rôznych klasických proteín kinázy cestami, vrátane mitogénom aktivovanej proteín kinázy (MAPK) a phoshatidylinositol-trifosfát kinázy (PI-3 kinázy) [5]. IL-6 sa viaže k receptoru IL-6 (IL-6R), ktoré spája s gp130, teda aktivuje transkripčné faktory STAT1 a STAT3, prostredníctvom Janus-spojené kinázy (AKO), čo vedie k závažným neočakávaným následky v nádorovom raste [6, 7]. Po aktivácii, STAT3 rýchlo premiestnia do jadra, a viaže sa na rozpoznávacie sekvencie v promótorom cieľových génov (napr, cyklin D1, Bcl-2, Bcl-xL, matrix metaloproteinázy a vaskulárny endoteliálny rastový faktor [VEGF]), čím sa zvýši ich transkripcie [8-10]. Všetky tieto cieľové gény sa podieľajú na regulácii bunkového prežitia, angiogenézy, imunitné úniky, a zápalu v nádorovom microenvionment.

aktivácia STAT3 prispieva k stimulácii rastu, anti-apoptózu, a angiogenézy, ktorá je Sign fi kantně spojené so zápalom, imunita, a onkogenézy [7,11,12]. V dôsledku toho, konštitutívny aktivácia STAT3 je zodpovedný za celý rad ľudských nádorov, vrátane rakoviny vaječníkov, rakoviny prsníka, leukémie, rakoviny prostaty, rakoviny hlavy a krku a rakoviny pankreasu [13-17]. Blokáda /STAT3 signálu AKO môže inhibovať rast ľudských nádorov [17]. V poslednej dobe, STAT3 bolo preukázané, že hrajú kľúčovú úlohu v udržiavaní žalúdočné rakovinové bunky, prežitie [18-22]. Základná aktivácia STAT3 je prediktívne pre zlou prognózou u ľudskej rakoviny žalúdka [23-25]. Stále však zostáva neznámy, ako aktivovať STAT3 cez interleukín (IL) -6 typu cytokínov signalizačné asociuje s T-lymfocytov zmeny v priebehu progresie ľudskej rakoviny žalúdka. Účelom tejto štúdie bolo zistiť, či IL-6 /STAT3 signálnej dráhy spája s zmenami T lymfocytov, a koreluje s progresiou ľudského karcinómu žalúdka.

Materiály a metódy

Pacienti, Experimentálne dizajn a liečba

v rámci tohto vyšetrovania v súlade s normami ustanovenými Anhui Medical University etickou komisiou, ktorá nasleduje protokolu popísaného v WMA deklarácii Helsinki-etických zásadách pre lekársky výskum na človeku. Všetci pacienti boli liečení skríning a za účelom štúdia na pridružená nemocnice Anhui lekárskej univerzity, Che-fej, Čína, a podpísali informovaný súhlas formulár. Ľudské etické princípy v klinickom výskumnom projekte č kj2011Z210 (Dotácie z vzdelávacie komisie v provincii Anhui, Čína, PI: Dr. Zhengguang Wang) bol prerokovaný a schválený Výborom pre ľudské etiky v pričlenené nemocnice Anhui lekárskej univerzity marca 25, 2011. Všetky zaradení pacienti podstúpili celkovej alebo medzisúčtu gastrektómii. Po operácii, každý pacient dostal štyri cykly alebo viac chemoterapie (chemoterapie režimy: FOLFOX4 program).

Vybraní pacienti boli dospelí (18 rokov do 75 rokov) s biopsiou potvrdených prípadov adenokarcinómu žalúdka, ktorý predtým dokončil aspoň štyri cykly chemoterapie. Podľa náhodný postupom (1: 1 pomer) do výskumu, všetci pacienti mali normálne pečeňové, obličková a kostnej drene funkciu (opísal ako bielych krviniek ≥3.5 × 10 ^{9 buniek /L, krvných doštičiek ≥ 80 x 10 9 buniek /l, celkový bilirubín ≤ 2 x hornej hranice normálnych hodnôt, hemoglobín ≥9.0 g /dl a kreatinínu ≤170 pmol /l) a výkonnostný stav ECOG medzi 0-2. Pacienti boli závažných ochorení, periférna neuropatia (úroveň NCI-CTC1 a vyššie), tehotenstvo alebo dojčenie vylúčené. Pacienti, ktorí už overené vzdialenej metastázy boli vylúčené.}

klinické sledovanie

Odpovede kuratívny liečby boli hodnotené imunitné funkciu na, pred a po každom ošetrení. Kvalita Cancer pacientovho života skóre z 60 bodov, kde je zlá kvalita života bola menej ako 20 bodov, a chudobnými za 21 až 30 minút, obvykle 31 až 40 bodov, dobré pre 51 až 60 minút.

vzorky séra

Periférne sérum (5 ml) bola odobratá pred ošetrením a po operácii týždni 1, ako aj po mesiaci. Sérum sa odstreďuje pri 2000 otáčkach za minútu za minútu po dobu 10 minút a bola oddelená horná kvapalina (sérum).

Stanovenie sérových cytokínov

Všetky krvné vzorky bez EDTA boli okamžite odstredí a potom sa supernatanty boli uložené pri -80 ° C do testovania. Sérové ​​koncentrácie ľudského IL-10, IL-6 a VEGF boli kvantifikované pomocou imunosorbent (ELISA) s naviazaným enzýmom, podľa pokynov výrobcu. Súpravy IL-10, IL-6 a VEGF boli od firmy R &D Systems (R &D Systems, CA).

Stanovenie lymfocytových subpopulácií T

T lymfocytových subpopulácií v krvi boli stanovené za použitia prietokového cytometra [26,27]. Identifikácia T-bunkových podskupín boli založené na expresiu CD3, CD4, CD8, a Stručne, 100 ul EDTA anti-koagulované krvi a bola vykonaná inkubácia s 20 ul monoklonálnej relevantné činidlo s obsahom anti-CD4-FITC, anti-CD8 PE a anti-CD3-PE-Cy5 (Beckman Coulter), nasledovaný pridaním 2 ml lyzačného roztoku erytrocytov. Vzorky boli chránené pred svetlom, pri teplote miestnosti po dobu 10 minút. Leukocytov na povrchu buniek integrita bola udržiavaná jemným, ne-umývanie metódou erytrocytov lýzu. Táto zmes sa odstreďuje pri teplote 4 ° C počas 12000 otáčok /min po dobu 5 minút a supernatant bol odstránený. Bunkové pelety boli premyté roztokom fosforečnanom pufrovaný fyziologický roztok (PBS) a zhromaždený centrifugáciou. Nakoniec sa vzorka bol resuspendovaného v 1 ml PBS, a meria prietok FACSCalibur ™ cytometra. Akvizícia vzorky a analýzy boli získané prietokovým cytometrom a plne automatizované kombináciou softvéru činidlá.

Imunohistochémia

Rubriky (5 um hrubé) formalínu fixované, parafínových primárnych žalúdočných vzoriek z gastrektómia boli zafarbené s anti-STAT3 protilátky (STAT3 F-2: sc-8019, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) [22,25]. Hladiny VEGF, survivin, a IL-6 v žalúdočných vzorkách boli stanovené anti-VEGF protilátky (riedenie 1: 100, Santa Cruz Biotechnology), anti-survivin protilátkou (riedenie 1: 100, Santa Cruz Biotechnology), a anti-IL-6 protilátky (riedenie 1:50, Santa Cruz Biotechnology), v danom poradí. Negatívne kontroly boli rezy imunologicky nešpecifickú protilátkou IgG. Špecifické farbenie protilátok bola vizualizované s použitím súpravy pre Diaminobenzidine substrátu. Sklíčka bola pozorovaná pod jasnom poli mikroskopu. A následne analyzované integrálne hodnoty optickej hustoty (OD) všetkých obrazov, relatívna úrovne expresie proteínu boli kvantifikované fi ed denzitometrické a vyjadril v strednej optickej hustoty (MOD) jednotky.

Western blot analýza

Celá tkanivové lyzáty boli pripravené z ľudskej žalúdočnej tkaniva s pufrom RIPA. Western blotting bol vykonaný s použitím anti-IL-6, anti-VEGF, anti-survivin, anti-STAT3 a fosforylovaného STAT3 (Tyr705) protilátky (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), [22]. Proteíny boli detekované pomocou rozšíreného systému chemiluminiscencie podľa návodu výrobcu (Tanon 4500, Shandong Aibo technológie Co., Čína). Rovná zaťaženie vzorky bola stanovená kvantifikáciou proteínov, ako aj reprobing membrány pre beta-aktínu ako housekeeping proteín.

Štatistická analýza

Dáta bola vyjadrená ako priemer ± SD. Všetky štatistická analýza bola vykonaná v SPSS 15.0 softvérového balíka. Porovnanie viacerých skupín boli analyzované pomocou jednocestnej analýzy rozptylu (ANOVA) nasledované LSD testu a Dunnettov test. P
. ≪ 0,05 bola považovaná za štatisticky významnú

Výsledky

Demografické charakteristiky pacientov

Osem jeden pacienti boli prijatí na štúdium, a 10 prípadov boli stiahnuté z dôvodu zlyhania sledovania a smrti. Ako je uvedené v tabuľke 1, štyridsať šesť pacientov boli muži a dvadsaťpäť pacientov boli ženy. Hodnotou T, 8 prípadov boli zahrnuté do T1, 12 prípadov v T2, 7 prípadov v T3 a 54 prípadov v T4. Histologické pozorovania ukázali, 62 prípadov vystavené v regionálnych lymfatických uzlín a 9 prípadov hadom žiadne lymfatických uzlín. Podľa TNM staging, 5 pacientov bolo klasifikované ako stupňa I, 7 pacientov ako štádium II, 8 pacientov ako štádium III a 51 pacientov v štádiu IV.
N
Percento
SexMale4664.8Female2535.2Age (roky) < 501521.1≥505678.9Primary nádor siteGastric cardia3346.5Gastric antrum1723.9Gastric body1926.8Gastric fundus22.8Diameter nádoru < 5 cm2433.8≥5 cm4766.2AdenocarcinomaModerately differentiated2332.4Poorly differentiated4867.6T stageT189.9T21214.8T378.6T45466.7TNM stageI57.0II79.9III811.3IV5171.8Lymph uzol metastasisPresent6287.3Absent912.7Length z pooperačnej liečby. < 3w5374.6≥3w1825.4Extent z gastrectomyTotal gastrectomy4969.0Subtotal gastrectomy2231.0Table 1. demografické charakteristiky žalúdočných pacientov 71
CSV na stiahnutie vo formáte CSV

Analýza vzoriek séra kvantifikácia IL-6, IL-10 a VEGF

V tejto štúdii bolo 71 pacientov bolo oprávnené. Pred a na konci každého chirurgického zákroku, vzorky séra pacientov boli kvantifikované na hladiny cytokínov. V tejto štúdii sú hladiny IL-6, IL-10 a VEGF boli kvantifikované zistiť žiadny významný rozdiel medzi koncentráciou cytokínov v sére pred operáciou a po operácii. Tabuľka 2 ukázala významné zníženie koncentrácie cytokínu IL-6, IL-10 a VEGF v pooperačných vzorkách séra v porovnaní s predoperačnej hladinou (p menšie ako 0,05). Hladiny týchto cytokínov boli v porovnaní s tými, v pooperačnom týždni 1 (tabuľka 2) sa ďalej znížila v pooperačnej mesiac 1. Tieto výsledky naznačujú, že hladina IL-6, IL-10 a VEGF sú znížené po gastrektómia.
Variabilný
n
IL-6 (ng /l)
IL-10 (ng /ml )
VEGF (ng/L)
Preoperative23498.9±90.7983.6±212.08347.8±1937.4Postoperative-week123380.2±87.5^{*779.7±166.7*7011.3±2044.8Postoperative-month125312.9±80.2**731.9±144.6*6275.5±2029.6*Table 2. Porovnanie sérové ​​hladiny cytokínov IL-6, IL-10 a VEGF u pacientov s karcinómom žalúdka.
Dáta sú priemer ± SD. V porovnaní s predoperačnom skupinou, * P < 0,01, * P < 0,05. CSV na stiahnutie vo formáte CSV}

Analýza T-buniek podmnožiny vo pacientmi a kontrolnou skupinou

Percentuálny podiel T-buniek podskupín boli analyzované v krvi kohorty pacientov s rakovinou žalúdka pred i po gastrektómia pomocou prietokovej cytometrie. Zistili sme, že percentuálny podiel T-buniek podmnožiny (CD3 ^{+, CD4 +), a CD4 + /CD8 + pomere, ako aj NK bunky sa významne zvýšila po pooperačnom-týždeň 1, ktorý bol ďalej rozšírený v pooperačnom-mesiaci 1, v porovnaní s tými, pred gastrektómii (tabuľka 3). Avšak, percento CD8 + bola znížená na 1 mesiac po odstránení karcinómu žalúdka (tabuľka 3). Tieto výsledky naznačujú, že imunitný stav sa zlepší po odstránení karcinómu žalúdka.
Variabilný
n
CD3 + (%)
CD4 + (%)
CD8 + (%)
CD4+/CD8+
NK
Preoperative2350.5±6.431.6±7.227.8±7.31.1±0.626.9±8.1Postoperative-week12354.3±7.636.8±8.1*24.3±8.41.5±0.9*30.4±9.3Postoperative-month12562.6±5.4**42.1±6.3**22.5±7.9*1.9±0.8**34.2±7.9**Table 3. Porovnanie lymfocytových podskupín T V rôznych časových u pacientov s karcinómom žalúdka.
Dáta sú priemer ± SD. V porovnaní s predoperačnom skupinou, ** P < 0,01, * P < 0,05. Automaticky CSV CSV}

Expresia a bunková distribúcia IL-6, survivin STAT3 a VEGF v žalúdočnej rakovinové tkanivá

Expresia a bunková distribúcia IL-6, survivin, STAT3 a VEGF v žalúdočnej tkaniva a susediace normálne sliznicu pacientov s gastrektómii boli skúmané pomocou imunohistochemického farbenia. Bolo zistené, že expreesion STAT3 bola zvýšená v ohniskách žalúdočných rakovinové tkanive v porovnaní s jeho slabá expresie STAT3 v priľahlej normálne sliznicu (obrázok 1). Farbiace STAT3 bol lokalizovaný hlavne v jadrách buniek karcinómu žalúdka. Podobne, expresia IL-6, VEGF a prežívania bola tiež vysoko zvýšená v žalúdočných rakovinové tkanive v porovnaní s tými, v priľahlej normálne sliznice (Obrázok 1).

Pre ďalšie kon fi rm zvýšená expresia STAT3, p STAT3, IL-6, survivin a VEGF v žalúdočných rakovinové tkanive, tiež vykonaná western blotting určiť ich úrovní s použitím anti-STAT3, anti-fosforylovaný STAT3 (Tyr705), anti-IL-6, anti-survivin, anti-VEGF protilátok , v uvedenom poradí. Ako sa dalo očakávať, jediný pás bol pozorovaný za použitia každej protilátky (obrázok 2A), a hladiny proteínov IL-6, survivin, STAT3, p-STAT3 a VEGF v ľudských nádorových tkanivách žalúdka, boli všetky signifikantne vyššie ako v susedných normálnej sliznice tkaniva (všetky P 0,001, obrázok 2B). Tieto výsledky sa týkajú aj, že IL-6 /STAT3 signály sú aktivované v žalúdočných rakovinových tkanivách.

aktivácia IL-6 /STAT3 koreluje s TNM štádiu rakoviny žalúdka

Ako je uvedené v tabuľke 4, zvýšená expresia STAT3 imunohistochemicky významne koreluje s TNM štádiu rakoviny žalúdka. Podobne, percento IL-6, prežívanie, a expresia VEGF bola významne zvýšená vo väčšom TNM fáze v porovnaní s nízkou TNM štádiu rakoviny žalúdka (tabuľka 4). Tieto výsledky ukazujú, že aktivácia IL-6 /STAT3 dráhy je spojený s TNM štádiu rakoviny žalúdka.
STAT3
P
hodnota
survivinu
P
hodnota
IL-6
P
hodnota
VEGF
P
hodnota
+ -

+ -
+ -
+ -
Normálna žalúdočné tissue4 (13,3%) 269 (30%) 213 ( 10%), 272 (6,7%) 28Gastric rakovina tkaniva I2 (40%) 34 (80%) 11 (20%), 43 (60%) 2II5 (71,4%) 2P < 0,057 (100%) 0P < 0,054 (57,1%) 3P < 0,055 (71,4%) 2P < 0.01III7 (87,5) 16 (75%), 27 (87,5%), 17 (87,5%) 1IV46 (90,2%) 551 (100%) 047 (92,2%), 444 (86,2%) 7Table 4. Korelácia medzi STAT3, survivinu, IL-6, VEGF a expresia TNM fáz u pacientov s karcinómom žalúdka.
CSV stiahnutie vo formáte CSV

Diskusia

IL-6 a jeho následné signály, napr STAT3, zohrávajú zásadnú úlohu v procese v fl ammation a aberantne imunity, ako aj karcinogenéze [28-30]. STAT3 je aktivovaný počas niekoľkých sekúnd alebo hodín a potom sa vypne pre udržanie homeostázy za normálnych okolností. Avšak, aktivácia STAT3 pokračuje, čo vyvoláva onkogénu transkripciu za neobvyklých podmienok [25,31]. Hromadia sa dôkazy indikuje zvýšenú expresiu a aktiváciu STAT3 do ľudského karcinómu žalúdka [18-25,32]. Zostáva nejasné, či zvýšená aktivácia IL-6 /STAT3 koreluje s aberantne imunitu v progresii a invázie karcinómu žalúdka. V tejto štúdii sme pozorovali hladiny IL-6, IL-10 a VEGF v sére boli významné poklesla po odstránení karcinómu žalúdka. S tým je spojené so zvýšeným percenta CD3 ^{+ a CD4 + T-lymfocytov, rovnako ako NK bunky. Okrem toho, IL-6 /STAT3 signály, zahŕňajúce prežívajúce a VEGF významne rozšírený v tkanivách karcinómu žalúdka v porovnaní s priľahlou normálnou sliznicu. Celkovo možno povedať, naše výsledky poskytujú prvý dôkaz, že zvýšené IL-6 aktivácia /STAT3 koreluje s aberantne imunity, čo vedie k progresii a invázie karcinómu žalúdka.}

IL-6 bolo preukázané, že zvýšenie invázii buniek karcinómu žalúdka prostredníctvom trvalého aktivácia STAT3 [33,34]. To je v súlade s našich zistení, že IL-6 bola expresia výrazne spojené s STAT3, a obaja boli nadmerne exprimovaný v ľudskej rakovine žalúdka. Slabá expresia oboch IL-6 a STAT3 bol nájdený v priľahlej normálne sliznicu. Zvýšená VEGF a survivin expresie vzhľadom k vysoko aktiváciu IL-6 /STAT3, pomáha buniek karcinómu žalúdka rásť rýchlejšie a podporovať vzdialené metastázy [22,35-37]. Odstránenie rakoviny žalúdka vedie k zníženiu IL-6 a VEGF. To naznačuje, že mikroprostredie nádoru tiež hrá dôležitú úlohu v aktivácii IL-6 /STAT3 dráhu, ktorá tvorí bludný kruh na podporu tumorigenezi a invázie.

Rakovina immunesurveillance je dôležitý proces pre odstránenie nádorových buniek [38]. To sa potvrdilo, že zvyšuje počet T lympocytes v nádorových tkanivách je významne koreluje s nižšou frekvenciou metastáz, recidívy a dlhšie prežitie, a to napriek kontroverzný správy [vychádza 27,39] [34] existujú. Avšak, nádory majú schopnosť uniknúť immunesurveillance. IL-10 je jedným z imunosupresívne cytokíny, ktoré sú zvýšené v krvi u pokročilého karcinómu žalúdka [40-42]. To vedie k neschopnosti eliminácii nádorových buniek v mikroprostredie nádoru. V skutočnosti, buniek karcinómu žalúdka sa môže vylučovať IL-10, ktorý sa môže po odstránení karcinómu žalúdka vysvetliť jeho zníženie u pacientov v porovnaní s pre-operácie v tejto štúdii. IL-10 má dvojaký účinok na T lymfocyty a NK bunky [42-44]. To je v súlade s našich zistení, že počet T-lymfocytov a NK buniek sa zvýšil v cirkulačnom systéme u pacientov po odstránení karcinómu žalúdka v porovnaní s pre-operácie. Naše štúdie tiež podporujú názor, že pacienti s rakovinou žalúdka po pooperačnom týždni 1, stále majú nerovnováhu v ich podskupín T-buniek, ale blízko k normálu po pooperačnej-mesiaci 1. Avšak, expresie IL-10 a infiltrácia T-lymfocytov ( napr CD3 ^{+, CD4 +, CD8 +), ako aj ich vzájomný vzťah v nádorových tkanivách nie sú známe, čo si vyžaduje ďalšie skúmanie.}

bolo preukázané, že aktivácia STAT3 v nádorových bunkách môže sprostredkovať imunitnú odpoveď inhibíciou aktivity imunitných buniek prostredníctvom zápalovými cytokíny pravdepodobne uvoľniť z napádať nádorového tkaniva [12,45]. Naše údaje ukazujú, že STAT3 signálne dráhy hrajú dôležitú úlohu v urýchlení imunologickú toleranciu. Väčšina predchádzajúcich štúdií bolo zistené, že STAT3 aktivácia v agresívnom malignít a iných karcinómov je negatívnym prognostickým faktorom. Naše výsledky tiež ukázali, že viac agresívne správanie klinické rakovinou žalúdka s aktívnym STAT3, ako je napríklad častejší veľké inváziou ciev, a nižší podiel úplné resectabilite. Úloha STAT3 v imunitných reakcií, nádorového rastu a zníženie infiltrácie T-buniek v nádorových bunkách ukazujú nový mechanizmus pre tento bunkový faktor [45,46]. Aktivácia STAT3 bol marker pozitívny klinickej správania. Tieto zistenia naznačujú, že STAT3 môže pôsobiť ako regulátor karcinómu žalúdka v dôsledku jeho spojenie s IL-6. S týmito dátami v pamäti a ďalších nových štúdií o STAT3 signálne dráhy, stojí za to preskúmať novú STAT3 cielenú liečbu rakoviny žalúdka [47-49].

Na záver, IL-6 indukovanej aktivácia STAT3 je pozorovaný v nádorovom tkanive žalúdka, čo pozitívne koreluje s progresiou nádoru. Okrem toho, IL-6 a STAT3 následné signály, ako je napríklad IL-10 a VEGF boli po odstránení rakoviny žalúdka u chorých v porovnaní s pre-operácie, to bolo spojené s rekuperáciou T lymfocytov a NK buniek v periférnej krvi u týchto pacientov. Preto inhibícia IL-6 /STAT3 signálnej dráhy môže poskytnúť novú liečebnú stratégiu proti rakovine žalúdka.

Poďakovanie

Ďakujeme všetkým pacientom a ich rodinám. Ďakujeme tiež všetkým členom našej laboratóriu pre svoju technickú pomoc, cenné pripomienky a povzbudenie. Ďakujeme Dr. David J. Blake z Fort Lewis College ku kritickému čítaní tohto rukopisu.

• Ploche ONE: Enhanced Expression of Long nekódujúca RNA hotair je spojený s rozvoj rakoviny žalúdka
• Ploche ONE: SULF2 Metylácia je spojená s In vitro Cisplatina citlivosti a klinickej účinnosti, rakovina žalúdka u pacientov liečených Modified FOLFOX režime